帕博利珠單抗致免疫相關性心肌炎1例

賈婉,陳冰,楊顏霞

免疫檢查點抑制劑(ICIs)被廣泛批準用于惡性腫瘤。該類藥物通過啟動免疫系統(tǒng)而對腫瘤細胞發(fā)揮作用,并改變了現(xiàn)有癌癥治療的前景。然而,與其他抗腫瘤藥物一樣,使用ICIs調(diào)控免疫系統(tǒng)同樣會導致各種不良事件的發(fā)生,但由于免疫相關性不良反應的表現(xiàn)缺乏特異性、與其他心血管和普通醫(yī)學疾病相重疊、臨床工作者認識的缺乏等因素的綜合作用,其真實發(fā)生率存在被低估的可能。同時,免疫相關性不良反應存在潛在的致命性,早期識別和及時治療是必要的。本文對1例使用帕博利珠單抗出現(xiàn)心肌炎的黑色素瘤病例進行分析討論,以期為臨床處理免疫相關性不良反應提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 病例摘要

患者,女,74歲,身高168 cm,體質(zhì)量66.5 kg,體質(zhì)指數(shù)(BMI)23.56 kg/m2,體表總面積(BSA)1.78 m2。因尿道口米粒大小腫物,于2020年9月7日至外院就診,排除禁忌后于9月10日全麻下行尿道病損切除術,手術順利,術后病理:尿道口惡性黑色素瘤。術后患者自覺腹股溝淋巴結(jié)增大,尿道再次出現(xiàn)米粒大小腫物,性質(zhì)同前,遂于新瑞醫(yī)院就診。2020年10月9日醫(yī)院病理會診,尿道口惡性黑色素瘤,免疫組化:S-100(部分+),HMB45(部分+),Melan A(+),CD117(+),SOX-10(+),MiTF(部分+),PNL-2(部分+),INI-1(蛋白表達),SMARCA4(蛋白表達),H3K27ME3(部分弱+),Ki67(熱點區(qū)約75%+),GATA 3(-),CK7(-),AE1/AE3(-)。10月20日于醫(yī)院行超聲引導下腹股溝淋巴結(jié)細針穿刺,提示轉(zhuǎn)移癌,手術標本基因檢測示BRAF(V600E)基因未檢測到突變。入院行心肌酶譜指標檢測:CK 117 U/L(正常參考值22～269 U/L),CK-MB 3.1 ng/ml(正常參考值0.3～4 ng/ml),MYO 49.5 ng/ml(正常參考值<70 ng/ml),cTnI 0.01 ng/ml(正常參考值<0.04 ng/ml)。于10月23日給予帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注(第1次),每3周1次,用藥過程順利;聯(lián)合阿昔替尼5 mg口服,每天2次。

