腫瘤免疫逃逸的相關(guān)分子及其作用機制研究

吳　棪，陳喬爾

(安徽醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院綜合科，安徽省口腔疾病研究中心實驗室，安徽 合肥　 230032)

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腫瘤免疫逃逸的相關(guān)分子及其作用機制研究

吳棪，陳喬爾

(安徽醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院綜合科，安徽省口腔疾病研究中心實驗室，安徽 合肥 230032)

摘要:免疫逃逸是腫瘤細胞逃避機體殺傷作用的重要途徑。腫瘤細胞可通過多種途徑逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,如Fas/FasL(Fas Ligand)反擊、誘導(dǎo)免疫細胞凋亡或者抑制免疫細胞增殖等。因此，該文對免疫逃逸的機制及相關(guān)分子進展進行研究，可能發(fā)現(xiàn)更為有效地治療方法，緩解病人的痛苦。

關(guān)鍵詞:腫瘤；免疫逃逸；淋巴細胞；Fas/FasL

腫瘤是嚴重危害人類健康的常見重大疾病，與機體的免疫系統(tǒng)息息相關(guān)。當(dāng)機體發(fā)生腫瘤時，腫瘤細胞使自身不被免疫效應(yīng)細胞殺傷,就是免疫逃逸[1-2]。充分認識促進腫瘤免疫逃逸的因素和腫瘤免疫逃逸的機制,有利于我們更好地提高機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控識別的能力，并研究出切實可行的阻斷腫瘤細胞免疫逃逸的方法。因此，本文將圍繞近幾年對腫瘤免疫逃逸的相關(guān)研究作一綜述。

1 Fas/FasL系統(tǒng)與腫瘤細胞的相互作用

現(xiàn)經(jīng)大量實驗證明，抗腫瘤的機制是細胞周期阻滯及細胞凋亡，經(jīng)典的凋亡途徑有兩條，即死亡受體通路和線粒體通路[3]。細胞凋亡可經(jīng)由多種信號通路傳導(dǎo)調(diào)控，如能通過激活腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)而觸發(fā)細胞凋亡機制。TNFR與其相應(yīng)的配體結(jié)合后，可通過信號通路的層層傳遞，介導(dǎo)細胞的凋亡。因此，我們可以經(jīng)由增加腫瘤細胞的促凋亡基因、促使TNFR與其配體結(jié)合來抑制腫瘤生長，而腫瘤細胞也可以通過下調(diào)、失活死亡受體而抵抗凋亡。

Fas系統(tǒng)是目前研究較多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，是一種重要的死亡受體。Fas主要以膜受體形式附于腫瘤細胞表面，其生理學(xué)上的配體FasL主要表達于激活的T淋巴細胞表面。Fas和FasL可特異性結(jié)合并傳導(dǎo)凋亡信號，從而成功激活Fas表達陽性的細胞凋亡。Fas和FasL的結(jié)合是介導(dǎo)細胞凋亡的重要途徑之一。正常情況下，F(xiàn)as系統(tǒng)主要負責(zé)清除機體內(nèi)生長過快的細胞群，是維持細胞增殖與凋亡平衡的重要力量[2]。腫瘤細胞一方面可以通過下調(diào)或沉默自身的Fas表達來進行免疫逃逸[4],另一方面可通過高表達FasL殺傷浸入腫瘤內(nèi)部的T淋巴細胞[5]，躲避機體免疫系統(tǒng)的攻擊，降低腫瘤細胞死亡率，達到促進腫瘤生長的目的[6]。

Paschall等[7]研究表明，F(xiàn)as蛋白在人正常結(jié)腸組織中高表達，而在人原發(fā)性結(jié)腸癌組織中，F(xiàn)as蛋白水平比正常結(jié)腸組織中低很多，而在人轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌組織中，F(xiàn)as蛋白通常全部喪失,這說明結(jié)腸癌可通過下調(diào)或沉默F(xiàn)as的表達來逃避宿主的免疫殺傷作用。

劉穎等[8]對80例非小細胞肺癌和30例正常組織標本進行HE染色和免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，肺癌組織細胞膜上的Fas表達水平較正常組織降低,推測肺癌細胞通過降低Fas的表達來削弱免疫效應(yīng)細胞的殺傷作用，這是腫瘤細胞逃避宿主免疫攻擊的重要途徑。方麗等[2]通過對口腔鱗癌組織的研究發(fā)現(xiàn): 隨著惡性程度的增加，F(xiàn)asL表達增加,癌細胞凋亡率下降，TIL 凋亡率上升，說明口腔腫瘤中也存在著Fas系統(tǒng)介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸。

