中藥益艾康與HAART藥物依非韋倫片相互作用研究＊

孟祥樂，秦會(huì)珍，馬 靜，李偉霞，胡宇才，魯 靜，唐進(jìn)法，李學(xué)林，徐智儒，肖 峰，劉中秋，郭會(huì)軍，徐立然＊＊

（1. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000；2. 河南大學(xué)藥學(xué)院 開封 475004；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所 廣州 510006；4. 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理室 上海 200437）

中藥益艾康與HAART藥物依非韋倫片相互作用研究＊

孟祥樂1，2，3，秦會(huì)珍2，馬 靜1，李偉霞1，胡宇才1，魯 靜1，唐進(jìn)法1，李學(xué)林1，徐智儒4，肖 峰4，劉中秋3，郭會(huì)軍1，徐立然1＊＊

（1. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000；2. 河南大學(xué)藥學(xué)院 開封 475004；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所 廣州 510006；4. 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理室 上海 200437）

目的：探討益艾康膠囊與HAART藥物依非韋倫的相互作用。 方法：實(shí)驗(yàn)大鼠分別灌胃給予依非韋倫和依非韋倫+益艾康膠囊，并通過(guò)LC/MS/MS測(cè)定兩種給藥方式后血漿中依非韋倫濃度，隨后使用Phoenix WinNonlin 6.1軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果：符合方法學(xué)考察要求：血藥濃度在5-500 ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，日內(nèi)、日間精密度RSD均小于10.0%、提取回收率97.0%-104.0%、穩(wěn)定性較好、受基質(zhì)影響較小。由兩組藥代動(dòng)力學(xué)主要參數(shù)得知AUC（0-t）、AUC（0-∞）、MRT（0-t）和MRT（0-∞）均顯著降低（P＜0.05），其它參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：中藥益艾康可能對(duì)依非韋倫在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為有一定的影響，兩者在臨床上是否存在相互作用需要進(jìn)一步研究。

益艾康 HAART藥物 依非韋倫 藥代動(dòng)力學(xué)

艾滋?。ˋcquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS）是人類免疫缺陷病毒（Human Immunedeficency Virus，HIV）引起的嚴(yán)重危害人類健康的傳染性疾病，又被稱為“獲得性免疫缺陷綜合征”。在高效逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART，又稱“雞尾酒療法”）發(fā)明之后，經(jīng)過(guò)積極的藥物治療，HIV感染已經(jīng)成為一種可控的慢性疾病[1]。HAART治療雖然取得了突破性進(jìn)展，但也存在缺陷：①對(duì)HIV/AIDS免疫功能重建有局限性：僅有部分病人可以做到免疫功能重建[2]；②不能根除病毒，要求患者長(zhǎng)期服用[3]，嚴(yán)重的不良反應(yīng)會(huì)降低患者治療的依從性。大量研究表明，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、減輕臨床癥狀[4]、預(yù)防及治療艾滋病方面有較大潛力，是尋找安全、有效、廉價(jià)治療艾滋病藥物的有效途徑[5]。河南省中醫(yī)藥研究院研制的“益艾康膠囊”由人參、黃芪、黃芩等藥物組成[6]，具有健脾補(bǔ)胃、益氣養(yǎng)血等功效，能增加機(jī)體免疫功能，可提高艾滋病病人CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，有利于艾滋病患者的免疫重建[7]。臨床已有病人同時(shí)服用HAART藥物及益艾康膠囊取得了顯著療效[8]。但是兩者之間是否存在相互作用未見研究報(bào)道，特別是益艾康膠囊對(duì)HAART藥物代謝的影響，需要進(jìn)一步的研究。依非韋倫是一種選擇性非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是用于治療HIV感染的一線藥物。本研究旨在探討益艾康與依非韋倫合用后，益艾康對(duì)依非韋倫在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否有影響，可為后續(xù)的臨床研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器

Ultimate 3000液相色譜儀，包括Ultimate 3000型三元輸液泵、Ultimate3000型柱溫箱、Ultimate 3000型自動(dòng)進(jìn)樣器和Ultimate3000型真空脫氣機(jī)（美國(guó)戴安公司）；串聯(lián)4000 Q-Trap型質(zhì)譜儀（美國(guó)AB公司）；CP225D型電子天平（德國(guó)Sartorius公司）；5415R型冷凍離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司）；XW-80A型旋渦混合器（上海醫(yī)大儀器廠）。

