瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療對(duì)冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變斑塊結(jié)構(gòu)的影響

官　兵　韋旭斌　林　志　楊　帆　孫　林

作者單位：　昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院　心血管內(nèi)科　650101

※為通訊作者

?

瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療對(duì)冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變斑塊結(jié)構(gòu)的影響

官兵韋旭斌林志楊帆※孫林

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科650101

※為通訊作者

【摘要】目的探討瑞舒伐他汀鈣強(qiáng)化降脂治療對(duì)冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變斑塊組分及結(jié)構(gòu)的影響。 方法選擇冠狀動(dòng)脈造影(CAG)血管直徑狹窄50%~70%,病變長(zhǎng)度超過20mm的病例，化驗(yàn)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，并對(duì)狹窄部位進(jìn)行虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲(VH-IVUS)檢查，記錄斑塊組分(如脂質(zhì)斑塊、纖維斑塊、鈣化斑塊、混合斑塊及易損斑塊)及結(jié)構(gòu)(斑塊負(fù)荷、最小管腔面積、管腔面積狹窄率、外彈力膜面積) 的變化。入選43例患者給予瑞舒伐他汀鈣10~20mg,控制LDL-C≤1.8mmol/L)。服用瑞舒伐他汀鈣1年，重新做CAG及VH-IVUS。結(jié)果與治療前相比，患者治療后脂質(zhì)斑塊成分減少，易損斑塊減少；纖維斑塊及纖維混合斑塊均增多；斑塊負(fù)荷均明顯下降(P<0.05)；最小管腔面積增加；血管外彈力膜面積略有減少，正重構(gòu)減輕。結(jié)論瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療能減少?gòu)浡蚤L(zhǎng)病變斑塊的脂質(zhì)成分，穩(wěn)定斑塊，減輕斑塊負(fù)荷。

【關(guān)鍵詞】冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變斑塊結(jié)構(gòu)瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲

彌漫性冠狀動(dòng)脈病變是指病變長(zhǎng)度>20mm，根據(jù) AHA/ACA分型為C型病變，其多見于有多重危險(xiǎn)因素的CHD患者，盡管它占冠心病介入治療的20%，但血管病變常常發(fā)生成角鈣化，扭曲、粥樣斑塊負(fù)荷常較重等，目前仍為冠心病的治療中的難點(diǎn)、熱點(diǎn)。他汀類調(diào)脂藥物可能通過調(diào)脂、抗炎等機(jī)制對(duì)防治不穩(wěn)定型心絞痛冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊起著重要的作用。虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲(Virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS)可對(duì)斑塊進(jìn)行定性和定量檢查。本研究通過強(qiáng)化瑞舒伐他汀鈣治療，用VH-IVUS觀察冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變斑塊成分及斑塊負(fù)荷的變化，為藥物對(duì)冠脈彌漫病變的治療提供理論依據(jù)。