本次入院擬行第2周期的治療。主訴無不適,無胸悶、胸痛等癥狀。查體:無皮疹及出血點;無全身皮膚黏膜黃染;雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增大;律齊,未聞及病理性雜音;余無特殊。入院當天完善相關檢查,心肌酶譜提示CK 2 586 U/L,CK-MB 140.7 ng/ml,MYO 2 340.0 ng/ml,cTnI 0.32 ng/ml;心電圖提示完全性右束支傳導阻滯,較上次入院心電圖無動態(tài)變化;心臟超聲提示左心增大伴輕度二閉,輕中度主閉,輕度三閉,肺動脈高壓可能,請心內(nèi)科會診后考慮免疫治療后心肌損傷,建議予書面告病重,心電監(jiān)測,動態(tài)觀察心臟損傷生物標志物水平,肝、腎功能變化。遂于入院當天給予醋酸潑尼松龍20 mg口服,每天3次;每6小時復查心肌蛋白、肌酸激酶、腎功能,每天復查心電圖。第4天心電圖提示ST段升高;心肌酶譜提示CK 1 092 U/L,CK-MB 66 ng/ml,MYO 752.1 ng/ml,cTnI 0.34 ng/ml;激素調(diào)整為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈滴注,每天1次,后復查心肌蛋白及肌酸激酶逐步下降。第18天患者突發(fā)快室率房顫,心率100～120 次/min;先后予以琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg口服,每天1次,后因患者心率控制不佳加用地高辛片0.125 mg口服,每天1次,后患者心率維持在80 次/min左右,同時加用利伐沙班片10 mg口服,每天1次,以預防血栓形成。第26天,患者心肌酶譜提示CK 318 U/L,CK-MB 60.6 ng/ml,MYO 317.8 ng/ml,cTnI 0.09 ng/ml;遂將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為75 mg靜脈滴注,每天1次,定期復查心肌酶譜指標穩(wěn)步下降。第32天,患者心肌酶譜提示CK 199 U/L,CK-MB 54.8 ng/ml,MYO 232.7 ng/ml,cTnI 0.05 ng/ml;注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量調(diào)整為65 mg。第41天,患者心肌酶譜提示CK 95 U/L,CK-MB 38.9 ng/ml,MYO 151.5 ng/ml,cTnI 0.05 ng/ml;注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量調(diào)整為55 mg。后繼續(xù)復查心肌酶譜水平呈穩(wěn)步下降趨勢,遂于第47天,將激素調(diào)整為潑尼松龍55 mg口服,患者當天開始出現(xiàn)血便伴全身淤點淤斑,停用利伐沙班,改為低分子肝素抗凝及口服凝血酶凍干粉5 000 U每6小時1次治療,后患者淤斑加重,停用低分子肝素抗凝,現(xiàn)患者血便停止,全身淤點淤斑較前明顯好轉(zhuǎn)。第53天,患者出現(xiàn)咳嗽咯痰,予以注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g靜脈滴注12 h 1次和注射用美羅培南1.0 g靜脈滴注8 h 1次抗感染,并進行化痰及擴張支氣管等對癥支持治療,逐漸好轉(zhuǎn)。第55天,患者心肌酶譜提示CK 84 U/L,CK-MB 28.3 ng/ml,MYO 109.5 ng/ml,cTnI 0.07 ng/ml;遂將潑尼松龍劑量調(diào)整為45 mg口服。入院第65天,患者心肌酶譜提示CK 67 U/L,CK-MB 22.2 ng/ml,MYO 57.5 ng/ml,cTnI 0.06 ng/ml;潑尼松龍劑量調(diào)整為35 mg口服。入院第66天,考慮患者病情穩(wěn)定,予以出院。

2 討 論

2.1 臨床藥師參與不良反應處理方案的制定 該患者在10月23日接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療前行基線檢驗心臟功能指標,均在正常范圍以內(nèi)。使用帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼3周后,患者再次入院接受第2周期治療前,心臟功能指標提示CK 2 586 U/L、MYO 2 340.0 ng/ml、cTnI 0.32 ng/ml均升高,患者無胸悶、胸痛等癥狀,經(jīng)心內(nèi)科會診,考慮免疫相關性心肌炎,給予激素治療后,患者情況好轉(zhuǎn)。

目前,免疫相關性心肌炎無嚴格的不良反應分級。2018年,美國臨床腫瘤臨床學會(ASCO)發(fā)布的免疫檢查點抑制劑相關的免疫不良事件管理指南[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度以及影像學改變對免疫相關性心肌炎進行了分級:1級為心臟標志物異常,伴心電圖異常;2級為影像學改變伴輕度的臨床癥狀;3級為中度的影像學改變或臨床癥狀;4級為中至重度失代償,危及生命安全,需靜脈用藥或干預。然而,隨著臨床案例的積累,研究者發(fā)現(xiàn)免疫相關性心肌炎的臨床表現(xiàn)尚無規(guī)律可循,根據(jù)免疫相關性心肌炎的臨床表現(xiàn)對其進行分級對臨床的指導意義不大[2-3]。2020年,Wang等[2]回顧了2018—2019年接受PD-1或PD-L1單藥或聯(lián)合治療的283例患者,其中3例發(fā)生了免疫相關性心肌炎,表現(xiàn)的起病特征和疾病進程各不相同。心臟標志物的異?？赡馨榛虿话榕R床癥狀和心電圖的改變,心臟標志物異常也可能會滯后于心電圖的改變,不同的心臟標志物發(fā)生改變的時間和程度也不盡相同。同時,免疫相關性心肌炎可呈爆發(fā)性發(fā)作,及時采取措施對疾病控制非常重要[4]。2020年,Zhang等[5]收集了來自23個研究中心登記的126例免疫相關性心肌炎不良事件并進行回顧性分析,結(jié)果顯示,及早(24 h內(nèi))采取治療措施能明顯患者的預后。2021年最新版本的NCCN免疫治療相關毒性的管理指南也刪除了僅對3級和4級免疫相關性心肌炎采取治療措施的限制,根據(jù)患者的臨床癥狀、心臟損傷生物標志物水平、心電圖、心臟超聲等,一旦患者表現(xiàn)相關癥狀,即可采取措施。

