《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》要點解讀

紀 冬，游紹麗，辛紹杰

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《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》要點解讀

紀 冬，游紹麗，辛紹杰

[摘要]本文對我國2015年更新版的《丙型肝炎防治指南》中丙型肝炎的流行病學、診斷、抗病毒治療的時機選擇、抗HCV藥物種類、治療方案的選擇、特殊人群的抗病毒治療及監(jiān)測隨訪等方面進行解讀，以期更好地應用于臨床實踐。

[關(guān)鍵詞]丙型肝炎；丙型肝炎病毒；病人；指南

[作者單位] 100039 北京，解放軍第三○二醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（紀冬、游紹麗、辛紹杰）

HCV感染可導致肝臟急、慢性炎癥和纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌，是嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。近5年來，丙型肝炎的診斷及抗病毒治療進展迅速，已經(jīng)發(fā)生了革命性的變化［1-4］。因此，2015年中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會組織有關(guān)專家更新了2004年制訂的《丙型肝炎防治指南》［5］，進一步規(guī)范了丙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療。現(xiàn)將新版指南中較為重要和更新的內(nèi)容進行簡要的介紹及解讀。

1　丙型肝炎的流行病學及病原學

丙型肝炎呈全球流行，全球HCV感染率約為2.8%，估計感染人數(shù)為1.85億，每年因此而死亡約35萬人。2006年統(tǒng)計數(shù)字顯示我國1~59歲人群抗HCV流行率為0.43%，推算HCV感染者共約1000萬人。感染率男女性別間無差異，有地域差異［北方感染率（0.53%）高于南方（0.29%）］，有年齡差異（1~4歲組為0.09%，50~59歲組升至0.77%）。在HCV病毒學方面，新版指南明確了HCV基因組編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A、NS5A 和NS5B是目前直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的主要靶點。另一方面更新了HCV基因亞型的分布，我國以基因1b型為主（56.8%），其次為2型（24.1%）和3型（9.1%），6型相對較少（6.3%），未發(fā)現(xiàn)基因4/5型［6-9］，強調(diào)了基因亞型對于制訂治療方案的重要性。

2　丙型肝炎的預防

同以前的指南一樣，新版指南明確了HCV主要經(jīng)血液傳播，包括經(jīng)輸血及血制品傳播、經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。在預防方面，除了嚴格篩選獻血員，預防經(jīng)皮膚和黏膜傳播、性接觸傳播和母嬰傳播外，強調(diào)了對高危人群進行篩查及管理。

3　丙型肝炎自然病史

暴露于HCV后1~3周，在外周血可檢測到HCV RNA［10］，急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%~70%抗HCV陽性，3個月后約90%的患者抗HCV陽性。最高約50%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀12周后。病毒血癥持續(xù)6個月者為慢性感染，HCV感染慢性化率為55%~85%，慢性感染者進展多緩慢，感染20年后一般人群肝硬化年發(fā)生率為5%~15%，肝硬化失代償年發(fā)生率為3%~4%，肝細胞癌年發(fā)生率為2%~4%。一旦發(fā)生肝硬化10年生存率為80%，如出現(xiàn)失代償10年生存率僅為25%，肝細胞癌在診斷1年后死亡可能性為33%［11-17］。

4　丙型肝炎的檢查及診斷

抗HCV檢測（化學發(fā)光免疫分析法或酶免疫法）可用于HCV感染者的篩查，快速診斷測試可用于初步篩查抗HCV，抗體陽性者應進一步檢測HCV RNA定量，無HCV RNA檢測條件時，可考慮進行HCV核心抗原的檢測［18-19］。新版指南中強調(diào)了HCV RNA定量檢測應采用基于聚合酶鏈反應的靈敏度和精確度高且檢測范圍廣的方法，單位使用IU/ml［20］。HCV基因分型應在抗病毒治療前進行。在耐藥突變檢測方面，指出除非1a型使用simeprevir治療，其他情況下認為目前沒有必要在抗病毒治療前檢測病毒耐藥突變。基于最新的研究結(jié)果，新版指南指出IL-28B的rs12979860 的CC基因型與HCV感染的自發(fā)清除和干擾素（interferon, IFN）治療應答良好具有相關(guān)性，而對DAAs治療的應答反應無預測價值［21］。

新版指南中加入了肝纖維化的無創(chuàng)性診斷方法，包括血清學模型AST和PLT比率指數(shù)［（AST/ ULN）×100/PLT（109/L）］、FIB-4［（年齡×AST）÷ PLT×ALT的平方根）］以及瞬時彈性成像等影像學方法。目前的無創(chuàng)性診斷方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化，2種方法的聯(lián)合可以提高顯著肝纖維化的診斷準確性，當二者結(jié)果不一致時考慮行肝臟穿刺活體組織檢查［22-23］。

