近5年國外胰腺癌放化療研究熱點(diǎn)和合著網(wǎng)絡(luò)分析

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胰腺癌是一種惡性程度高、診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，5年生存率<1%，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期確診率不高，手術(shù)死亡率較高而治愈率很低。早期即可發(fā)生局部浸潤和全身轉(zhuǎn)移。目前，外科手術(shù)是最為有效的治療方式，但可切除率不及20%，手術(shù)切除后中位生存期12-18個(gè)月，5年生存率為6%-25%，不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌生存期僅為6-10個(gè)月，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者生存期為3-6個(gè)月[1]。輔助治療方面，以5-氟尿嘧啶和吉西他濱為主的化療已被證實(shí)可改善遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例和術(shù)后患者的預(yù)后。放射治療則主要通過射線作用于胰腺癌細(xì)胞核內(nèi)DNA，引起細(xì)胞即刻死亡、增值性死亡和細(xì)胞凋亡而達(dá)到治療目的[2]。

本文應(yīng)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析方法，就國外近5年來胰腺癌放化療研究進(jìn)展進(jìn)行分析，得出研究熱點(diǎn)及發(fā)展態(tài)勢、高產(chǎn)作者團(tuán)體及其機(jī)構(gòu)等信息，以期對國內(nèi)相關(guān)研究有所啟發(fā)。

1 資料與方法

1.1 樣本獲取

在PubMed數(shù)據(jù)庫中執(zhí)行檢索式1：“Pancreatic Neoplasms/radiotherapy”[Mesh] OR (“Chemoradiotherapy”[Mesh] AND “Pancreatic Neoplasms”[Mesh]) OR ((Pancreatic[TIAB] OR pancreas[TIAB]) AND (cancer[TIAB] OR neoplasm[TIAB] OR tumor[TIAB]) AND (chemotherapy[TIAB] OR chemoradiotherapy[TIAB] OR chemoradiation[TIAB] OR radiochemotherpy[TIAB] OR radiotherapy[TIAB])) AND ((“2011/01/01”[PDAT] : “2015/12/31”[PDAT]) AND “humans”[MeSH Terms])，共獲得2 247篇文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2016年3月12日。下載其xml格式數(shù)據(jù)作為研究數(shù)據(jù)集。

1.2 矩陣構(gòu)建

運(yùn)用BICOMB 2.1[3]對數(shù)據(jù)集進(jìn)行特征提取和矩陣生成。主題詞詞篇矩陣：導(dǎo)入數(shù)據(jù)并提取和統(tǒng)計(jì)“主要主題詞+副主題詞”特征項(xiàng)，共提取到2 620個(gè)主要主題詞+副主題詞，參照h指數(shù)[4]共選取高頻主題詞34個(gè)，高頻詞閾值為31，通過BICOMB得到主題詞詞篇矩陣。作者合著矩陣：導(dǎo)入數(shù)據(jù)并提取和統(tǒng)計(jì)“作者”特征項(xiàng)，截取PubMed文獻(xiàn)中發(fā)文量閾值為10的高產(chǎn)作者，確定高產(chǎn)作者數(shù)為91，并據(jù)此構(gòu)建91*91高產(chǎn)作者合著矩陣。

1.3 數(shù)據(jù)分析

1.3.1 熱點(diǎn)分析

將主題詞詞篇矩陣導(dǎo)入gCLUTO，采用重復(fù)二分法對所獲得的矩陣進(jìn)行雙聚類分析。其中，相似函數(shù)采用cosine，判別函數(shù)采用I2，其余聚類選項(xiàng)為默認(rèn)。以類內(nèi)平均相似度(Isim)越高且類間平均相似度(Esim)越低的聚類結(jié)果為最佳結(jié)果，調(diào)整聚類類別數(shù)，獲得相應(yīng)的雙聚類熱圖和雙聚類山丘圖。

1.3.2 戰(zhàn)略坐標(biāo)分析[5]

根據(jù)熱點(diǎn)分析的結(jié)果計(jì)算每類研究主題的向心度和密度。以向心度和密度的平均值作為原點(diǎn)，繪制戰(zhàn)略坐標(biāo)圖，X軸表示研究主題間相互影響的強(qiáng)度，即向心度，Y軸表示研究主題內(nèi)部的聯(lián)系強(qiáng)度，即密度，由此分析出胰腺癌放化療領(lǐng)域各類研究主題的發(fā)展趨勢。

