殘胃癌發(fā)病機(jī)制及治療

王曄　丁士剛北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京100191

殘胃癌發(fā)病機(jī)制及治療

王曄丁士剛#0
北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京100191

殘胃癌是指行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后5年以上發(fā)生于殘胃的胃癌，與原發(fā)近端胃癌相比，殘胃癌患者中未分化癌比例更高，發(fā)現(xiàn)時(shí)侵犯漿膜、血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例也更高，因此預(yù)后更差。殘胃癌的發(fā)病與胃十二指腸反流和胃泌素水平降低有關(guān)。不同的吻合方式、幽門螺桿菌和EB病毒感染都是殘胃癌發(fā)病的影響因素。外科手術(shù)是殘胃癌的傳統(tǒng)治療方式，殘胃切除應(yīng)包括胃十二指腸吻合口或胃空腸吻合口及吻合口周圍10 cm的空腸、空腸系膜，并根據(jù)初次手術(shù)所造成的解剖改變相應(yīng)地改良淋巴結(jié)清掃的范圍。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，早期殘胃癌可以在內(nèi)鏡下切除，對(duì)于侵犯深度不超過SM1的早期殘胃癌，內(nèi)鏡下切除與外科手術(shù)療效相當(dāng)。

殘胃癌；發(fā)病機(jī)制；治療

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一（男性第4位，女性第5位），也是癌癥死亡的主要原因之一（男性第3位，女性第5位）[1]。殘胃癌最初的定義是因良性病變行遠(yuǎn)端胃切除的患者術(shù)后5年以上于殘胃發(fā)生的胃癌[2]。然而，由于幽門螺旋桿菌的發(fā)現(xiàn)和質(zhì)子泵抑制劑的使用，因消化性潰瘍行遠(yuǎn)端胃切除的患者越來越少，目前大部分的殘胃癌的患者均為既往曾因胃癌行胃大部切除術(shù)者。因此，殘胃癌的臨床病理特征也隨之發(fā)生了變化，本文將結(jié)合最近的文獻(xiàn)綜述殘胃癌的發(fā)病相關(guān)因素及治療。

1　殘胃癌的臨床病理特征

殘胃癌的臨床病理特征與原發(fā)近端胃癌不同。一些研究比較了兩者之間的差異，結(jié)果顯示，與原發(fā)近端胃癌相比，殘胃癌男性更多見，與原發(fā)性胃癌相比，其預(yù)后更差，這與殘胃癌患者中未分化癌的比例更高，侵犯漿膜層、血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例更高有關(guān)[3-5]。這些差異可能與殘胃癌在確診時(shí)往往處于較晚的分期有關(guān)。

近期發(fā)表的一項(xiàng)研究納入了167例殘胃癌患者（GSC組）和755例原發(fā)近端胃癌的患者（PGC組），發(fā)現(xiàn)GSC組的5年生存率（53.6%）明顯低于PGC組（78.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.001），根據(jù)病理分期進(jìn)行分層之后仍有這樣的趨勢(shì)[5]。另一項(xiàng)回顧性研究納入了48例殘胃癌患者和96例原發(fā)性賁門癌患者，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)原發(fā)性賁門癌患者5年生存率明顯高于殘胃癌患者（28.4%vs 16.7%，P=0.035），病變侵犯漿膜和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。進(jìn)一步的亞組分析顯示，在沒有漿膜浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，兩者的5年生存率沒有顯著性差異（25%vs 38.8%，P= 0.255）。這一結(jié)果提示我們?cè)缙谠\斷殘胃癌的重要性。

2　殘胃癌發(fā)生的相關(guān)因素

2.1不同術(shù)式對(duì)殘胃癌發(fā)生的影響

殘胃癌的發(fā)生可能與胃十二指腸液反流和胃泌素水平降低有關(guān)，不同的手術(shù)方式對(duì)殘胃癌的發(fā)生有不同的影響。研究顯示，BillrothⅡ式胃大部切除的患者術(shù)后發(fā)生殘胃癌的時(shí)間比BillrothⅠ式更長，BillrothⅠ式胃大部切除的患者殘胃癌多發(fā)生在非吻合口的位置，而BillrothⅡ式胃大部切除的患者殘胃癌通常發(fā)生在吻合口[7-8]。早期的動(dòng)物模型研究顯示，與BillrothⅠ式胃大部切除相比，BillrothⅡ式胃大部切除大鼠更常出現(xiàn)萎縮性胃炎的改變，同時(shí)增生區(qū)進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)量更多[9]。分子水平的研究顯示，BillrothⅡ式胃大部切除的患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定的發(fā)生頻率高于BillrothⅠ式胃大部切除的患者。這些研究的結(jié)果提示，BillrothⅡ式胃大部切除術(shù)后的患者發(fā)生殘胃癌的風(fēng)險(xiǎn)可能高于BillrothⅠ式胃大部切除。