1.1.2 藥品與試劑

依非韋倫（Efavirenz，EFV）（美國(guó)Sigma公司，批號(hào)：112m4701v）；鹽酸苯海拉明（Diphenhydramine Hydrochloride） （美國(guó)Sigma公司，批號(hào)：A0286925）；益艾康膠囊（YAK）購(gòu)自河南省中醫(yī)藥研究院，批號(hào)：20140321；依非韋倫片（德國(guó)Merck公司，批號(hào)：T3622）；甲醇（色譜純，德國(guó)Merck公司）；甲酸銨（色譜純，美國(guó)Sigma公司）。

1.1.3 動(dòng)物

雄性SD大鼠，體重約200 g，由上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，合格證號(hào)：SCXK（滬）2013-0016，動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（滬）2014-0018。

1.2 方法

1.2.1 色譜條件和質(zhì)譜條件

色譜柱：Kromasil?十八烷基硅烷鍵合硅膠（150 mm × 2.1 mm，3 μm）；流動(dòng)相：A. 10 mmol·L-1甲酸銨水溶液，B. 甲醇；梯度洗脫見表1；進(jìn)樣體積：5 μL；流速：0.3 mL·min-1；柱溫：25℃。

表1 梯度洗脫程序

表2 質(zhì)譜監(jiān)測(cè)離子對(duì)及相關(guān)參數(shù)

采用API4000 Q-TRAP三重四級(jí)桿質(zhì)譜，TurboIonSprayTM以正離子模式檢測(cè)依非韋倫及內(nèi)標(biāo)苯海拉明。離子源：ESI源；檢測(cè)方式：正離子檢測(cè)；掃描方式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）方式，選擇監(jiān)測(cè)的離子反應(yīng)分別為m/z 316.6→ 244.0（依非韋倫）；m/ z 256.1 → 167.1（苯海拉明）；毛細(xì)管電壓為3 kV，錐孔電壓30 V；離子源溫度：150 ℃，去溶劑氣溫度：550℃；數(shù)據(jù)處理采用美國(guó)AB公司Analyst Version 1.5.1軟件，質(zhì)譜監(jiān)測(cè)離子對(duì)及相關(guān)參數(shù)見表2。

1.2.2 對(duì)照品溶液和質(zhì)量控制樣品的制備

（1）制備系列標(biāo)準(zhǔn)溶液

分別取樣品和內(nèi)標(biāo)適量，精密稱定，用適量甲醇溶解，再用50%甲醇水溶液稀釋至刻度，配成1.0 mg·mL-1的儲(chǔ)備液，于4℃冷凍保存。分別取儲(chǔ)備液適量混合，并用50%甲醇水溶液稀釋，分別配制成含EFV的濃度為0、0.1、0.2、1、2、4、10 μg·mL-1的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。

（2）內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液

取苯海拉明適量，精密稱定，加甲醇溶解，再用50%甲醇水溶液稀釋至刻度，配制成1.0 mg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)溶液作為內(nèi)標(biāo)溶液，于4℃保存，臨用前用濃度50%甲醇水溶液稀釋至為0.1 μg·mL-1。

（3）系列血漿質(zhì)控樣品的制備

分別吸取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液2.5 μL于50 μL空白血漿中，每份樣品中加入內(nèi)標(biāo)溶液5 μL，配制質(zhì)量濃度為0、5、10、50、100、200、500 ng·mL-1系列血漿樣品，同法配制8、40、400 ng·mL-1的血漿樣品作為質(zhì)控樣品。