1.3.3 作者類團(tuán)分析

將作者合著矩陣導(dǎo)入Excel，經(jīng)格式轉(zhuǎn)換后導(dǎo)入U(xiǎn)CINET軟件，利用Netdraw進(jìn)行作者合著類團(tuán)分析及可視化。

2 結(jié)果與分析

2.1 主題詞詞篇矩陣

利用BICOMB獲得主題詞詞篇矩陣見表1。

表1 主題詞詞篇矩陣(部分)

表中“行”表示主題詞/副主題詞，“列”表示對應(yīng)文獻(xiàn)的PMID(文獻(xiàn)在PubMed數(shù)據(jù)庫中的標(biāo)識(shí))，1表示該文獻(xiàn)包含對應(yīng)主題詞，0則不包含。

2.2 詞篇矩陣雙聚類結(jié)果

調(diào)整后，34個(gè)主要主題詞/副主題詞共聚為6類(圖1)。每個(gè)山丘代表一類，山丘的高度與類內(nèi)相似性成比例，體積與類群包含的對象數(shù)量成比例。山丘顏色有紅、黃、綠、淺藍(lán)和深藍(lán)5種，與類內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差成比例，紅色代表低標(biāo)準(zhǔn)差，深藍(lán)色代表高標(biāo)準(zhǔn)差，且只有峰頂?shù)念伾怯幸饬x的。通過雙聚類山丘圖可粗略估計(jì)聚類效果的好壞。在雙聚類熱圖中，類內(nèi)詞排列在一起，黑色水平線將各類隔開。顏色代表原始數(shù)據(jù)矩陣中的數(shù)值，白色代表接近零值，逐漸加深的紅色代表較大的數(shù)值。左側(cè)標(biāo)簽代表的是詞聚類，依次對每類進(jìn)行結(jié)果判讀，最終得出大致綜合性研究熱點(diǎn)。

圖1 雙聚類山丘圖和熱點(diǎn)圖

該類首先聚類在一起的詞是抗代謝抗腫瘤藥/治療應(yīng)用(antimetabolites, antineoplastic/therapeutic use)和脫氧胞苷/類似物和衍生物(deoxycytidine/analogs & derivatives)，兩者組合在一起即為抗代謝藥脫氧胞苷及其類似物和衍生物的治療應(yīng)用，以此類推，該類別代表胰腺癌藥物療法的研究，其聚類結(jié)果如圖2。

圖2 聚類結(jié)果示例

根據(jù)此方法，對每一類包含主題進(jìn)行歸納總結(jié)，得出目前國外胰腺癌放化療熱點(diǎn)研究方向。

類0：通過胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病機(jī)制、相應(yīng)的病理學(xué)特征研究等，發(fā)現(xiàn)支持胰腺癌新型放射化學(xué)療法的證據(jù)。如Xu D等發(fā)現(xiàn)致癌激酶 Pim-1由K-Ras信號(hào)調(diào)制，并介導(dǎo)人類胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的生長和輻射抗性[6]；Haqq J等通過綜述，發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細(xì)胞在建立癌癥微環(huán)境及改善生存率方面的潛力[7](類內(nèi)主題詞：抗腫瘤藥結(jié)合化療方案/投藥和劑量、胰腺腫瘤/病理學(xué)、腺癌/病理學(xué)、胰腺導(dǎo)管腫瘤/病理學(xué))

類1：利用計(jì)算機(jī)輔助等方法改善胰腺癌的放射療法。如圖像導(dǎo)航技術(shù)和調(diào)強(qiáng)放射治療。Passoni P等證明了大分割圖像導(dǎo)航、同步加強(qiáng)滲透血管的調(diào)強(qiáng)放射治療用于卡培他濱預(yù)治療的中晚期胰腺癌患者是可行的[8]；Petit SF等發(fā)現(xiàn)使用基于形狀的、提高器官保留的治療方案，可優(yōu)化胰腺癌患者的調(diào)強(qiáng)放射治療[9](類內(nèi)主題詞：放化療/方法、調(diào)強(qiáng)放射療法/方法、計(jì)算機(jī)輔助放療/方法、胰腺腫瘤/放療、腺癌/放療)

