水相中“一鍋法”合成1-［( 5-甲基異噁唑-3-氨基)-(苯基)］甲基- 2 -萘酚

章佳安，吳遠(yuǎn)強(qiáng)，黃勝堂，吳　詩(shī)，謝思鳳

( 1．湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，醫(yī)藥研究院，湖北咸寧437100; 2．黃石市實(shí)驗(yàn)高中，湖北黃石435000)

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水相中“一鍋法”合成1-［( 5-甲基異噁唑-3-氨基)-(苯基)］甲基- 2 -萘酚

章佳安1!，吳遠(yuǎn)強(qiáng)2，黃勝堂1，吳詩(shī)1，謝思鳳1

( 1．湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，醫(yī)藥研究院，湖北咸寧437100; 2．黃石市實(shí)驗(yàn)高中，湖北黃石435000)

摘要:在硫酸鈉的存在下，以環(huán)境友好的水為溶劑，將苯甲醛、2-萘酚和5-甲基-3-氨基異噁唑通過(guò)“一鍋法”制備得到了收率為92%的1-［( 5-甲基異噁唑-3-氨基) -(苯基) ］甲基-2-萘酚，并經(jīng)過(guò)1H NMR、13C NMR和元素分析進(jìn)行了表征．同時(shí)，對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響因素進(jìn)行了考察，得到了優(yōu)化的合成條件．

關(guān)鍵詞:5-甲基-3-氨基異噁唑;一鍋法;水介質(zhì);縮合反應(yīng)

One pot synthesis of 1-( ( (5-methylisoxazol-3-yl) amino) ( phenyl) -methyl) naphthalen-2-ol in water

ZHANG Jia’an1*，WU Yuanqiang2，HUANG Shengtang1，WU Shi1，XIE Sifeng1

( 1．School of Pharmacy＆Medicine Research Institute，Hubei University of Science and Technology，Xianning 437100，Hubei，China; 2．Huangshi Experimental High School，Huangshi 435000，Hubei，China)

Abstract:In the presence of sodium sulfate，using environmental-friendly water as solvent，1-( ( ( 5-methylisoxazol-3-yl) amino) -( phenyl) -methyl) naphthalen-2-ol was synthesized in one-pot by the reaction of benzealdehyde，2-naphthol and 5-methyl-3-aminoisoxazole，and the structure was characterized by1H NMR，13C NMR and elemental analysis．The factors affecting the yield of target product was investigated，and an optimized synthetic condition was obtained． A novel arsenamolybdate ［Ni( dien)2］2［As6NiMo6O30］·2H2O ( 1) ( dien = diethylenetriamine)，has been prepared by hydrothermal methods and structurally characterized by elemental analysis，IR，TG analysis and single-crystal X-ray diffraction analysis．Compound 1 crystallizes in the monoclinic space group P2( 1) /n．The structure of 1 is constructed from ［As6NiMo6O30］4－anionic clusters and ［Ni( dien)2］2+complex subunits．

Keywords:5-methyl-3-aminoisoxazole; one -pot; aqueous medium; condensation reaction polyoxometalate; hydrothermal; crystal structure; arsenamolybdate

糖尿病是一種繼心腦血管疾病、腫瘤之后嚴(yán)重危害人類健康甚至生命的常見(jiàn)代謝性疾?。M管現(xiàn)在治療糖尿病的藥物很多，但大部分藥物仍存在毒副作用［1－2］．因此，尋求高效低毒的糖尿病藥物是藥物研究工作者們共同的研究目標(biāo)．

文獻(xiàn)報(bào)道異噁唑環(huán)是許多抗糖尿病活性分子的主要骨架結(jié)構(gòu)，其衍生物具有葡萄糖苷酶抑制活性以及過(guò)氧化物酶體增殖激活受體( PPAR)激動(dòng)活性［3－4］．在催化量的濃鹽酸和一定量的有機(jī)溶劑中，將芳香醛、5-甲基-3-氨基異噁唑和另一種含活潑氫的化合物反應(yīng)可以得到含異噁唑環(huán)的b-氨基酮類物質(zhì)，并且該類物質(zhì)顯示出了抗糖尿病活性［5］．

近年來(lái)，水作為一種價(jià)格低廉、環(huán)境友好的溶劑已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中［6－7］．當(dāng)有機(jī)物懸浮于水相中時(shí)，由于無(wú)機(jī)鹽的存在產(chǎn)生的疏水效應(yīng)使溶液產(chǎn)生內(nèi)部壓力，從而促進(jìn)了溶劑中反應(yīng)物間的相互結(jié)合，最終可加快反應(yīng)的速度．水的這種性質(zhì)對(duì)于過(guò)渡態(tài)熵減少的多組分反應(yīng)很有效用［8］．

