鋅α2糖蛋白與多囊卵巢綜合征代謝紊亂的研究進展（綜述）

董 浩周曉梅

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鋅α2糖蛋白與多囊卵巢綜合征代謝紊亂的研究進展（綜述）

董 浩1周曉梅2

【摘 要】多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌及生殖障礙性疾病，臨床常伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常。而鋅α2糖蛋白（ZAG）是由人體分泌的一種脂肪因子，近幾年研究發(fā)現(xiàn)其與代謝密切相關，參與體重的調控，脂肪代謝，并與PCOS等胰島素抵抗相關疾病關系密切。在存在胰島素抵抗的PCOS患者中，血清ZAG水平下降，本文將針對ZAG與PCOS代謝紊亂的最新研究進展予以綜述。

【關鍵詞】多囊卵巢綜合征 鋅α2糖蛋白 胰島素抵抗 脂肪代謝

作者單位：1.廣東醫(yī)學院 廣東 524000

2.深圳市福田區(qū)中醫(yī)院婦產科 廣東 518034

2016-02-01收稿，2016-03-21修回

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome， PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌及生殖障礙性疾病，臨床常表現(xiàn)為月經異常、不孕、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變等，同時還常伴有肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance， IR）、血脂異常等代謝異常。鋅α2糖蛋白（Zinc-α2-Glycoprotein， ZAG）是由人體分泌的一種脂肪因子，新近研究發(fā)現(xiàn)其與代謝密切相關，參與體重的調控，并與IR相關疾病關系密切。因此，ZAG與PCOS之間的關系值得進一步深入研究。

1　ZAG的相關介紹

1.1ZAG的結構 ZAG是1961年由Burgi等首先從人類血清中分離提純獲得的一種可溶性糖蛋白，分子量約41kD。ZAG包含278個氨基酸殘基［1］，其氨基酸序列及分子結構與主要組織相容性復合物Ⅰ分子高度相似［2～3］。Sanchez等［2］研究發(fā)現(xiàn)，ZAG分子的結構類似于主要組織相容性復合物Ⅰ分子的重鏈，而無輕鏈的β2微球蛋白，它包含α1、α2和α3三個結構域，其中α1與α2形成一個抗原結合槽，該槽類似于主要組織相容性復合物Ⅰ分子的縮氨酸結合槽。槽內含有可與脂肪酸、聚乙二醇等配體結合的疏水配基結合位點，這些特殊結構可能與 ZAG 在調節(jié)脂肪動員過程中所起的重要作用有關［1］。Kumar等［4］運用質譜分析法證實了被預測存在于α1和α2之間的螺旋槽包含一個強的鋅離子結合位點；通過紫外線、蛋白質CD譜和熒光光譜法監(jiān)測到整條ZAG鏈上包含多個弱的鋅結合位點，至少可結合15個鋅離子，ZAG結合鋅離子的多少可能對于其結合游離脂肪酸和β-腎上腺素能受體的能力有重要作用。

1.2ZAG的分泌及其功能 Tada等［5］應用免疫組織化學的方法發(fā)現(xiàn)ZAG主要在肝臟、胃腸道以及汗腺、唾液腺、乳腺、前列腺和支氣管等一些具有分泌功能的上皮細胞間質中表達。Hassan等［1］通過RTPCR技術發(fā)現(xiàn)脂肪細胞也可合成ZAG。上述組織產生的ZAG可分泌進入血清、尿液［6］及羊水［7］等多種體液中。循環(huán)血中的ZAG的來源現(xiàn)尚有爭議，Hassan等［1］認為其主要由肝臟內相關基因表達合成，但Yang等［8］認為循環(huán)血中的ZAG主要由脂肪組織產生。目前對于血清中ZAG的來源意見尚未統(tǒng)一，但對于其功能的觀點基本一致。最初的研究發(fā)現(xiàn)ZAG在乳腺癌［9］等腫瘤患者中高表達，被認為是一種腫瘤標志物，進一步研究發(fā)現(xiàn)其具有增強脂肪分解的作用，從而導致腫瘤患者體重下降及惡病質的發(fā)生。而近年來的研究表明ZAG是一種與肥胖及IR等代謝紊亂密切相關的脂肪因子。

