支氣管鏡介入治療聯(lián)合局部應(yīng)用紫杉醇治療良性氣道瘢痕狹窄的臨床研究

封萌，楊增榮，焦克崗，何元兵（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸一科，新疆烏魯木齊830054）

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支氣管鏡介入治療聯(lián)合局部應(yīng)用紫杉醇治療良性氣道瘢痕狹窄的臨床研究

封萌，楊增榮，焦克崗，何元兵
（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸一科，新疆烏魯木齊830054）

摘要：目的研究支氣管鏡介入治療聯(lián)合局部注射紫杉醇治療良性氣道瘢痕狹窄的療效及安全性。方法32例良性氣道瘢痕狹窄患者，將其分為紫杉醇組、絲裂霉素組和對照組。其中，紫杉醇組8例，絲裂霉素組12例，對照組12例，紫杉醇組和絲裂霉素組采用氣管鏡下介入治療，包括球囊擴(kuò)張術(shù)、電刀切除和冷凍等，并在氣道狹窄部位局部注射紫杉醇或絲裂霉素，對照組僅采用常規(guī)氣管鏡下介入治療。隨訪時(shí)間為6個(gè)月，測量治療前后氣道狹窄部位的橫截面積和氣道直徑，治療前后呼吸困難指數(shù)，觀察氣道狹窄部位局部應(yīng)用紫杉醇、絲裂霉素的療效及安全性。結(jié)果治療前后氣道狹窄部位橫截面積及直徑比較結(jié)果表明紫杉醇組和絲裂霉素組的療效較對照組療效好，3組患者治療前后氣道橫截面積及直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），紫杉醇組與絲裂霉素組療效相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），3組患者治療前后呼吸困難指數(shù)的改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），紫杉醇組、絲裂霉素組6個(gè)月內(nèi)再次行介入治療次數(shù)有一定減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。紫杉醇組、絲裂霉素組患者在觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的并發(fā)癥。結(jié)論氣道狹窄部位局部應(yīng)用紫杉醇可抑制瘢痕性氣道狹窄，且較常規(guī)介入治療法明顯延長良性瘢痕增生性氣道狹窄再狹窄的時(shí)間，療效及安全性均較好。

關(guān)鍵詞：良性氣道狹窄；紫杉醇；介入治療

近年來，隨著氣管切開、氣管插管和外科手術(shù)的增加，以及支氣管內(nèi)膜結(jié)核等感染性疾病患病率的上升，良性氣道狹窄的發(fā)病率也愈來愈高。良性氣道狹窄是指各種非惡性腫瘤對氣道壁的破壞引起的氣道狹窄，可引起呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血及呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的肺通氣功能，引起狹窄氣道遠(yuǎn)端阻塞性炎癥，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生呼吸衰竭而死亡。隨著介入肺臟病學(xué)的發(fā)展，經(jīng)支氣管鏡介入治療良性氣道狹窄因其創(chuàng)傷小、操作簡便，且能迅速緩解患者癥狀，逐漸成為治療良性氣道狹窄的主要方法。目前國內(nèi)外常用的治療良性氣道狹窄的介入治療手段有球囊擴(kuò)張、電燒灼、激光消融、氬等離子體凝固術(shù)、冷凍、腔內(nèi)放療、光動(dòng)力治療、支架植入及硬鏡下機(jī)械切除等，雖然短期內(nèi)可以有效緩解患者的咳嗽、咳痰、呼吸困難和咯血等臨床癥狀，但通過長期觀察發(fā)現(xiàn)，介入治療對氣道黏膜的損傷刺激，會(huì)導(dǎo)致肉芽組織增生，進(jìn)而纖維化、瘢痕形成，造成氣道再狹窄[1]，因而需要反復(fù)進(jìn)行介入治療切除增生的肉芽組織，既增加了患者的痛苦，同時(shí)也造成了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何為良性氣道瘢痕狹窄患者找到一種安全有效的治療方案，這一難題一直困擾著呼吸科醫(yī)生。經(jīng)過臨床工作者和科研人員的反復(fù)實(shí)踐，在狹窄部位局部用藥作為一種治療良性氣道瘢痕狹窄的“新利器”應(yīng)運(yùn)而生。究竟何種藥物能有效抑制介入治療后的肉芽組織增生及瘢痕形成，廣大醫(yī)務(wù)工作者對此進(jìn)行了深入而細(xì)致的研究，其中絲裂霉素和紫杉醇越來越受到重視。