肝纖維化的病理學診斷推薦采用國際上常用的Metavir評分系統(tǒng)，而不再是既往的S2000標準，并且進一步細化對肝硬化（F4）的分期，根據(jù)Laennec肝硬化評分系統(tǒng)（纖維間隔的寬窄、硬化結(jié)節(jié)的大小等），細分為F4A、F4B和F4C［24］。

5　丙型肝炎的治療

治療目標無變化，仍然是清除HCV獲得治愈；清除或減輕HCV相關(guān)肝損傷，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌，改善患者的長期生存率，提高生活質(zhì)量［25］。

治療適應證方面，所有HCV RNA陽性者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應接受抗病毒治療。并且強調(diào)了優(yōu)先治療的對象，包括有疾病進展高風險、合并其他病毒感染、合并其他疾病、有顯著HCV感染相關(guān)的肝外表現(xiàn)以及可以傳播HCV的感染者。治療方案的確定應根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無禁忌證等綜合情況進行評估［16］。

治療方案的選擇包括以下幾個方面。聚乙二醇干擾素（pegylated IFN, Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin, RBV ）（PR）方案：基于藥物的可及性，現(xiàn)階段我國初治患者的主要抗HCV方案仍然是PR治療，可用于所有基因型HCV感染且無治療禁忌證的患者。對于PR治療的具體方案與既往一致，主要是根據(jù)病毒應答進行個體化治療（應答指導治療）。具體方案推薦Peg-IFN α-2a（180 μg，1次/周）或Peg-IFN α-2b （1.5 μg/kg， 1次/周）聯(lián)合RBV，對于基因1型慢性丙型肝炎主要在治療12周、24周時進行效果評價，如果HCV RNA 在12周時為陰性，療程為48周；若 HCV RNA在24周時為陰性，療程為72周。對于基因2/3型，如果HCV RNA在4周時為陰性，療程為24周；若 HCV RNA在12周時為陰性，療程為48周。無論基因型如何，如在治療12周時HCV RNA下降幅度＜2 log10或在24周時仍可檢測到，則考慮停藥。在治療中須進行不良反應的監(jiān)測，如血細胞減少、甲狀腺功能和心功能異常以及精神異常等。對于PR治療復發(fā)（無應答）患者的再次治療，優(yōu)先考慮口服DAAs方案；若不存在迫切治療需求，可等待獲得可及性藥物后再治療，若須盡早再次治療，復發(fā)（無應答）患者可再次使用PR治療，療程為48（72）周［5，26-29］。DAAs方案：近5年來，丙型肝炎治療方面發(fā)生了翻天覆地的變化，由于DAAs（包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑等）在美國及歐洲的上市，使得慢性丙型肝炎的治愈成為可能（表1）。不同基因型采用不同的DAAs治療方案，對初治、PR治療復發(fā)（無應答）患者均可治療。新版指南推薦的具體方案見表2。在治療中同樣須監(jiān)測藥物的不良反應及考慮藥物的相互作用［30-42］。

表1　幾種DAAs簡介Table 1 Introduction to several DAAs

治療不同基因型HCV感染者的DAAs聯(lián)合方案建議如下?；?型：采用NEOTRINO方案治療12周；無肝硬化者采用Harvoni/歐盟方案/ SOF-SMV 治療12周，肝硬化者聯(lián)合RBV治療12周，若不聯(lián)合RBV療程延長至24周；基因1b型無肝硬化者采用Viekira Pak方案治療12周，有肝硬化者聯(lián)合RBV治療12周，基因1a型無肝硬化者聯(lián)合RBV治療12周，有肝硬化者聯(lián)合RBV治療24周?；?型：采用NEOTRINO方案；肝硬化和（或）經(jīng)治患者可采用歐盟方案治療12周；無肝硬化患者可采用SOF-RBV方案治療12周，肝硬化者延長至16~20周?；?型：采用NEOTRINO方案治療12周；無肝硬化者采用歐盟方案治療12周，有肝硬化者聯(lián)合RBV治療24周；采用SOF-RBV方案治療24周（肝硬化經(jīng)治患者不建議此方案）?；?型：同基因1型的NEOTRINO、Harvoni、歐盟方案和SOF-SMV治療方案；Viekira Pak方案須與RBV聯(lián)合，無肝硬化者治療12周，有肝硬化者治療24周?；?/6型：同基因1型的NEOTRINO、Harvoni和歐盟方案。