1.材料和方法

1.1研究對(duì)象及分組選擇我院2014年3月至2015年8月在心內(nèi)科住院確診的冠心病患者43例，其中男性23例，女性20例，平均年齡61.5±8.9歲，穩(wěn)定型心絞痛31例，不穩(wěn)定型心絞痛12例。所有病例均行冠脈造影及VH-IVUS檢查。本研究彌漫性冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)病變?nèi)脒x標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動(dòng)脈直徑狹窄50%~70%患者，病變長(zhǎng)度≥20mm,將低密度脂蛋白膽固醇(low dendity lipoprotein cholesterol,LDL-C) 的水平控制在≤1.8mmol/L(70mg/L)。排除冠狀動(dòng)脈左主干病變、心力衰竭、急性心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病腫瘤、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后、慢性肝炎及免疫性疾病。本研究實(shí)施前經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論通過并備案，受試者簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法選取有胸痛胸悶、心前區(qū)不適癥狀及心電圖運(yùn)動(dòng)平板、核素心肌負(fù)荷試驗(yàn)有缺血證據(jù)的患者行冠狀動(dòng)脈造影(QCA評(píng)價(jià))，血管狹窄<70%不需行冠狀動(dòng)脈介入治療的病例。病變包括前降支、回旋支及右冠狀動(dòng)脈主支至少有1支血管存在彌漫性長(zhǎng)病變狹窄，并且經(jīng)VH-IVUS檢查，暫時(shí)可行藥物治療的納入本研究。用VH-IVUS區(qū)分軟斑塊(脂質(zhì)斑塊)、纖維化斑塊、鈣化斑塊、混合斑塊。易損斑塊判斷標(biāo)準(zhǔn):脂核面積>1.0mm2，或者占斑塊面積>20%；纖維帽厚度<0.7mm;斑塊有裂痕及血栓。選取病變處最狹窄截面積行VH-IVUS定量測(cè)量，指標(biāo)為: 最小管腔直徑(minimal area diameter，MLD)、最小管腔面積(minimal lumen lumen area，MLA)、斑塊負(fù)荷(plaque burden，PB)、外彈力膜面積(external elastic membrane area，EEM)；重構(gòu)指數(shù)(remodeling index，RI)=目標(biāo)血管EEM/參考血管EEM。

血管內(nèi)超聲采用Eagle Eye40 MHz相共陣超聲導(dǎo)管、S5主機(jī)(美國(guó)Volcano公司)，由有心血管介入資質(zhì)的醫(yī)師操作，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入硝酸甘油,送入超聲導(dǎo)管至越過目標(biāo)病變10mm以上，回撤速度0.5mm/s，采用手動(dòng)或自動(dòng)回撤，同時(shí)心電門控虛擬組織成像，終止于病變近端10mm處。造影結(jié)束后追加肝素70~100u/kg。

擬入選的患者入院時(shí)化驗(yàn)總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high dendity lipoprotein cholesterol，LDH-C)和LDL-C等水平、血糖、肝腎功能及高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitiye C-readtive protein,hs-CRP)。

1.3干預(yù)措施擬入選的患者，給予瑞舒伐他汀鈣每天10mg，1個(gè)月后化驗(yàn)LDL-C≤1.8mmol/L者作為入選病例; 其余給予瑞舒伐他汀鈣(魯南制藥提供)20mg，1個(gè)月后再次化驗(yàn)LDL-C≤1.8mmol/L者也作為入選病例，以后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年時(shí)重復(fù)化驗(yàn)血脂、肝功，調(diào)整瑞舒伐他汀鈣使LDL-C均≤1.8mmol/L。完成試驗(yàn)41人，再次做冠脈造影及VH-IVUS。如患者出現(xiàn)主要不良心血管事件(major advers cardiovascular event，MACE)，包括急性心肌梗死、心力衰竭、缺血性靶血管血運(yùn)重建、肝功能嚴(yán)重惡化及死亡者終止該研究。入選患者服用阿司匹林、氯吡格雷美、托洛爾、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及降糖藥。

2.結(jié)果

2.1試驗(yàn)完成情況本試驗(yàn)自始至終無死亡病例，無急性心肌梗死及心力衰竭發(fā)生。強(qiáng)化達(dá)標(biāo)組有2例患者因不穩(wěn)定型心絞痛行PCI治療退出本研究。最后納入本研究強(qiáng)化達(dá)標(biāo)組41例。

2.2瑞舒伐他汀鈣及高敏C反應(yīng)蛋白的影響瑞舒伐他汀鈣治療1年后，TC，TG，LDL-C較治療前明顯減低(均P<0.05);治療后HDLC較治療前升高(P<0.05))；治療后hs-CRP明顯降低(P<0.05)。強(qiáng)化達(dá)標(biāo)療后達(dá)到《2013ACC/AHA降低成人動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之膽固醇治療指南》[1]要求，極高?；颊週DL-C降至1.8mmol/L(700mg/L)或更低。證明瑞舒伐他汀可有效降低TC及LDL-C(表1)。