1.3 藥液的準(zhǔn)備

取依非韋倫片劑去掉包衣，研缽中研碎，研磨使之成粉末狀，稱取適量加0.5% CMC-Na溶液配置濃度為6 mg·mL-1的混懸液，灌胃容積為5 mL·kg-1。

取益艾康膠囊內(nèi)粉末適量，精密稱定，加0.5%CMC-Na溶液配置濃度為50 mg·mL-1的混懸液，給藥方法：灌胃給藥，灌胃容積：5 mL·kg-1。

1.4 血漿樣品的采集和處理

SD雄性大鼠6只，禁食12 h后按照30 mg·kg-1劑量灌胃給予EFV 0.5% CMC-Na混懸液，并于給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12及24 h眼眶靜脈叢取血，分離血漿，并于-40℃保存。從第2天開始，每天7∶30灌胃給藥EFV 0.5% CMC-Na混懸液，并灌胃給予益艾康0.5% CMC-Na混懸液，劑量為每次250 mg·kg-1，每天3次（早8∶30，中12∶30，晚20∶30），連續(xù)給藥至第6天，并于第7天禁食不禁水飼養(yǎng)12 h后再次灌胃給予EFV 0.5% CMC-Na混懸液，給藥后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12及24 h眼眶靜脈叢取血，分離血漿，并于-40℃保存。

取50 μL血漿，加入2.5 μL Meth-H2O、5 μL內(nèi)標(biāo)溶液（100 ng·mL-1苯海拉明），用150 μL甲醇沉淀蛋白，13 000 rpm×5 min離心。取上層有機(jī)相，0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾，5 μL進(jìn)樣分析。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用Phoenix WinNonlin 6.1軟件對(duì)血藥濃度（c）與時(shí)間（t）數(shù)據(jù)進(jìn)行c-t曲線擬合，進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算，采用GraphPad Priam5進(jìn)行藥時(shí)曲線圖繪制。

2 結(jié)果

2.1 分析方法驗(yàn)證

2.1.1 專屬性

空白血漿、空白血漿加EFV對(duì)照品和內(nèi)標(biāo)苯海拉明標(biāo)準(zhǔn)溶液及大鼠灌胃給藥EFV血漿色譜圖見圖1。由圖1可知，該分析方法不受內(nèi)源性物質(zhì)干擾，本方法具有較好的專屬性。

2.1.2 線性范圍及檢測(cè)限

考察依非韋倫在大鼠血漿中的線性范圍，分別吸取上述1.2.2中系列血漿質(zhì)控樣品，按1.2項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定，以依非韋倫血漿濃度為橫坐標(biāo)，依非韋倫與內(nèi)標(biāo)苯海拉明峰面積的比值為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸分析，大鼠血漿中依非韋倫在5-500 ng·mL-1濃度范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：Y=1.21×10-4X +7.36×10-5，相關(guān)系數(shù)為r=0.999 4（線性方程及線性范圍如表3）。結(jié)果表明，血漿中EFV在5-500 ng·mL-1濃度范圍線性關(guān)系良好，血漿EFV最低檢測(cè)限為2 ng·mL-1（S/ N≥3）。

2.1.3 血漿藥物回收率及精密度考察

按上述質(zhì)控樣品制備方法制備低、中、高濃度（8、40、400 ng·mL-1）血漿質(zhì)控樣品，每個(gè)濃度5批樣品，在不同日期連續(xù)制備并測(cè)定3個(gè)分析批，并按血漿樣品處理項(xiàng)下方法進(jìn)行處理后進(jìn)樣分析，由標(biāo)準(zhǔn)曲線反算實(shí)測(cè)濃度，計(jì)算日內(nèi)、日間精密度并且與實(shí)測(cè)濃度相比計(jì)算回收率，不同濃度質(zhì)控樣品回收率及精密度結(jié)果見表4。由表4可知，該方法日內(nèi)及日間RSD均低于10.0%，方法回收率為97.0%-104.0%，結(jié)果表明該試驗(yàn)條件下EFV在血漿中回收率符合要求，說(shuō)明該方法的精密度良好。

2.1.4 基質(zhì)效應(yīng)

用來(lái)自1份不同個(gè)體的空白血漿同法萃取后的上清配制不同濃度溶液各1份，濃度分別為8、40、400 ng·mL-1，進(jìn)樣分析，記錄峰面積A1；按同樣的方法配制相同濃度低、中、高三種對(duì)照品溶液進(jìn)樣分析，記錄峰面積A2，以相同濃度平均峰面積比值（A1/ A2）×100%計(jì)算不同濃度下基質(zhì)效應(yīng)，EFV低、中、高三個(gè)濃度下基質(zhì)效應(yīng)見表4。結(jié)果表明，該化合物受血漿中基質(zhì)影響較小，低、中、高濃度受基質(zhì)影響較為一致。