Roux-en-Y吻合可以減少術(shù)后患者胃十二指腸反流的發(fā)生[10]，隨機(jī)對(duì)照研究及Meta分析提示，與BillrothⅠ式胃大部切除相比，Roux-en-Y吻合可以減少術(shù)后殘胃炎的發(fā)生[11-12]。然而，到目前為止，尚沒有研究顯示，Roux-en-Y吻合可以減少術(shù)后殘胃癌的發(fā)生。

2.2幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌感染是胃癌發(fā)生的重要致病因素，在胃大部切除術(shù)后，由于胃內(nèi)的pH值升高、膽汁反流，胃內(nèi)的微環(huán)境發(fā)生顯著變化，對(duì)幽門螺旋桿菌定植也產(chǎn)生一系列影響。研究顯示，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后患者幽門螺旋桿菌感染率為50%～ 68.2%，其中BillrothⅠ式患者感染率為55.6%～ 72.2%，BillrothⅡ式患者為58.3%～66.7%[13-16]。近期發(fā)表的一項(xiàng)研究比較了胃大部切除前后患者幽門螺旋桿菌感染率的變化，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后平均隨訪（1.02±0.5）年后，有38.6%的患者幽門螺旋桿菌感染自發(fā)緩解[17]。不同的術(shù)式對(duì)幽門螺旋桿菌定植的影響不同，研究顯示，BillrothⅡ式術(shù)后的患者幽門螺旋桿菌感染率更低，這可能與膽汁反流影響幽門螺旋桿菌定植有關(guān)[18]。同時(shí)，研究還顯示，隨著術(shù)后隨訪時(shí)間的延長，幽門螺旋桿菌感染率逐年下降[18]。

胃大部切除術(shù)后殘胃炎及萎縮與腸化生的發(fā)生與幽門螺旋桿菌感染及膽汁反流有關(guān)。近期發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究納入了190例因早期胃癌行胃大部切除術(shù)的患者，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，根除幽門螺旋桿菌后患者的萎縮和腸化生明顯改善[19]。另一項(xiàng)回顧性研究納入了610例胃大部切除術(shù)后合并幽門螺旋桿菌感染的患者，結(jié)果也顯示根除幽門螺旋桿菌可以明顯改善萎縮和腸化生，同時(shí)還顯示，在成功根除幽門螺旋桿菌的患者中，BillrothⅡ式術(shù)后的患者萎縮和腸化生積分明顯低于BillrothⅠ式術(shù)后的患者[20]。因此，胃大部切除術(shù)后的患者應(yīng)根除幽門螺旋桿菌以預(yù)防殘胃癌的發(fā)生。

2.3EB病毒感染

EB病毒感染也與胃癌發(fā)生有密切的關(guān)系。近期發(fā)表的一篇Meta分析納入了70篇研究、15 952例胃癌患者，結(jié)果顯示，胃癌患者中總的EB病毒感染率是8.7%，而在殘胃癌中，其感染率增高約4倍（35.1%）[21]。進(jìn)一步的研究還顯示，BillrothⅡ式術(shù)后患者EB病毒的感染率明顯高于BillrothⅠ式術(shù)后患者[22]。這些研究的結(jié)果提示，EB病毒感染可能是殘胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。EB病毒引起殘胃癌發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚，目前的研究提示，可能與EB病毒潛伏膜蛋白1導(dǎo)致宿主一系列抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化有關(guān)，但這一點(diǎn)仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3　治療