表1　兩組治療前后血脂及hs-CRP的變化

注：△P<0.05，與治療前比較，#P<0.01與治療前比較。

2.3VH-IVUS檢測(cè)結(jié)果治療前相比，應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣治療后斑塊負(fù)荷及管腔面積狹窄率均減輕(P<0.05)，最小管腔面積增加(P<0.05)，軟斑塊均減少(P<0.05)，血管外彈力膜面積有所減輕，也就是說血管正重構(gòu)有所減輕(表2)；治療后VH-IVUS檢出的易損斑塊均明顯減少(P<0.01，表2)。

3.討論

冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變占冠心病總患者約20%,其病理特征為動(dòng)脈粥樣硬化的病變范圍更加廣泛，病變呈彌漫性，而且多累及左主干及其他分支，常常伴有血管直徑小，血管成角、鈣化、扭曲等特點(diǎn)，而且多發(fā)生于高齡、糖尿病患者中，以上特點(diǎn)又決定了冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變成為冠心病治療的又一難題。因此，有效地預(yù)防與治療冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變，已成為目前的關(guān)注重點(diǎn)與熱點(diǎn)。他汀類降脂藥物是冠心病患者必不可少的藥物，研究表明[2]強(qiáng)化他汀類降脂藥物治療不僅可以降低患者血脂而減少發(fā)病的危險(xiǎn)因素， 而更可以通過其非特異性抗炎作用而達(dá)到穩(wěn)定粥樣斑塊抑制平滑肌細(xì)胞遷移和聚集改善內(nèi)皮功能抗血栓等作用，為治療冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變決定性藥物。

表2　VH-IVUS檢測(cè)結(jié)果

注：△P<0.05，與治療前比較，#P<0.01與治療前比較。

本研究對(duì)冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變患者，經(jīng)改善不良生活方式如戒煙、限酒，并嚴(yán)格控制高血壓、糖尿病，服用瑞舒伐他汀鈣每天10mg或20mg，參照《2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議》動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)LDL-C目標(biāo)值<1.8mmol/L的強(qiáng)化瑞舒伐他汀鈣達(dá)標(biāo)治療持續(xù)1年。研究顯示TC，TG，LDL-C 的水平治療后均較治療前明顯下降(均P<0.05)，HDL-C的水平增加，hs-CRP水平下降。JUPTERYJ研究[3],確立了瑞舒伐他汀降低LDL-C,同時(shí)降低hs-CRP作為其有效治療冠心病雙靶點(diǎn)的地位，后者作為抗炎作用也是他汀類藥物抑制、穩(wěn)定粥樣斑塊藥效性之一，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會(huì)使斑塊變得不穩(wěn)定[4]。

本研究采用CAG與VH-IVUS聯(lián)合檢查指導(dǎo)對(duì)冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變的瑞舒伐他汀鈣藥物治療，由于斑塊的浸潤(rùn)，血管的重塑，CAG可能低估血管的狹窄程度；而VH-IVUS可用于評(píng)價(jià)粥樣斑塊的進(jìn)展與消退的微小變化且重復(fù)性強(qiáng)，以及可對(duì)斑塊進(jìn)行組分和形態(tài)的定性及定量分析。通過1年的瑞舒伐他汀鈣的治療，對(duì)冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變VH-IVUS檢查顯示，治療后較治療前斑塊負(fù)荷減輕(P<0.05)，最小管腔面積增加，斑塊組分發(fā)生了改變，脂質(zhì)成分明顯減少，軟斑塊病例數(shù)減少(P<0.05)，混合斑塊增多，纖維脂質(zhì)斑塊增多，纖維帽增厚。VH-IVUS還觀察到瑞舒伐他汀鈣治療后易損斑塊病例數(shù)明顯減少，脂質(zhì)核減少斑塊變穩(wěn)定。這些結(jié)果與以往報(bào)道相同：他汀類藥物治療后，斑塊體積也明顯減小變穩(wěn)定，冠狀動(dòng)脈管腔擴(kuò)大，血流增加[5，6]。另有報(bào)道[7，8]指出，他汀類藥物治療可改善動(dòng)脈粥樣斑塊組分及結(jié)構(gòu)，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似。

通過本研究表明對(duì)于冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變部分患者可用他汀類藥物強(qiáng)化治療，能減輕斑塊負(fù)荷，減少斑塊的脂質(zhì)成分，增加纖維帽的厚度。由于本研究病例數(shù)較少，對(duì)MACE 的影響難下結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

1Stone NJ，Robinson JG，Lichtenstein AH，et al.2013ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，63(25Pt B):2889-2934.