類2：外科學(xué)結(jié)合放射療法及化學(xué)藥物等新型綜合療法治療胰腺癌。Fujii T等對比了普通術(shù)前影像與新輔助放射化學(xué)療法相比，對隨后行組合動(dòng)脈切除的胰腺癌患者的影響，結(jié)果證明新輔助療法的臨床效果更好[10]；Combs SE等探究了新輔助放化療后CA19-9水平對局部晚期胰腺癌結(jié)局的預(yù)后影響[11](類內(nèi)主題詞：胰腺切除術(shù)、新輔助療法、放療、腺癌/治療、胰腺腫瘤/治療、胰腺導(dǎo)管腫瘤/治療)

類3：胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后分析。如Petermann D等評估了嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥對R1切除胰頭腺癌后長期生存率的影響[12](類內(nèi)主題詞：腺癌/死亡率、胰腺癌/死亡率、胰腺切除術(shù)/方法、胰腺導(dǎo)管癌/外科學(xué)、胰腺癌/外科學(xué)、腺癌/外科學(xué))

類4：胰腺癌藥物療法的安全性和耐藥性研究。Dangi-Garimella S等發(fā)現(xiàn)三維I型膠原通過MT1-MMP介導(dǎo)的HMGA2的表達(dá)促進(jìn)胰腺癌吉西他濱的耐藥性[13]；Daylami R等發(fā)現(xiàn)聚乙二醇化精氨酸脫亞胺協(xié)同增加吉西他濱在人類胰腺癌細(xì)胞毒性[14]。(類內(nèi)主題詞：腺癌/藥物療法、抗腫瘤藥結(jié)合化療方案/治療應(yīng)用、胰腺癌/藥物療法、抗代謝藥，抗腫瘤藥/治療應(yīng)用、脫氧胞苷/投藥和劑量、胰腺導(dǎo)管癌/藥物療法)

類5：將胰腺癌的遺傳和代謝方面和抗腫瘤藥的藥理學(xué)方面結(jié)合起來，探究胰腺癌的藥物療法。如Lowery MA等通過文獻(xiàn)綜述，對胰腺腺泡細(xì)胞癌，一種罕見惡性腫瘤的遺傳和治療方面進(jìn)行了回顧[15]；Niero EL等對胰腺癌耐藥性的機(jī)制進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧[16](類內(nèi)主題詞：胰腺癌/遺傳學(xué)、胰腺癌/代謝、抗腫瘤藥/藥理學(xué)、腫瘤/藥物療法、抗腫瘤藥/治療應(yīng)用、胰腺癌/診斷)

2.3 戰(zhàn)略坐標(biāo)

為了進(jìn)一步揭示各研究熱點(diǎn)在胰腺癌放化療領(lǐng)域研究中所處的地位和狀態(tài)，總結(jié)動(dòng)態(tài)特征與發(fā)展趨勢，在聚類分析的基礎(chǔ)上，計(jì)算出每類研究主題的向心度和密度(表2)，將各研究熱點(diǎn)的向心度和密度繪制在戰(zhàn)略坐標(biāo)圖上(圖3)。

第1象限：類0(胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病機(jī)制、相應(yīng)的病理學(xué)特征研究，放化療后殘余癌組織分級)位于第1象限的外緣。其密度和向心度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他類，表明該類的內(nèi)部研究主題聯(lián)系緊密，成為研究的中心，研究趨向成熟；外部與其余類有廣泛、密切的聯(lián)系，屬于胰腺癌放化療研究的核心主題。類1(利用計(jì)算機(jī)輔助等方法改善胰腺癌的放射療法)和類2(外科學(xué)結(jié)合放射療法及化學(xué)藥物等新型綜合療法治療胰腺癌)相比類0，向心度和密度都略小，在整個(gè)研究領(lǐng)域中表現(xiàn)活躍，但該研究主題尚不夠成熟，具有巨大的潛在發(fā)展空間。

表2 各類研究主題的向心度和密度

圖3 胰腺癌放化療領(lǐng)域戰(zhàn)略坐標(biāo)