3.1外科治療

根治性切除曾是胃癌唯一的治愈方法。殘胃全切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃是采用最多的手術(shù)方式[23]。殘胃切除應(yīng)包括胃十二指腸吻合口或胃空腸吻合口及吻合口周圍10 cm的空腸、空腸系膜。由于初次手術(shù)改變了局部解剖結(jié)構(gòu)，殘胃癌淋巴引流發(fā)生也隨之改變，因此淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)做相應(yīng)的改良。除了清掃D2根治術(shù)要求淋巴結(jié)各站，BillrothⅠ式重建者應(yīng)清掃12、13站淋巴結(jié)，BillrothⅡ式重建者應(yīng)清掃17站淋巴結(jié)。侵犯食管的殘胃癌，還應(yīng)清掃19、20、110、111站淋巴結(jié)。殘胃癌好發(fā)于殘胃空腸吻合口，所以容易侵犯空腸，容易轉(zhuǎn)移到空腸系膜淋巴結(jié)[24]，手術(shù)應(yīng)切除相應(yīng)的空腸系膜。殘胃癌侵犯鄰近臟器（常見食管、肝、橫結(jié)腸）比例較高，能根治切除者，應(yīng)采用聯(lián)合臟器切除術(shù)，爭取達(dá)到R0切除。殘胃癌診斷時(shí)多數(shù)已處于進(jìn)展期，與原發(fā)性胃癌相比，切除率低、預(yù)后差[23]。文獻(xiàn)報(bào)道殘胃癌的切除率約為40%[25-26]，明顯低于原發(fā)性胃癌切除率。

3.2內(nèi)鏡治療

近年來，隨著內(nèi)鏡診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，更多的胃癌在早期被發(fā)現(xiàn)，而內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）的發(fā)展，使得內(nèi)鏡下治療早期胃癌成為可能。

已有一些研究報(bào)道了ESD治療殘胃癌的效果，結(jié)果顯示ESD治療殘胃癌的整塊切除率超過90%，完整切除率為74%～94%；在并發(fā)癥方面，遲發(fā)出血的發(fā)生率為0～18%，穿孔的發(fā)生率為0～ 13%，沒有患者死亡的報(bào)道[27-31]。

對(duì)于ESD治療殘胃癌的遠(yuǎn)期結(jié)果，也有一些研究發(fā)表。Nonaka等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，納入了128例連續(xù)的行ESD術(shù)的殘胃癌患者，隨訪時(shí)間0～13.7年，中位隨訪時(shí)間是4.5年，結(jié)果顯示ESD術(shù)后5年生存率和疾病相關(guān)生存率分別為87.3%和100%，無一例患者死于早期殘胃癌。另一項(xiàng)近期發(fā)表的回顧性研究[32]比較了內(nèi)鏡下切除與標(biāo)準(zhǔn)外科手術(shù)治療殘胃癌。研究納入了42例接受ESD治療的早期殘胃癌患者（32例黏膜內(nèi)癌，2例侵犯至SM1，8例侵犯至SM2），另外納入了13例接受外科手術(shù)的患者作為對(duì)照組（6例黏膜內(nèi)癌，7例侵犯至SM2），平均隨訪時(shí)間為60個(gè)月，內(nèi)鏡切除組M-SM1早期癌的5年生存率為89%，SM2早期癌的5年生存率為48%，外科組則分別為80%和67%（P=0.079）。這一結(jié)果提示，對(duì)于M-SM1早期殘胃癌，ESD是很好的治療選擇，而侵犯至SM2的早期殘胃癌則需要外科手術(shù)治療。這些研究結(jié)果提示，ESD術(shù)可以有效地治療早期殘胃癌，但仍需大樣本的前瞻性研究證實(shí)這一結(jié)論。

4　小結(jié)

胃大部切除術(shù)是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，殘胃癌通常發(fā)生在胃大部切除術(shù)后的20～30年，因惡性病變行胃大部切除術(shù)的患者比因良性病變行胃大部切除術(shù)的患者在術(shù)后更短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生殘胃癌。不同的術(shù)式術(shù)后發(fā)生殘胃癌的風(fēng)險(xiǎn)不同，BillrothⅡ式吻合比BillrothⅠ式吻合發(fā)生殘胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。與原發(fā)近端胃癌相比，殘胃癌患者的預(yù)后不良，這與診斷時(shí)腫瘤多處于進(jìn)展期有關(guān)。早期發(fā)現(xiàn)的殘胃癌可以安全有效地進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。因此，胃大部切除術(shù)后定期隨訪早期發(fā)現(xiàn)殘胃癌至關(guān)重要。

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R735.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.02

（corresponding author），郵箱：dingshigang222@163.com

2015-12-30）