2Nissen SE，Nicholls SJ，Sipahi I，et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial[J].JAMA，2006，295(13):1556-1565.

3Paul M Ridker,Eleanor Danielson,Francisco A H Fonseca,et al.Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial[J].Lancet，2009，373: 1175-1182.

4Kini AS，Baber U，Kovacic JC，et al. Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipid-lowering therapy)[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(1):21-29.

5Nozue T，Yamamoto S，Tohyama S，et al.Treatment with statin on atheroma regression evaluated by intravascular ultrasound with virtual histology (TRUTH Study):rationale and design[J].Circ J，2009,73(2):352-355.

6Tadateru Takayama, Takafumi Hiro, Masakazu Yamagishi, et al.Effect of Rosuvastatin on Coronary Atheroma in Stable Coronary Artery Disease[J].Circ J，2009，73:2110-2117.

7Kubo T，Maehara A，Mintz GS，et al. The dynamic nature of coronary artery lesion morphology assessed by serial virtual histology intravascular ultrasound tissue characterization[J].J Am CoII Cardiol，2010，55(15):1590-597.

8Zhang X，Wang H，Liu S，et al. Intensive-dose atorvastatin regimen halts progression of atherosclerotic plaques in new-onset unstable angina with borderline vulnerable plaque lesions[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18(2):119-125.

Effects of Rosuvastatin Intensive Lipid Lowering Terapy on Plaque Composition of Coronary Artery with Diffuse and Long Lesions

(GUANBing,WeiXuebing,LINZhi,YangFan,SUNLin.Dept.ofCardiology,The2ndaffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】ObjectivesTo investigate the effects of rosuvastatin intensive lipid lowering therapy on plaque composition and structure of coronary artery with diffuse and long lesions.MethodsThe patients with vessel diameter stenosis ratio between 50%～70%，and vessel long lesion more than 20 millimetre diagnosed by coronary angiography (CAG) were studied. Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was tested and lesion location was evaluated by virtual histology intravascular ultrasound (VH-IVUS).Changes on plaque composition(such as lipid plaque，fibrous plaque，calcific plaque，mixed plaque and vulnerable plaque) and structure (such as plaque burden，minimal lumen area，and external elastic membrane area) were recorded.43 eligible patients(LDL-C≤1.8mmol/L) with rosuvastatin 10～20mg daily were enrolled.Keeping on taking rosuvastatin for one year，40 patients completed the trial and repeated CAG and VH-IVUS assay at last. ResultsCompared with pre-treatment，lipid plaque content and vulnerable plaque decreased (P<0.05) after rosuvastatin therapy，while fibrous plaque and mixed plaque increased (P<0.05).As for plaque burden，it decreased after therapy in the patients (P<0.05),Minimal lumen area increased in the patients(P<0.05).After therapy external elastic membrane area showed a slight decrease and positive remodeling alleviated. ConclusionRosuvastatin intensive therapy could reduce lipid content in intermediate lesions，stabilize plaques and decrease plaque burden.

【Key words】Coronary artery with diffuse and long lesions, Plaque composition, Rosuvastatin, Intensive Lipid Lowering, Virtual histology intravascular ultrasound

收稿日期：2015-11-19

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.006

作者簡(jiǎn)介：官兵，醫(yī)學(xué)學(xué)士，副主任醫(yī)師，主要從事心血管病及老年病的臨床及教學(xué)工作。

基金項(xiàng)目：云南省教育廳科學(xué)研究基金(2015Z080)