該患者在入院時,檢查結(jié)果僅提示心臟功能指標異常升高。入院3 d后,心電圖表現(xiàn)T波改變;入院第18天時,N末端B型利納肽前體(NT-proBNP)開始呈上升趨勢;同時,患者出現(xiàn)快室率房顫。其中,cTnI水平升高的峰值出現(xiàn)的時間,滯后于其他功能指標,這一表現(xiàn)與Wang等[2]的觀點一致,肌紅蛋白更能在早期診斷免疫相關性心肌炎中發(fā)揮作用?；仡櫾摶颊叩牟〕贪l(fā)展,雖其表現(xiàn)出的心臟功能指標的變化及臨床癥狀出現(xiàn)的時間并無規(guī)律可循,但可以肯定的是該患者確實發(fā)生了免疫相關性心肌炎。

目前,免疫相關性心肌炎治療的首選方案是早期、足量的糖皮質(zhì)激素。Zhang等[5]回顧性分析結(jié)果提示,糖皮質(zhì)激素的初始劑量與免疫相關性心肌炎誘發(fā)的主要心臟不良事件(MACE)的發(fā)生呈負相關,大劑量(500～1 000 mg/d)糖皮質(zhì)激素相對于中等劑量(60～500 mg/d)和低劑量(<60 mg/d)能顯著降低MACE事件的發(fā)生率(22.0%、54.6% vs 61.9%,P<0.01);接受初始治療的時間也表現(xiàn)出類似的特征,24 h內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療的患者MACE發(fā)生率低于24～72 h內(nèi)接受治療和72 h后接受治療組(7.0%、34.3% vs 85.1%,P<0.01)。因此,早期、足量的類固醇治療可減輕心肌損傷和改善免疫相關性心肌炎的預后。NCCN免疫治療相關毒性的管理指南推薦的一線治療為永久停用免疫檢查點抑制劑,靜脈注射甲基強的松龍(1 g/d)沖擊治療3～5 d,改用口服潑尼松,然后根據(jù)臨床反應和心臟生物標志物的改善在4～6周內(nèi)逐漸降低劑量;如果使用類固醇藥物后患者病情無明顯改善,則考慮添加其他免疫抑制劑,如嗎替麥考酚酯、他克莫司、英夫利昔單抗等其中一種藥物。在經(jīng)過臨床會診考慮其為疑似免疫相關性心肌炎后,結(jié)合該患者的情況,藥師建議醫(yī)師立即給予類固醇類藥物治療,初始劑量可考慮NCCN指南推薦的每天1 g甲基強的松龍的沖擊治療。醫(yī)師考慮建議劑量過大,易誘發(fā)感染等不良反應,最終給予初始劑量為每天口服潑尼松龍60 mg?；颊叩男呐K功能指標雖有小幅度的下降,但3 d后患者出現(xiàn)了心電圖的改變,這也為免疫相關性心肌炎的確診提供了更多的臨床證據(jù)。醫(yī)師將劑量增加至每天靜脈輸注甲潑尼龍80 mg,持續(xù)給予3周后,患者的指標保持穩(wěn)步下降的趨勢。隨后在1個月的時間內(nèi)逐漸減少甲潑尼龍的劑量,并最終改為口服用藥。