絲裂霉素近年來研究較多，且在臨床上已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，但對于紫杉醇應(yīng)用于氣道狹窄，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面已有相關(guān)研究，在臨床應(yīng)用方面未見報(bào)道?；谧仙即家种萍?xì)胞增殖機(jī)制及特點(diǎn)的研究，結(jié)合不同領(lǐng)域紫杉醇抑制各種細(xì)胞增殖的應(yīng)用，本研究組可以推測局部應(yīng)用紫杉醇可以成為治療氣道瘢痕狹窄可行方法之一，但這種推測還需要廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)，對此本研究組進(jìn)行了相關(guān)的研究。

1　資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)病例選擇為新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年7月-2015年6月收治的32例良性氣道瘢痕狹窄患者。其中，男21例，女11例，年齡15～68歲，平均（42±15）歲。包括氣管支氣管內(nèi)膜結(jié)核、氣管切開、氣管插管，病變部位累計(jì)氣管及左右主支氣管。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①良、惡性氣道腫瘤；②其他非瘢痕增生性病變；③氣道重度狹窄或閉塞無法進(jìn)行介入治療；④未簽署手術(shù)知情同意書或不能配合治療；⑤回顧分析時(shí)病例資料不全；⑥失訪病例，且無法判斷患者的預(yù)后情況。

1.1.3病例分組32例良性氣道瘢痕狹窄患者中紫杉醇組8例，絲裂霉素組12例，對照組12例。紫杉醇組為氣道狹窄部位局部注射紫杉醇（濃度為1.5 mg/ml）聯(lián)合常規(guī)介入治療，男4例，女4例，年齡16～64歲，平均（36±14）歲，支氣管內(nèi)膜結(jié)核狹窄4例，氣管插管后狹窄2例，氣管切開后狹窄2例。絲裂霉素組為氣道狹窄部位局部注射絲裂霉素（濃度為0.4 mg/ml，給藥劑量按狹窄長度計(jì)算，1 ml/cm）聯(lián)合常規(guī)介入治療，男7例，女5例，年齡15～68歲，平均（41±15）歲，支氣管內(nèi)膜結(jié)核狹窄7例，氣管插管后狹窄2例，氣管切開后狹窄3例。對照組僅采用常規(guī)氣管鏡下介入治療，男10例，女2例，年齡21～66歲，平均（46±15）歲，支氣管內(nèi)膜結(jié)核狹窄6例，氣管插管后狹窄4例，氣管切開后狹窄2例。3組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法

1.2.1介入治療方法局麻下行電子氣管鏡檢查，明確良性氣道瘢痕狹窄的診斷及氣道狹窄部位，鏡下測量狹窄氣道直徑及橫截面積。局麻或全麻下行氣管鏡下介入治療，包括球囊擴(kuò)張術(shù)、電刀切除和冷凍等，并在上述治療后的氣道狹窄部位使用黏膜注射針局部注射紫杉醇（圖1）或絲裂霉素，紫杉醇濃度為1.5 mg/ml，絲裂霉素濃度為0.4 mg/ml。術(shù)后3 d復(fù)查支氣管鏡，了解病變局部處理情況；此后至少每兩月復(fù)查1次支氣管鏡，病情如有加重，隨時(shí)準(zhǔn)備再次進(jìn)行介入治療。隨訪時(shí)間為6個(gè)月，期間隨訪患者呼吸困難癥狀的改善情況，以及出現(xiàn)并發(fā)癥的情況等。6個(gè)月后對同一氣道病變部位進(jìn)行支氣管鏡下測量（圖2）。