Wang等[9]將人肺癌細胞株A549與Jurkat(一種實驗中常用的免疫效應(yīng)細胞)細胞以不同比例共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)隨著A549/Jurkat比例逐漸增大，Jurkat細胞凋亡率明顯增加，而A549細胞凋亡率明顯降低，各組間存在著顯著差異，提示A549促進了Jurkat細胞的凋亡，同并使其自身發(fā)生免疫逃逸。

2 腫瘤細胞與T淋巴細胞的相互作用

免疫監(jiān)視是指宿主的免疫系統(tǒng)識別、殺傷體內(nèi)變異細胞,達到防止腫瘤發(fā)生、保護宿主的目的。自1909年由Ehrlich提出后，大量學(xué)者對這一學(xué)說進行深入探索，并不斷有學(xué)者補充完善[10]。機體殺傷腫瘤細胞主要是通過細胞免疫，其中T淋巴細胞是細胞免疫的重要部分。T淋巴細胞抗原受體識別癌細胞抗原分子并與之結(jié)合,使T淋巴細胞被激活。腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)表面可同時表達Fas和FasL,一方面TIL可以通過表面表達的FasL與腫瘤細胞Fas結(jié)合殺傷腫瘤細胞，另一方面其表面也可普遍表達Fas，經(jīng)過腫瘤抗原活化、T細胞抗凋亡因子減少等生理過程，使得浸潤入腫瘤的T細胞對腫瘤的FasL敏感性提高，從而導(dǎo)致T淋巴細胞的死亡，造成免疫逃逸。T淋巴細胞也可通過表面高表達FasL與靶細胞的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)靶細胞凋亡[7,11-13]。

T細胞可被能結(jié)合抗原肽的T細胞受體激活, 這些抗原肽也稱腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated-antigen，TAA)，由主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子呈遞[14]。T細胞識別監(jiān)視腫瘤細胞分兩種方式,第一種是由MHC-Ⅰ類分子向CD8+T細胞遞呈抗原, 活化后形成細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL),進而由被激活的腫瘤壞死因子誘導(dǎo)凋亡配體(TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)和穿孔素(PFP)/顆粒酶(Gzms)殺傷靶細胞;第二種是由MHC-Ⅱ類分子將抗原呈遞給CD4+T細胞,活化的CD4+T細胞增多,增強了機體對腫瘤的免疫識別功能,同時作用于MHC-Ⅰ類分子,提高CTL的識別能力[15]。腫瘤細胞主要是通過降低或缺失MHC-Ⅰ類分子逃避CTL的殺傷作用，這種現(xiàn)象可在多種人和鼠源性腫瘤中發(fā)現(xiàn)[15-16]。體內(nèi)和體外實驗表明，腫瘤細胞可以通過表達絲氨酸蛋白激酶抑制劑PI-9/SPI-6,從而干擾穿孔素/顆粒酶途徑抵抗CTL的殺傷作用[14]。

劉穎等[8]發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌中TIL高浸潤組 FasL表達低于TIL低浸潤組，說明腫瘤細胞可通過高表達FasL誘導(dǎo)TIL凋亡，從而減少TIL對其的殺傷作用，使局部免疫細胞功能降低來躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，從而使得腫瘤發(fā)生發(fā)展。

然而并非所有T細胞都可以對腫瘤起殺傷作用。CD4+CD25+Foxp3+即調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是T細胞的亞群，現(xiàn)已證實，Treg能動態(tài)調(diào)節(jié)機體的免疫功能，抑制自身免疫反應(yīng)，因此，它被認為可以促進腫瘤生長，在腫瘤免疫中起負向調(diào)控的作用[17-18]。白細胞介素-10(IL-10)是維持Treg細胞功能的重要細胞因子，能協(xié)助初始T淋巴細胞分化為Treg細胞，因此，Treg細胞可以通過與各種分子的聯(lián)合效應(yīng)影響機體免疫功能[19-20]。腫瘤可以導(dǎo)致T細胞亞群改變，外周T細胞功能嚴重受損，促使T細胞的凋亡從而使機體產(chǎn)生免疫抑制[12]。研究表明，不同腫瘤患者外周血及腫瘤局部組織中Tregs含量比正常組織中要高，說明Treg的含量上升或許會影響腫瘤患者外周的免疫環(huán)境，削弱了腫瘤免疫效應(yīng)，加速了腫瘤的生長[21]。