第2象限：類4(胰腺癌藥物療法的安全性及相關(guān)耐藥性研究)位于第2象限。這些類簇具有較高的密度，但是向心度相對較低。它與其他類簇聯(lián)系不密切，在整個(gè)研究網(wǎng)絡(luò)中處于邊緣位置，但是內(nèi)部的連接性很強(qiáng)，聚合程度較高，說明該領(lǐng)域的研究已經(jīng)形成了一定的研究規(guī)模，逐漸向第一象限(即成熟方向)轉(zhuǎn)移。

第3象限：類5(胰腺癌的遺傳和代謝方面)和類3(腺癌術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后分析)位于第3象限。此類簇的密度和向心度都較低(尤其是類5)，說明其內(nèi)部結(jié)構(gòu)比較松散，目前研究尚不成熟，可能是由近年來人們對基因組學(xué)和蛋白通路等的深入研究而引發(fā)的新討論。目前雖處于邊緣區(qū)域，但今后會(huì)受到人們越來越多的關(guān)注。

2.4 作者合著矩陣

利用BICOMB獲得作者合著矩陣(表3)。

不同于主題詞詞篇矩陣，圖中行列都表示作者，單元格內(nèi)的數(shù)字表示行列作者合著的次數(shù)，對角線(行列對應(yīng)同一作者)內(nèi)的數(shù)字則表示該作者所寫的文章總數(shù)。

2.5 作者合著類團(tuán)分析

根據(jù)作者合著矩陣得出作者合著網(wǎng)絡(luò)(圖4)。

表3 作者合著矩陣(部分)

圖4 高產(chǎn)作者合著網(wǎng)絡(luò)

其中，節(jié)點(diǎn)表示作者，邊表示合著關(guān)系。點(diǎn)的大小表示該點(diǎn)中心性，即點(diǎn)越大該作者參與合著的論文越多；邊的粗細(xì)可表示邊聯(lián)結(jié)的兩個(gè)作者間合作關(guān)系的強(qiáng)弱，越粗則合著關(guān)系越強(qiáng)。為便于分析，刪除權(quán)重小于3(即合作少于3次)的邊。孤立點(diǎn)表示該作者與任何其他作者的合著次數(shù)均小于3。如Wang X，雖然其參與合著的論文很多，但仍是孤立點(diǎn)，可推斷與該作者合作的人數(shù)非常多，但與每個(gè)作者合作均小于3次。

由圖4可見，Wang H參與合著的文獻(xiàn)最多，F(xiàn)leming JB和Katz MH合作的次數(shù)最多，Lee JE和Fleming JB次之。胰腺癌放化療研究領(lǐng)域內(nèi)活躍的作者可大致分為2個(gè)大類團(tuán)(①Sasaki T、Mizuno S、Tade M、Hirano K、Nakai Y、Kogure H、Koike K、Isayama H、Yamaoto N、Hamada T、Ito Y，②Crane CH、Abbruzzese JL、Lee JE、Fleming JB、Varadhachary GR、Wang H、Wolff RA、Pisters PW、Katz MH、Evans DB、Vauthey JN、Wang J)和若干小團(tuán)體(如③Kobayashi S、Mori M、Eguchi H、Nagono H、Doki Y、Wada H，④Heinemann V、Boeck S、Haas M，⑤Werner J、Debus J、Büchler MW、Combs SE、Bassi C、J?ger D、Habermehl D，⑥Takahashi H、Furuse J、Okusaka T、Ikeda M、Kondo S、Ueno H；和來自中國的團(tuán)體，⑦Liu L、Chen H、Zhang J等)。各個(gè)團(tuán)體間的關(guān)系既相互獨(dú)立又相關(guān)，如團(tuán)體①和⑥之間通過Ito Y和Okusaka T之間的合作聯(lián)系起來。