表2　DAAs聯(lián)合方案Table 2 Combined treatment regimens of DAAs

6　特殊人群的抗病毒治療

新版指南進一步細化了特殊人群慢性丙型肝炎患者的抗病毒治療原則，便于臨床上的實際操作。①兒童患者可使用普通IFN或Peg-IFN，Peg-IFN α-2a（2b）劑量為104（60） μg/m2體表面積，每周皮下注射1次，聯(lián)合RBV 15 mg/(kg·d)，適合2歲以上兒童，治療時間同成人。目前，兒童中均未進行DAAs的臨床研究，尚無兒童用藥指征。②對腎損傷患者的治療，首選無IFN和無RBV的DAAs方案，SMV、DCV、DSV及Viekira Pak均在肝臟代謝，可用于合并腎功能不全的患者，而腎小球濾過率＜30 ml/min·1.73m2和終末期腎病中SOF目前無安全使用證據(jù)。若使用IFN-RBV方案，2藥均須調(diào)整劑量。③關(guān)于肝移植患者，針對移植前（至少30 d開始抗病毒以防止移植后HCV再感染）以及移植后復發(fā)或再感染的患者，均推薦使用DAAs方案治療，方案為SOF-RBV（基因2型）、Harvoni（基因1/4/5/6型）或SOF-DCV-RBV（所有基因型）。④肝硬化患者優(yōu)先推薦無IFN的治療方案，所有基因型均可采用SOF-DCV治療24周，Harvoni可治療基因1/4/5/6型，療程24周，獲得持續(xù)病毒學應答后仍須每6個月行肝臟超聲來監(jiān)測肝細胞癌。⑤急性HCV感染推薦單用Peg-IFNα治療。⑥對于吸毒患者，強調(diào)對吸毒人群進行HCV感染的監(jiān)測，治療期間必須戒毒，首選無IFN方案，并強調(diào)個體化治療。⑦對于合并血友病/地中海貧血、精神病史等患者，建議選用無IFN和無RBV的治療方案。⑧合并HBV感染者，強調(diào)在抗HCV治療過程中監(jiān)測HBV DNA，必要時可予以核苷類似物抗HBV治療。⑨合并HIV感染者，若HIV無活動并且為基因2、3型HCV感染者，仍可給予PR治療并延長療程；若為基因 1型HCV感染者可予以Harvoni治療。HIV合并急性HCV感染者使用Peg-IFN α/RBV治療24周［43-48］。

7　小 結(jié)

本次指南的更新主要是加入了DAAs治療方案。近5年來，DAAs進展迅猛，將丙型肝炎的療效從IFN時代的60%~80%提升到95%甚至更高，如此理想的療效已經(jīng)通過國內(nèi)外大規(guī)模的臨床研究及現(xiàn)實醫(yī)療的數(shù)據(jù)得以證實。在未來的數(shù)年內(nèi)，相信會有更多、更好的DAAs問世，最終幫助我們攻克慢性丙型肝炎。DAAs治療目前存在的問題有：①聯(lián)合治療降低了耐藥率，提高了療效，但對于療程縮短的研究尚少；②藥物價格高、國內(nèi)尚未被批準上市等因素所致，國內(nèi)大多數(shù)患者尚未能夠使用DAAs治療；③在清除HCV感染后，如何進一步阻斷慢性肝炎肝纖維化的發(fā)展，如何進一步降低肝硬化失代償率以及肝細胞癌的發(fā)生率。

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（2015-11-25 收稿 2015-12-30 修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 張云輝）

·導向與述評·

Interpretation of the Chinese guideline of prevention and treatment for hepatitis C (2015 updated version)

JI Dong, YOU Shao-li, XIN Shao-jie*
Liver Failure Treatment and Research Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China
*Corresponding author, E-mail: xinshaojie302@163.com

[Abstract]This article focuses on the issues related to epidemiology, diagnosis, when to initiate therapy, anti-HCV medications, selection of appropriate treatment regimens, treatment strategies for specific patients and follow-up in the Chinese guideline of prevention and treatment for hepatitis C (2015 updated version), so as to help to use the guideline better in clinical practice.

[Key words]hepatitis C; HCV; patients; guidebooks

[通訊作者]辛紹杰，E-mail: xinshaojie302@163.com

[基金項目]國家自然科學基金（81202330）；國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002004-005）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.01.002

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號] R512.63 A

[文章編號]1007-8134(2016)01-0020-04