腫瘤也可通過低表達或不表達某些能激活T細胞的分子，降低活化T細胞的識別能力，從而削弱其殺傷作用。這種機制可見于頭頸鱗狀細胞癌，肺癌，前列腺癌[22]，除此之外，腫瘤細胞(如黑色素瘤，乳腺癌，腎癌等)表面可大量表達程序性死亡受體PD1，并與活化T細胞內(nèi)其配體特異性結(jié)合，導(dǎo)致大量T細胞死亡，發(fā)揮其負向免疫調(diào)控的作用[23-24]。

3樹突狀細胞與腫瘤細胞的相互作用

樹突狀細胞(dendritic cell，DC) 是最強大的抗原提呈細胞(antigen presenting cell,APC)能夠激活T 淋巴細胞，產(chǎn)生CTLs，啟動早期免疫反應(yīng)，在機體抗腫瘤過程中起重要作用[25]。未成熟的DC可通過攝取抗原或接受某種刺激而成熟,成熟DCs可通過高表達MHC類分子、共刺激分子和粘附分子激活T淋巴細胞，形成特異性 CTLs，從而直接殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長[26]。而腫瘤可以直接誘導(dǎo)DC凋亡，或干擾DC分化，通過釋放IL-10、VEGF等細胞因子，減弱或抑制DC的免疫效應(yīng)[27]。賈建軍等[28]通過對子宮內(nèi)膜癌患者和正常人子宮內(nèi)膜中腫瘤浸潤樹突狀細胞(tumor infiltrating dendritic cells，TIDC)的凋亡情況進行比較，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織TIDC的凋亡率顯著高于正常子宮內(nèi)膜組織，且具有統(tǒng)計學(xué)差異，說明腫瘤細胞可通過殺傷TIDC，減少自身的凋亡。研究顯示，腫瘤細胞也可通過改變腫瘤微環(huán)境影響DC的分化和免疫功能，使體內(nèi)的APC不能有效地提呈腫瘤抗原活化初始型T淋巴細胞，機體對腫瘤抗原免疫耐受或者應(yīng)答減少從而逃避免疫監(jiān)視[29-31]。腫瘤微環(huán)境中存在的大量細胞因子可通過激活其相應(yīng)配體或阻礙前體DCs分化為DC來影響DCs發(fā)揮正常免疫功能[32]。所以我們可以認為，各類腫瘤不僅會因其自身的作用而發(fā)生和發(fā)展,還與宿主免疫微環(huán)境等因素密切相關(guān)。

4 免疫因子與腫瘤細胞免疫逃逸

目前已發(fā)現(xiàn)機體的免疫抑制和多種細胞因子的作用有關(guān)，如 TGF-β、VEGF、IDO、COX-2等[12]。腫瘤細胞可通過分泌相關(guān)細胞因子誘導(dǎo)正常宿主細胞發(fā)生免疫抑制，使機體免疫功能降低，發(fā)生免疫逃逸。

4.1轉(zhuǎn)化生長因子 β(TGF-β)TGF-β廣泛存在于人和動物體內(nèi)，能抑制免疫功能，并能調(diào)控多種細胞的增殖與凋亡。體外實驗中發(fā)現(xiàn)，DC能顯著促進T淋巴細胞的增殖能力，而經(jīng)TGF-β誘導(dǎo)后的DC促進T淋巴細胞增殖分化的能力顯著下降。IL-12主要參與細胞免疫，能增強自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)對腫瘤細胞的殺傷作用，并與其協(xié)同對抗腫瘤[33]。TGF-β一方面可抑制某些免疫細胞因子如IL-12的作用從而抑制IL-12介導(dǎo)的T細胞增殖,瘤內(nèi)高水平的TGF-β可以使T細胞處于無應(yīng)答狀態(tài)[14,34]，另一方面可抑制淋巴細胞分泌具有殺傷效應(yīng)的分子從而抑制CTL的殺傷活性[35]。實驗表明，荷瘤小鼠血清中免疫增強細胞因子IL-2較正常小鼠中少，免疫抑制細胞因子TGF-β很多；IL-2可刺激T淋巴細胞增殖分化， TGF-β通過抑制IL-2來減弱T淋巴細胞的作用[12，36]。TGF-β是一類多功能的細胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起雙向調(diào)控的作用。TGF-β一方面對機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制，同時可保護腫瘤細胞，使其不被免疫細胞殺傷[37]。TGF-β的存在可顯著促進IL-10的分泌，從而降低DC的表面分子如MHC-Ⅰ及CD80等的表達，抑制DC的分化成熟，使其無法激活T細胞，無法殺傷腫瘤細胞，從而發(fā)生免疫逃逸[38]。因此，阻斷TGF-β的信號傳導(dǎo)過程或者避免其產(chǎn)生，應(yīng)該可以達到抑制腫瘤生長的目的。