經(jīng)回溯檢索(檢索式1 AND 作者名)，可發(fā)現(xiàn)①團(tuán)體的作者主要來自于日本東京大學(xué)、三重大學(xué)等，他們共發(fā)表了32篇相關(guān)文獻(xiàn)，與之合作密切的⑥團(tuán)體則大多來自日本國立癌癥研究中心和大阪市癌癥和心血管疾病醫(yī)療研究中心，共發(fā)表了40篇文獻(xiàn)；③團(tuán)體是來自日本的另一個(gè)團(tuán)體，他們主要分布在北海道大學(xué)、大阪大學(xué)和神奈川縣癌癥中心；②團(tuán)體的作者則主要來自美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心和加州大學(xué)等，他們共發(fā)表了70篇相關(guān)文獻(xiàn)；④團(tuán)體雖然只有三人，但他們之間合著次數(shù)很多(邊比較粗)，共發(fā)表了22篇文獻(xiàn)，他們來自德國慕尼黑大學(xué)內(nèi)科Ⅲ部和綜合癌癥中心；⑤團(tuán)體也來自德國，他們大多是海德堡大學(xué)醫(yī)院放射科的研究人員；⑦團(tuán)體作者主要來自我國的復(fù)旦大學(xué)、北京協(xié)和醫(yī)院以及第二軍醫(yī)大學(xué)等機(jī)構(gòu)，他們共合著了32篇文獻(xiàn)。

3 討論和結(jié)論

本文通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析方法，分析了國外近5年來胰腺癌放化療研究進(jìn)展，總結(jié)了該領(lǐng)域的國際研究熱點(diǎn)、發(fā)展趨勢及高產(chǎn)作者類團(tuán)分析。研究熱點(diǎn)中比較成熟的研究熱點(diǎn)有：胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病機(jī)制、相應(yīng)的病理學(xué)特征研究等。在國內(nèi)近期相關(guān)研究中，田明[17]等通過瀏覽近年胰腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究，總結(jié)胰腺癌的誘導(dǎo)因素(內(nèi)源性和外源性)及發(fā)病分子機(jī)制，認(rèn)為隨著新技術(shù)的進(jìn)步，通過信號(hào)通路尋找分子靶點(diǎn)及分子標(biāo)志物已經(jīng)成為可能，進(jìn)一步的研究應(yīng)注重網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用及多靶點(diǎn)聯(lián)合治療?？梢?，這些熱點(diǎn)主題已相對完善成熟，應(yīng)繼續(xù)努力保持優(yōu)勢學(xué)科的特色，更應(yīng)該從中尋找新的突破點(diǎn)。

對于有進(jìn)一步發(fā)展空間的研究主題，即結(jié)合胰腺癌的遺傳和代謝方面和抗腫瘤藥的藥理學(xué)方面探究胰腺癌的藥物療法、利用計(jì)算機(jī)輔助等方法改善胰腺癌的放射療法、外科學(xué)結(jié)合放射療法及化學(xué)藥物等新型綜合療法治療胰腺癌3個(gè)方面來說，在國內(nèi)近期相關(guān)研究中，段睿男[18]等在近期對胰腺導(dǎo)管癌的治療回顧中指出，放化療等輔助療法與外科手術(shù)方法結(jié)合對延長患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量起著不可忽視的作用，發(fā)展前景十分可觀。毛永歡[19]等通過綜述近期胰腺癌的主要治療策略、困境和正在進(jìn)行的新藥、新技術(shù)臨床試驗(yàn)，也指出過去30年對胰腺癌形成的分子機(jī)制研究，使得傳統(tǒng)的化療手段得到很大延伸，如生物靶向治療、改善體內(nèi)藥物運(yùn)輸和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等，但仍需深入研究胰腺癌的基因分子機(jī)制，從各種不同角度研究胰腺癌，尋找治療最佳方案。王穎[20]等回顧了近年來放射療法治療策略的發(fā)展，也認(rèn)為隨著胰腺癌放射性核素內(nèi)照射治療手段不斷發(fā)展，臨床應(yīng)用中可根據(jù)病情制定相應(yīng)的治療方案，同時(shí)聯(lián)合其他治療手段，互相補(bǔ)充從而最大程度的使患者獲得益處，改善預(yù)后，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，延長患者的生存期。對這些活躍且有發(fā)展?jié)摿Φ臒狳c(diǎn)主題，學(xué)者應(yīng)給予更多的關(guān)注，繼續(xù)開展相應(yīng)的研究。

在高產(chǎn)作者類團(tuán)分析中，來自日本、德國和美國的研究團(tuán)體居多。從文獻(xiàn)量和團(tuán)體人數(shù)上看，美國的研究人員形成了一個(gè)大的團(tuán)體，日本和德國則相對分散，但他們團(tuán)體內(nèi)部之間聯(lián)系緊密，提示我們在研究中可加強(qiáng)團(tuán)體合作，發(fā)揮集體力量。