2.1.5 穩(wěn)定性考察

按上述方法制成含藥物從低到高不同濃度的樣品，每個(gè)濃度平行制備3份，在室溫放置8 h，另2批置-20℃冷凍保存，其中一批反復(fù)凍融3次，另一批冷凍保存1周。在上述條件下由低到高不同濃度的血漿樣品濃度RSD均低于10.0%，說(shuō)明該種藥物在上述條件下穩(wěn)定性較好，符合生物樣品含量測(cè)定要求。

2.2 藥時(shí)曲線及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

大鼠單獨(dú)灌胃給藥EFV及合用益艾康0.5%CMC-Na混懸液血藥濃度-時(shí)間曲線采用Graph Pad Priam 5進(jìn)行繪制，如圖2；采用Phoenix WinNonlin 6.1軟件對(duì)血藥濃度（c）與時(shí)間（t）數(shù)據(jù)進(jìn)行c-t曲線擬合，并進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如表5。

與EFV單獨(dú)給藥比較，EFV+YAK聯(lián)合給藥大鼠血漿中依非韋倫的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)AUC（0-t）、AUC（0-∞）、MRT（0-t）和MRT（0-∞）均顯著降低（P＜0.05），其它參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 線性方程及線性范圍（n=3）

表4 回收率、精密度及基質(zhì)效應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果

圖1 血漿樣品典型提取離子流色譜圖

3 討論

本研究建立了益艾康膠囊對(duì)依非韋倫在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)影響的HPLC-MS測(cè)定方法，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品的測(cè)定，依非韋倫血藥濃度在5-500 ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好；低、中、高三個(gè)濃度的日內(nèi)和日間精密度RSD%均小于10.0%；在此條件下依非韋倫穩(wěn)定性較好；提取回收率范圍為97.0%-104.0%；依非韋倫受低、中、高三個(gè)濃度下基質(zhì)的影響較小。EFV單獨(dú)使用時(shí)血漿藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：Cmax=249.167±114.2 μg·L-1、MRT（0-t）=5.8±0.8 h和MRT（0-∞）=6.5±1.5 h，EFV+YAK聯(lián)用時(shí)血漿藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為∶ Cmax=214.5±100.5 μg·L-1、 MRT（0-t）=4.4±0.5h和MRT（0-∞）=4.9±0.5 h。比較得知，AUC（0-t）、AUC（0-∞）、MRT（0-t）和MRT（0-∞）均顯著降低（P＜0.05），其它參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此次考察結(jié)果符合生物樣品分析要求。結(jié)果表明，益艾康膠囊可能影響依非韋倫在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性，二者在臨床上是否存在相互作用需要進(jìn)一步研究。

中西醫(yī)結(jié)合是解決人類面臨重大疑難疾病的有效途徑[9]。在中國(guó)古代中醫(yī)典籍上對(duì)艾滋病雖未有記載，但分析其特點(diǎn)可知，其病因?yàn)椴《镜那忠u[10，11]，導(dǎo)致人體免疫功能損傷在先，多數(shù)正氣已衰，抗邪無(wú)力，六淫外邪更易侵入[12]，其根本治療為扶正固本、調(diào)理虛贏、清疫敗毒[6，13-15]。中西醫(yī)結(jié)合治療法是目前臨床上防治艾滋病的重要手段，在常規(guī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證用藥治療艾滋病的療效優(yōu)于常規(guī)抗病毒治療[16]，在一定程度上可增加患者治療的依從性[15]，同時(shí)可以起到協(xié)同增效的作用。因此，開展中國(guó)特有的中西醫(yī)結(jié)合治療HIV/ADIS患者聯(lián)合用藥研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

圖2 依非韋倫與依非韋倫+益艾康藥時(shí)曲線

表5 大鼠灌胃給藥后依非韋倫藥代參數(shù)比較

1 金艷濤,許前磊,蔣自強(qiáng),等. 中醫(yī)藥綜合治療對(duì)河南省農(nóng)村地區(qū)HIV/AIDS患者生存質(zhì)量的影響. 中醫(yī)雜志, 2016, 57(7): 579-583.