1.3ZAG與IR及肥胖的關系 Yang 等［8］的研究表明ZAG可能是與IR相關的脂肪因子。Tsai等［10］在其多元回歸分析中發(fā)現(xiàn)，血清ZAG是代謝綜合征的一個獨立因素。Balaz等［11］發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪組織中的ZAG水平及脂肪細胞大小可獨立于年齡和身體質量指數(shù)的來預測IR，在肥胖者中，皮下脂肪中ZAG水平明顯降低，臨床、細胞學及分子學證據(jù)表明ZAG在調節(jié)全身及脂肪組織的胰島素敏感性方面起重要作用?；驅W的研究表明，由于基因突變而導致ZAG過表達的小鼠表現(xiàn)出體重的減輕［12］；而當敲除小鼠的ZAG基因時，小鼠則更容易發(fā)生體重的增加，因此推測ZAG相關基因是調節(jié)體重的候選基因［3］。不管是人體［13］還是小鼠［12］，肥胖個體的ZAG表達水平是下降的。相反，在肥胖女性改為低熱量飲食后，其皮下脂肪組織中的ZAG基因表達增加［14］，當肥胖小鼠的體脂的減少后，ZAG基因表達也隨之增加［15］。Tedeschi等［16］研究發(fā)現(xiàn)血清中ZAG水平直接關系到循環(huán)血中游離脂肪酸和去甲腎上腺素水平，提示ZAG與交感調節(jié)的脂肪分解之間存在密切的相互作用。目前ZAG與IR之間的關系尚有爭議，有研究表明脂肪組織ZAG的表達和IR之間存在一種負相關的關系［11，17～18］，Yang等［8］通過OGTT實驗發(fā)現(xiàn)正常人循環(huán)血中ZAG濃度隨血糖水平及胰島素濃度的升高而降低。Balaz等［19］在一項研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中ZAG的表達與全身及脂肪組織的胰島素敏感性有著必然聯(lián)系，并與脂肪細胞的大小負相關；生長激素補充治療可提高ZAG的表達；沉默ZAG表達后，生長激素補充治療對于脂肪細胞脂代謝的促進作用全部消失。而Ceperuelo-Mallafre等［20］卻在其研究中發(fā)現(xiàn)，ZAG療法增加了人體脂肪細胞對葡萄糖的攝取，同時誘發(fā)了IR。這種差異從以上這些研究中我們不難發(fā)現(xiàn)ZAG在糖脂代謝及胰島素敏感性中扮演者重要的角色。

1.4ZAG的作用機制 雖然ZAG在糖脂代謝及胰島素敏感性方面有重要作用，但對于其作用機制目前尚不明確。Russell等［21］的研究表明，口服的ZAG是通過食管的β腎上腺素能受體吸收進入血液循環(huán)的。在其另外一項研究中發(fā)現(xiàn)，ZAG對于ob/ob小鼠體重的控制及胰島素敏感性的影響是通過激活β2腎上腺素能受體或β3腎上腺素能受體實現(xiàn)的［22］。Zhu等［23］發(fā)現(xiàn)，ZAG可刺激3T3-L1小鼠前脂肪細胞增殖并抑制其分化為脂肪細胞。并推測ZAG對脂肪細胞的抑制作用可能是通過抑制脂肪酸合酶啟動子的功能來減少過氧化物酶體增殖物激活體-γ，CCAAT/增強子結合蛋白-α及脂肪酸合酶的合成的結果。Ceperuelo-Mallafre等［20］認為ZAG通過激活蛋白磷酸酶2，降低β2腎上腺素能受體和蛋白磷酸酶2依賴性的磷酸激酶水平，從而抑制胰島素誘發(fā)的人體脂肪細胞對糖的攝入。因此，對于ZAG的作用機制，依然需要更多的試驗來探索。