圖1　黏膜注射針局部注射紫杉醇

圖2　支氣管鏡下測量

1.2.2療效判定方法隨訪時(shí)間為6個(gè)月，利用氣管鏡判斷并計(jì)算治療前后氣道狹窄部位的橫截面積、氣道直徑，觀察患者呼吸困難癥狀的緩解情況，治療前后呼吸困難指數(shù)：①狹窄改善判定：利用氣管鏡判斷并計(jì)算狹窄氣道橫截面積及直徑，以治療前狹窄氣道橫截面積及直徑為基準(zhǔn)，治療后橫截面積及直徑增加即為治療有效，其余為無效；②呼吸困難癥狀判定：采用美國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難指數(shù)（修訂第2版）分級標(biāo)準(zhǔn)，治療后6個(gè)月的呼吸困難指數(shù)（0級：劇烈活動(dòng)；I級：爬坡；11級：平地走路；Ⅲ級：100 m；IV級：室內(nèi)；V級：休息），指數(shù)降級為有效，其余為無效。

1.3主要設(shè)備及藥物

日本奧林巴斯BF-260系列的可彎曲電子支氣管鏡，電刀，APC（德國ERBE公司）。冷凍治療儀（德國ERBE公司冷凍源為液氮），氣管球囊（美國Boston Scientific公司5833、5835型號球囊），直徑分別為6～8和10～12 mm，長度分別為5.5和8.0 cm，導(dǎo)管長度180.0 cm，導(dǎo)管直徑2 mm。高壓槍泵：選用美國Boston Scientific公司5061型高壓槍泵。黏膜注射針（威爾遜公司）。注射用絲裂霉素（10 mg/支，浙江海正藥業(yè)）。注射用紫杉醇（5 ml：30 mg/支，百時(shí)美施貴寶制藥公司）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，3組間治療前、后氣道直徑及橫截面積及氣道直徑比較均采用方差分析；3組內(nèi)治療前后氣道橫截面積及直徑比較采用配對t檢驗(yàn)；3組治療后氣道橫截面積增加值及氣道直徑增加值比較采用方差分析；3組介入治療次數(shù)比較采用χ2檢驗(yàn)確切概率法；3組治療后的有效率及呼吸困難改善率比較均采用χ2檢驗(yàn)確切概率法；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效比較

紫杉醇組治療前后氣道狹窄部位橫截面積、直徑與呼吸困難指數(shù)明顯改善（圖3）；絲裂霉素組治療前后氣道狹窄部位橫截面積、直徑與呼吸困難指數(shù)有所改善（圖4）；對照組治療前后氣道狹窄部位橫截面積、直徑與呼吸困難指數(shù)有一定程度改善（圖5）；3組患者治療前后氣道橫截面積及直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后氣道狹窄部位橫截面積及直徑比較結(jié)果表明紫杉醇組、絲裂霉素組的療效較對照組療效好，紫杉醇組與絲裂霉素組療效相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；3組患者治療前后呼吸困難指數(shù)的改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組患者6個(gè)月內(nèi)再次行介入治療次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見附表。

2.2安全性及并發(fā)癥

紫杉醇組及絲裂霉素組20例患者在首次介入治療及局部注射紫杉醇或絲裂霉素后，注射局部黏膜輕微水腫，無出血、呼吸困難加重癥狀。術(shù)后3 d復(fù)查氣管鏡，治療局部氣管黏膜光滑，隨訪6個(gè)月后復(fù)查氣管鏡，氣管黏膜光滑。在局部注射紫杉醇或絲裂霉素后未出現(xiàn)明顯的惡心、嘔吐和腹瀉等副作用，分別于用藥后第2、4和8周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少等骨髓抑制毒性作用及肝腎損害等副作用。

附表　紫杉醇組、絲裂霉素組、對照組療效比較

圖3　紫杉醇組治療前后各指標(biāo)情況

圖4　絲裂霉素組治療前后各指標(biāo)情況

圖5　對照組治療前后情況各指標(biāo)情況

3　討論

導(dǎo)致良性氣道狹窄的原因有很多，常見的有支氣管結(jié)核、氣管切開術(shù)后、氣管插管術(shù)后和外傷后等。在我國，支氣管結(jié)核占到很大比例[2-3]，其原因可能與我國肺結(jié)核的發(fā)病率高及疾病早期未能及時(shí)診斷而延誤治療有關(guān)。