2.2 化療方案的分析及此次入院期間的藥學監(jiān)護 該患者的診斷為尿道口黑色素瘤,術后復發(fā)且伴腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,BRAF(V600E)基因未檢測到突變,臨床分期為Ⅲ期。根據(jù)《CSCO黑色素瘤診療指南(2020年版)》,對不可手術的Ⅲ期黏膜黑色素瘤患者,Ⅰ級專家推薦為化療+抗血管生成藥物,如攜帶BRAF V600突變,建議聯(lián)用BRAF抑制劑;Ⅱ級專家推薦為PD-1單抗+阿昔替尼,如攜帶BRAF V600突變,建議聯(lián)用BRAF抑制劑+MEK子抑制劑,如攜帶CKIT突變,建議聯(lián)用CKIT抑制劑[6]。結(jié)合該患者年紀較大,化療耐受性不佳,一線選擇帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼方案合理。

在給予該患者大劑量的類固醇激素前,藥師了解到該患者既往無糖皮質(zhì)激素治療相關的不良反應,伴發(fā)疾病有高血壓病史,目前口服苯磺酸氨氯地平片控制良好;有心絞痛病史,平素口服麝香保心丸和丹參滴丸控制良好;住院期間,因突發(fā)房顫口服美托洛爾以改善癥狀,口服利伐沙班片預防血栓形成。經(jīng)查證,所用藥物之間并無明確的藥物相互作用。免疫相關性心肌炎的治療用藥主要為糖皮質(zhì)激素類藥物,該類藥物可引起低鉀血癥,且有導致患者發(fā)生白內(nèi)障和青光眼的風險,風險與劑量呈正相關[7]。該患者在治療期間并未出現(xiàn)相關的不良反應,出院后建議患者每周復查血常規(guī),密切監(jiān)測血鉀水平,根據(jù)需要補充鉀鹽。同時定期接受眼科醫(yī)師的檢查,以便及早發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障和青光眼。此外,長期應用糖皮質(zhì)激素類藥物,可導致患者發(fā)生胃炎、胃潰瘍和消化道出血,并可能掩蓋嚴重胃腸道疾病的癥狀。該患者住院期間長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素,同時由于合并使用利伐沙班而發(fā)生大便潛血,根據(jù)2020年版《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應用專家共識》[8],該患者屬應激性潰瘍的高危人群,建議臨床醫(yī)師預防性使用質(zhì)子泵抑制劑緩解該患者由糖皮質(zhì)激素類藥物造成的胃腸道毒性。

3 小 結(jié)

免疫相關性心肌炎的疾病進程通常呈現(xiàn)動態(tài)變化的特點,從懷疑是免疫相關性心肌炎到確診免疫相關性心肌炎,需要的影像學證據(jù)或組織病理學證據(jù)并不容易獲得,患者的體能狀況、疾病特點均影響著臨床證據(jù)的搜集和最終的確診結(jié)果。何時啟動治療以及如何治療均是面對免疫相關性心肌炎是亟待解決的主要矛盾。2020年版《免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識》對免疫相關性心肌炎進行了診斷分型,根據(jù)發(fā)病時的臨床癥狀、檢驗指標和影像學證據(jù)將免疫相關性心肌炎分為亞臨床心肌損傷和臨床心肌炎,臨床心肌炎再根據(jù)證據(jù)是否充分分為有可能的心肌炎、可能性較大的心肌炎和明確的心肌炎,根據(jù)診斷分型采取相應的處理措施。這個診斷療程的優(yōu)點是可以在患者懷疑為免疫相關性心肌炎時,及時采取處理措施,并根據(jù)疾病進展的特點及時調(diào)整治療方案,但這種診斷分型對患者預后的影響仍需更多的數(shù)據(jù)進行支持。

患者為黏膜黑色素瘤Ⅲ期患者,臨床藥師通過檢索相關文獻,配合臨床醫(yī)師制定了符合患者個體情況及臨床需要的不良反應處理方案和藥學監(jiān)護計劃,保證了藥物治療的有效性和安全性,促進了治療的順利進行。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。