2　PCOS與IR

IR不是診斷PCOS的必要條件，也不是所有的PCOS患者都會出現(xiàn)IR。但是，胰島素水平的升高，可間接的增加促黃體生成素脈沖釋放的幅度，也可直接加強促黃體生成素對于卵巢的影響，從而使卵巢產生雄激素的量增加，導致了諸如多毛、脫發(fā)、痤瘡等高雄激素血癥的癥狀［24］。同時，循環(huán)血中胰島素水平的升高會抑制肝臟中性激素結合球蛋白的生成，從而導致PCOS患者循環(huán)血中游離雄激素的升高［24］。在脂肪組織中，IR促進甘油三酯的分解，從而導致循環(huán)血中游離脂肪酸的升高。正常情況下，胰島素會抑制肌組織中的糖異生作用，IR則會導致肌組織中糖異生的增加，從而導致了血糖的升高［25］。由此可見，IR與PCOS，特別是肥胖型PCOS之間存在著緊密的聯(lián)系。

3　ZAG與PCOS

Yang等［12］在其一項針對ZAG與IR的研究中，對年齡在18～34歲的15例胰島素敏感性正常的女性和15例PCOS女性進行了研究。通過監(jiān)測其卵泡期血糖、胰島素及血清ZAG等水平，結果顯示胰島素敏感性受損的PCOS患者循環(huán)血中ZAG濃度較低，而且PCOS組身體質量指數(shù)較對照組高，糖脂代謝異常，提示ZAG濃度降低可能與胰島素敏感性受損、體重增加及糖脂代謝異常有關。與糖尿病相比，PCOS患者IR及糖脂代謝異常程度較輕，但已經出現(xiàn)了血清ZAG濃度的下降，可見ZAG對于血清胰島素及糖脂代謝的變化較為敏感，然而，鑒于此實驗樣本含量較小，因此，ZAG與PCOS之間的關系值得我們進一步研究。

4　小 結

ZAG與PCOS患者的體重增加、糖脂代謝紊亂及IR之間存在一定的關聯(lián)性，目前的觀點普遍認為ZAG可增強脂肪的代謝，控制體重的增加。然而ZAG 在IR和糖代謝方面的影響，目前依然存在一些分歧，對于ZAG在人體糖脂代謝及IR的調節(jié)機制，目前尚未完全明確，并且對于ZAG與PCOS之間的關系缺乏大樣本的研究，這些都有待后續(xù)的研究進一步驗證及補充。

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1.Guangdong Medical college，Guangdong 524000，China 2.Shenzhen Futian TCM Hospital，Guangdong 518034，China

DONG Hao1，ZHOU Xiao-mei2

（編審：劉文華）

◇衛(wèi)生技術與方法◇

Research Progress on the Correlation between Zinc alpha 2 Glycoprotein and Metabolic Disorder with Polycystic Ovary Syndrome

Key Words:Polycystic ovarian syndrome；Zinc-α2-Glycoprotein；Insulin resistance；Fat metabolism

Abstract:Polycystic ovarian syndrome （PCOS） is a familiar endocrian and dysgenesis disease in reproductive women，it always concomitant with metabolic disorder，such as absobe，insulin resistance and dyslipidemia.Zinc-α2-Glycoprotein （ZAG） is an adipocytokin wich is closely related to metabolism in the researches of recent years.It plays an important role in weight controlling and fat metabolism， and it is also closely related to PCOS and other diseases associated with insulin resistance.The level of ZAG in serum is reduced in the PCOS patients associated with insulin resistance.This article will make a review of the progress on ZAG and metabolic disorder in PCOS in recent years.

【中圖分類號】R711.75

【文獻標識碼】A

【文章編號】1671-8054（2016）02-0163-03