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The Investigation of Interactions Between Yi Ai Kang Capsule in Chinese Medicine and Efavirenz, an Antiviral Drug

Meng Xiangle1,2,3, Qin Huizhen2, Ma Jing1, Li Weixia1, Hu Yucai1, Lu Jing1, Tang Jinfa1, Li Xuelin1, Xu Zhiru4, Xiao Feng4, Liu Zhongqiu3, Guo Huijun1, Xu Liran1
(1. The First Affiliated Hospital, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China;
2. Pharmaceutical College, Henan University, Kaifeng 475004, China
3. International Institute For Translational Chinese Medicine, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China;
4. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437, China)

This study aimed at exploring the interactions between Yi Ai Kang (YAK) capsule and efavirenz, a well-known highly active anti-retroviral therapy (HAART) drug. LC/MS/MS was adopted to detect the concentration of efavirenz in the plasma after intragastric administration of efavirenz and the mixed medication of efavirenz and YAK. Then the pharmacokinetic parameters were calculated by the Phoenix WinNonlin 6.1 software. It was found that the measurement met the need of methodological study. The plasma-drug concentration presented a good linear relation within the ranges of 5-500 ng·mL-1, and intra- and inter-day precision were less than 10.0%, while the extraction and the recovery rate varied from 97.0% to 104.0%, featuring a favorable stability and less impact by the substrate. From two main pharmacokinetic parameters, we knew that AUC(0-t), AUC(0-∞), MRT(0-t) and MRT(0-∞)significantly increased (P＜0.05), while other parameters presented no statistical significance (P＞0.05) in this study. In conclusion, it was demonstrated that YAK capsule influenced the pharmacokinetics properties of efavirenz in rats. However, the interaction between the two prescriptions in clinic still remain to be verified in further studies.

Yi Ai Kang capsule, highly active anti-retroviral therapy, efavirenz, pharmacokinetics

10.11842/wst.2016.10.023

R285.5

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-06-12

修回日期：2016-06-12

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委-河南省人民政府人才培養(yǎng)聯(lián)合基金（U1304824）：基于DDI的抗艾滋病中藥篩選平臺(tái)的建立及中藥YAK抗艾作用機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：孟祥樂； 中國(guó)博士后科學(xué)基金會(huì)特別資助項(xiàng)目（2015T80772）： YAK對(duì)CD4+T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)及HARRT后IRIS中的作用研究，負(fù)責(zé)人：孟祥樂；中國(guó)博士后科學(xué)基金會(huì)面上資助項(xiàng)目（2015M582190）：基于CMM對(duì)TCM治療AIDS評(píng)價(jià)研究，負(fù)責(zé)人：孟祥樂；河南省博士后基金會(huì)資助項(xiàng)目（2014-75）：中藥復(fù)方Y(jié)AK減輕HARRT毒副反應(yīng)的代謝性機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：孟祥樂；河南省人力資源和社會(huì)保障廳濟(jì)源市科技攻關(guān)項(xiàng)目(15013034) ：冬凌草抗菌譜及譜效關(guān)聯(lián)研究，負(fù)責(zé)人：孟祥樂；河南省科技廳“三區(qū)”人才計(jì)劃（2014-566，2015-423）：農(nóng)作物新品種選育，負(fù)責(zé)人：孟祥樂。

＊＊ 通訊作者：徐立然，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：臨床肺病和艾滋病研究。

更正： 現(xiàn)將2016年第18卷第8期1241頁(yè)作者“朱 玲，朱 彥，楊 峰”更正為“朱 玲1，朱 彥1，楊 峰2”，單位“中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所北京 100700”更正為“1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所 北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所 北京 100700”；1250頁(yè)“Zhu Ling, Zhu Yan, Yang Feng”更正為“Zhu Ling1, Zhu Yan1, Yang Feng2”，“Institute of Information on Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China”更正為“1. Institute of Information on Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2.Institute of Acupuncture and Moxibustion China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China”，特此說(shuō)明。