“一鍋法”反應(yīng)是一種非常具有前景的有機(jī)合成方法，該方法不需要經(jīng)過(guò)中間體分離步驟，簡(jiǎn)化了操作過(guò)程［9］．本文作者以環(huán)境友好的水為溶劑，在無(wú)機(jī)鹽Na2SO4的存在下，以5-甲基-3-氨基異噁唑?yàn)橛H核試劑，將其與苯甲醛、2-萘酚采用“一鍋法”合成含異噁唑環(huán)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，以期得到具有很好抗糖尿病活性的物質(zhì)．目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線如圖1所示．

圖1　1-［( 5-甲基異噁唑-3-氨基) -(苯基) ］甲基-2-萘酚的合成路線Fig．1 Synthesis route of 1-( ( ( 5-methylisoxazol-3-yl) amino) -( phenyl) -methyl) naphthalen-2-ol

1　實(shí)驗(yàn)部分

1．1儀器與試劑

Avance 400 MHz型核磁共振儀(德國(guó)Bruker公司) ; Vario EL型元素分析儀(德國(guó)Elementar公司)．氯化鋰(分析純) ;氯化鈉(分析純) ;硫酸鈉(分析純) ;苯甲醛(分析純) ; 5-甲基-3-氨基異噁唑(分析純) ; 2-萘酚(化學(xué)純) ;其他試劑均為市售分析純?cè)噭?/p>

1．2實(shí)驗(yàn)步驟

稱取苯甲醛( 0．11g，1 mmol)、2-萘酚( 0．14 g，1 mmol)、5-甲基-3-氨基異噁唑( 0．1g，1 mmol)、硫酸鈉( 1．3 g，9 mmol)加入25 mL的圓底燒瓶中，并加入4 mL水．在90℃時(shí)將混合物用電磁攪拌3 h．靜置冷卻，抽濾，濾餅用少量水洗滌，所得粗產(chǎn)品用丙酮重結(jié)晶得到純品0．32 g，收率為92%．

1H NMR ( 400 MHz，DMSO-d6，TMS)δ: 10．06 ( s，1H，CHO)，8．00 ( d，J = 9．0 Hz，1H) 7．84～7．77 ( m，2H)，7．38～7．17 ( m，7H)，6．82～6．70 ( m，2H)，5．88 ( s，1H，－CHNH)，3．36 ( s，1H，－NH)，2．24 ( s，3H，－CH3) ;13C NMR ( 100 MHz，DMSO-d6)δ: 168．00，165．19，153．41，143．86，132．85，129．79，129．26，129．20，128．59，126．86，126．69，124．38，123．05，122．84，120．64，119．08，94．68，53．26，12．74．Anal．cald．For C21H18N2O2: C，76．34; H，5．49; N，8．48．Found: C，76．18; H，5．63; N，8．39．

2　結(jié)果與討論

2．1溶劑對(duì)縮合反應(yīng)的影響

在未添加無(wú)機(jī)鹽的情況下，將苯甲醛、2-萘酚和5-甲基-3-氨基異噁唑進(jìn)行一鍋反應(yīng)，考察了溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表1所示．從表中結(jié)果可知，在不同的有機(jī)溶劑中，當(dāng)回流反應(yīng)24 h時(shí)，產(chǎn)物收率在65%～83%間．而在水溶劑中，90℃溫度下反應(yīng)24 h時(shí)，產(chǎn)物收率為82%．由于水是一種良好的環(huán)境友好試劑，因此選擇反應(yīng)溶劑為水．

表1　溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響Table 1　Effect of solvents on the yield of product

2．2反應(yīng)時(shí)間對(duì)縮合反應(yīng)的影響

在未添加無(wú)機(jī)鹽的情況下，設(shè)定反應(yīng)溫度為90℃，在水溶劑中考察了3組分一鍋法的反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表2所示．從表中結(jié)果可知，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間從24 h降到3 h，產(chǎn)物收率降低不明顯．但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)一步降到2 h，產(chǎn)物收率則大幅度下降至53%．因此文中選擇反應(yīng)時(shí)間為3 h．

表2　反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Table 2　Effect of reaction time on the yield of product