近年來，介入肺臟病學(xué)得到了極大發(fā)展，支氣管鏡介入治療因其創(chuàng)傷小、操作簡便，并且能迅速緩解患者一系列不適癥狀，逐漸成為治療良性氣道狹窄的主要方法。常規(guī)介入治療方法短期內(nèi)可達(dá)到明顯的效果，但隨著局部組織不斷增生、修復(fù)及瘢痕的形成可導(dǎo)致再狹窄，需要反復(fù)多次治療且療效欠佳，這是困擾支氣管鏡介入技術(shù)治療良性氣道狹窄進(jìn)一步發(fā)展的難題。目前的介入治療方法主要是通過機(jī)械、熱凝切、冷凍及支架植入等方法將瘢痕切除。Zhang 等[4]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示這3種方法以熱凝切對氣道的損傷最大，其次為機(jī)械損傷，冷凍所造成的損傷相對較輕。因此，如何抑制瘢痕形成、預(yù)防再狹窄成為制約支氣管鏡介入治療良性氣道狹窄的重要因素，局部用藥抑制瘢痕形成逐漸進(jìn)入人們的視野，絲裂霉素和紫杉醇是近來研究較多的藥物。

目前，國內(nèi)對絲裂霉素抑制瘢痕狹窄的應(yīng)用主要在耳鼻喉科及皮膚科，但是近年來已經(jīng)有呼吸科臨床工作者對此進(jìn)行了研究。2012年，崔嘉等[5]將絲裂霉素作為一種輔助治療方式應(yīng)用于良性瘢痕增生性氣道狹窄的治療中，結(jié)果應(yīng)用絲裂霉素組9例有效，1例無效，對照組4例有效，6例無效，認(rèn)為局部使用絲裂霉素輔助治療氣道瘢痕狹窄，3個(gè)月的療效優(yōu)于單純氣管鏡下介入治療。2014年，馬艷莉等[6]的研究顯示常規(guī)介入方法聯(lián)合狹窄局部注射絲裂霉素，其氣道直徑增加值、6個(gè)月內(nèi)介入治療次數(shù)和呼吸困難評分均得到明顯改善，與本研究的結(jié)果相似。

目前，絲裂霉素是氣道狹窄領(lǐng)域局部應(yīng)用最廣泛的藥物，并且大部分研究認(rèn)為局部應(yīng)用絲裂霉素是有效的，近年來還產(chǎn)生了絲裂霉素的藥物可降解支架。但是，絲裂霉素本身作為一種化療藥物，與其他化療藥物相比，其毒副反應(yīng)及對皮膚黏膜的刺激性相對較大，其在腫瘤領(lǐng)域中已逐漸被淘汰。既然絲裂霉素通過抑制細(xì)胞有絲分裂可以實(shí)現(xiàn)抑制氣道再狹窄，那么其他具有類似作用的藥物應(yīng)該也同樣有效。與絲裂霉素等其他抗增殖藥物相比，紫杉醇親脂性更好，能夠促進(jìn)細(xì)胞更快吸收；并且即使在很低的作用濃度下，也支持長期抗增殖作用[7]。

2010年，王婷等[8]研究了紫杉醇對人胚肺成纖維細(xì)胞增殖的影響，他們對比了不同濃度的紫杉醇作用不同時(shí)間后人胚肺成纖維細(xì)胞的增殖程度，研究顯示，紫杉醇對人呼吸系統(tǒng)來源的成纖維細(xì)胞，即人胚肺成纖維細(xì)胞有明顯的抑制作用，在一定程度上呈現(xiàn)劑量、時(shí)間依賴性，其在抑制氣道支架植入后肉芽組織增生方面可能具有潛在價(jià)值，從而為紫杉醇在抑制氣道狹窄方面的應(yīng)用提供理論依據(jù)。2013年，王利換等[9]研究顯示，局部應(yīng)用紫杉醇對兔氣管機(jī)械損傷后的瘢痕形成有明顯的抑制作用，呈劑量依賴性。局部給予紫杉醇在抑制氣管瘢痕狹窄方面可能具有潛在的臨床價(jià)值。