2．3無(wú)機(jī)鹽對(duì)縮合反應(yīng)的影響

當(dāng)反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h時(shí)，通過(guò)向體系中添加無(wú)機(jī)鹽，考察了其對(duì)反應(yīng)收率的影響，并與未添加無(wú)機(jī)鹽的結(jié)果相比較，結(jié)果如表3所示．從表3結(jié)果可知，與未添加無(wú)機(jī)鹽相比，當(dāng)添加無(wú)機(jī)鹽后產(chǎn)物的收率均有較大提高，其中添加Na2SO4時(shí)的產(chǎn)物收率最高，達(dá)到92%．這可能是由于在水相中加入無(wú)機(jī)鹽后，反應(yīng)體系中產(chǎn)生了疏水效應(yīng)，從而加快了反應(yīng)速率所致［8］．故文中選擇Na2SO4作為反應(yīng)的添加劑．

表3　無(wú)機(jī)鹽對(duì)產(chǎn)物收率的影響Table 3　Effect of salts on the yield of product

3　結(jié)論

以環(huán)境友好的水為溶劑，在反應(yīng)溫度為90℃，縮合反應(yīng)時(shí)間為3 h時(shí)，通過(guò)向反應(yīng)體系中添加Na2SO4，將苯甲醛、2-萘酚和5-甲基-3-氨基異噁唑經(jīng)3組分“一鍋法”反應(yīng)制備得到了含異噁唑環(huán)的1- ［( 5-甲基異噁唑-3-氨基) -(苯基) ］甲基-2-萘酚，產(chǎn)物的收率達(dá)到了92%．

參考文獻(xiàn):

［1］范偉，劉強(qiáng)，田紅旗．糖尿病藥物研發(fā)的新進(jìn)展［J］．中國(guó)新藥雜志，2013，22( 21) : 2503－2509．

［2］劉建，晏菊芳，汪林發(fā)，等．具有抗糖尿病活性(擬)二肽分子的設(shè)計(jì)、合成及生物活性［J］．中國(guó)科學(xué):化學(xué)，2011，41( 9) : 1457－1467．

［3］SCHALLER C，DEMANGE R，PICASSO S，et al．Specific，uncompetitive inhibition of β-galactosidases by a 5，6-isopropylidenedioxyfuro［2，3-d］isoxazole-3-methanol derivative ［J］．Bioorg Med Chem Lett，1999，9( 2) : 277－278．

［4］張存彥，劉登科，孫長(zhǎng)海，等．異噁唑衍生物的合成及其抗菌活性研究［J］．現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27 ( 1) : 14－18．

［5］周祖文，晏菊芳，唐雪梅，等．含有異噁唑環(huán)的β-氨基酮的合成及其抗糖尿病活性的初步研究［J］．有機(jī)化學(xué)，2010，30( 4) : 582－289．

［6］高潔，劉碩，周紅英，等．一種四氫苯并吡喃及其衍生物的水相合成［J］．化學(xué)研究，2014，25( 3) : 247－253．

［7］劉利，王東．“水上”(“on water”)有機(jī)反應(yīng)［J］．化學(xué)進(jìn)展，2010，22( 7) : 1233－1241．

［8 ］SHAABANI A，RAHMATI A，F(xiàn)ARHANGI E．Water promoted one-pot synthesis of 2'-aminobenzothiazolomethyl naphthols and 5-( 2'-aminobenzothiazolomethyl) -6-hydroxyquinolines ［J］．Tetrahedron Letters，2007，48: 7291－7294．

［9 ］HANSEN T V，WU P，F(xiàn)OKIN V V．One-pot copper ( I) -catalyzed synthesis of 3，5-disubstituted isoxazoles ［J］．J Org Chem，2005，70 ( 19) : 7761－7764．

［責(zé)任編輯:任鐵鋼］

CLC number: O612．8Document code: AArticle ID: 1008－1011( 2016) 01－0057－05

Received date: 2015－07－31．

Foundation item: The Foundation of Education Department of Henan Province( 15A150037)．

Biography: LI Jie( 1978－)，female，senior lab master，majoring in polyoxomolybdate chemistry．*Corresponding author，E-mail: lllijie2007 @ henu．edu．cn．

An organic-inorganic hybrid compound based on arsenatomolybdates and Ni complexes

LI Jie*，TIAN Shufang，LIU Yun

( College of Chemistry and Chemical Engineering，Henan University，Kaifeng 475004，Henan，China)

作者簡(jiǎn)介:章佳安( 1973－)，男，講師，研究方向?yàn)椴粚?duì)稱合成，*通訊聯(lián)系人，E-mail: jazhang73@ 126．com．

基金項(xiàng)目:湖北省教育廳資助項(xiàng)目( B2014020)，湖北科技學(xué)院醫(yī)藥研究院糖尿病專項(xiàng)( zx1318)．

收稿日期:2015－10－11．

中圖分類號(hào):O626

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1008－1011( 2016) 01－0054－03