參考前人的研究基礎(chǔ)，本文嘗試對良性瘢痕增生性氣道狹窄的患者在常規(guī)介入治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合局部注射紫杉醇的治療方法，結(jié)果顯示取得了一定的療效，同時(shí)，局部注射這種精確給藥方式，使患者未出現(xiàn)急性嚴(yán)重的并發(fā)癥，提示精確控制給藥劑量及濃度的情況下，局部應(yīng)用紫杉醇安全性較好。接下來，本研究組需要在臨床工作中擴(kuò)大樣本含量，針對局部應(yīng)用紫杉醇的濃度、劑量、治療次數(shù)做更進(jìn)一步的研究，并延長觀察時(shí)間，同時(shí)繼續(xù)隨訪目前現(xiàn)有病例，觀察其遠(yuǎn)期療效。

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[5]崔嘉,張杰,王娟,等.局部應(yīng)用絲裂霉素對良性瘢痕增生性氣道狹窄抑制作用的初步研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(12): 901-906.

[6]馬艷莉,何元兵,齊曼古力·吾守爾,等.聯(lián)合介入方法治療良性瘢痕增生性氣道狹窄的療效分析[J].臨床肺科雜志,2014,19(10): 1776-1779.

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[8]王婷,張杰,王娟,等.紫杉醇對人胚肺成纖維細(xì)胞增殖的影響[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(1): 17-20.

[9]王利換,張杰,陳楠,等.局部應(yīng)用紫杉醇抑制兔氣管損傷后瘢痕組織形成的初步研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(3): 202-206.

（吳靜編輯）

Effect of bronchoscopic interventional therapy combined with local application of topical application with Paclitaxel in the study of benign cicatricial airway stenosis

Meng Feng,Zeng-rong Yang,Ke-gang Jiao,Yuan-bing He
(Department of Respiratory Medicine,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi,Xinjiang 830054,China)

Abstract:Objective To assess the efficacy and safety of bronchoscope interventional therapy combined with local injection of Paclitaxel in the treatment of benign airway stenosis scar.Methods 32 cases of benign airway stenosis scar will be divided into groups of Paclitaxel,Mitomycin group and the control group,eight cases in which the Paclitaxel group,Mitomycin group of 12 patients in the control group of 12 patients,Paclitaxel and Mitomycin prime group with tracheal endoscopic intervention,including balloon angioplasty,electrical excision,freezing,and airway stenosis local injection of Paclitaxel or Mitomycin,the control group using conventional bronchoscope intervention.Follow-up of six months,measured before and after treatment of cross-sectional area,calculated airway stenosis airway diameter,dyspnea index before and after treatment were observed airway stenosis local application of Paclitaxel,Mitomycin efficacy and safety.Results Before and after the treatment of airway cross-sectional area and diameter stenosis comparison shows that Paclitaxel group,efficacy of Mitomycin group than in the control group the efficacy of airway cross-sectional area and diameter differences before and after the three groups of patients was statistically significant (P < 0.05),Paclitaxel group compared with the efficacy of Mitomycin group showed no significant differ－book=20,ebook=25ence (P > 0.05),to improve the three groups of patients before and after treatment difference dyspnea index was statistically significant (P < 0.05),Paclitaxel,silk Mitomycin group within six months again interventional treatment also significantly reduced the number of times,the difference was not statistically significant (P > 0.05).Paclitaxel group,MMC group were no drug-related complications occur during the observation period.Conclusion Partial airway stenosis Paclitaxel inhibits airway scarring,and less conventional way interventional therapy significantly prolonged benign airway stenosis scar restenosis time,efficacy and safety are good.

Keywords:benign airway stenosis; Paclitaxel; interventional bronchoscopy

[通信作者]何元兵，E-mail：heyanyifan@163.com

收稿日期：2015-07-20

文章編號：1007-1989（2016）01-0019-05

DOI:10.3969/j.issn.1007-1989.2016.01.005

中圖分類號：R562.12

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A