4.2血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)腫瘤細胞通過血管從體內(nèi)攫取生長所需物質(zhì)，同時也經(jīng)由血管向機體傳遞腫瘤細胞并在機體的其他部位繼續(xù)生長，這就是所謂的腫瘤轉(zhuǎn)移。實驗證明，VEGF由大多數(shù)腫瘤產(chǎn)生，能促進血管內(nèi)皮細胞的增殖、發(fā)展。呂坤聚等[39]發(fā)現(xiàn)，VEGF在非小細胞肺癌中高表達，提示非小細胞肺癌的生長進程與VEGF的作用密切相關(guān)。Han等[40]在對胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)胃癌組織中VEGF的水平增高，且表達水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。何彥麗等[41]對腫瘤小鼠和正常的小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤組小鼠VEGF水平明顯高于對照組，說明腫瘤組織內(nèi)VEGF水平升高，使機體免疫功能下降，同時也促進了腫瘤間質(zhì)血管的生成，使腫瘤得以快速生長。

4.3吲哚胺-2，3-雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO)IDO是一種負向免疫調(diào)節(jié)因子，它不僅能將色氨酸分解為多種代謝物從而終止有效的T細胞作用[42]，也可以誘導(dǎo)Tregs，介導(dǎo)免疫逃逸。迄今為止，IDO已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)表達在一些原發(fā)性腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌、腎細胞癌和一些腫瘤細胞系中[14]。

在對非小細胞肺癌、卵巢癌等腫瘤組織的研究中發(fā)現(xiàn)，IDO與腫瘤惡性程度有關(guān)聯(lián)[43-44]。研究證實，IDO在原發(fā)性中粒細胞中存在過度表達，使色氨酸嚴重缺乏，G1期的T細胞對色氨酸缺乏極為敏感，因此，T細胞不能正常增殖，另一方面，色氨酸毒性代謝產(chǎn)物可以使T細胞凋亡,導(dǎo)致免疫逃逸[43]。

4.4環(huán)氧合酶-2(COX-2)正常生理情況下一般不表達COX-2，但在炎癥、腫瘤等病理狀態(tài)下，受炎性刺激物、損傷和致癌物質(zhì)等促炎介質(zhì)誘導(dǎo)后，呈表達增高趨勢，參與多種病理生理過程，而且還可促進腫瘤血管的生成，并可抵御凋亡[45]。COX-2在多種惡性腫瘤細胞及組織中的高表達,而在正常組織中低表達，且與腫瘤病理級別及增殖呈正相關(guān)[46]。COX-2的表達增加前列腺素E(PGE)的合成,產(chǎn)生炎性介質(zhì)，并刺激bcl-2蛋白表達,抑制細胞凋亡,從而促進腫瘤生長，也可通過上調(diào)黏附因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等促進腫瘤細胞增殖[47]。

5小結(jié)

腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫逃逸是目前腫瘤研究領(lǐng)域的兩大熱點問題。國內(nèi)外大量研究均已證實，局部微環(huán)境中促炎因子的長期存在和反復(fù)的炎癥反應(yīng)可能促進腫瘤的形成、增長和浸潤轉(zhuǎn)移過程，腫瘤微環(huán)境相關(guān)免疫細胞因子參與了腫瘤的免疫逃逸，但其作用機制尚未清楚?；罨庖呒毎仁菣C體抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細胞，同時也可能介導(dǎo)并促進了腫瘤免疫逃逸。腫瘤細胞的生物學(xué)特性比較復(fù)雜，它可以在各個水平抑制或逃避機體免疫系統(tǒng)的殺傷作用如對自身抗原進行修飾、改變腫瘤微環(huán)境等[20，48-49]。腫瘤的免疫逃逸機制還未明確,涉及包括死亡受體，T淋巴細胞,DC,各種抑制性的細胞因子如IL-6、TGF-β和IL-12等。何彥麗等[41]在對荷瘤小鼠的研究實驗中發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖用藥組腫瘤組織內(nèi)VEGF的水平有明顯的下降,說明枸杞多糖可以降低機體內(nèi)VEGF的水平，增加免疫系統(tǒng)的殺傷作用,從而抑制腫瘤的生長，這一藥物以及中藥治療也可深入研究并考慮應(yīng)用到腫瘤患者體內(nèi)。方麗等[50]用針對FasL的反義寡核苷酸處理舌鱗癌細胞Tca8113細胞，發(fā)現(xiàn)舌鱗癌細胞的生長受到明顯抑制，這對舌鱗癌的治療方法有一定的指導(dǎo)意義。同時，我們也考慮是否可以用特異性miRNA從基因的角度阻斷免疫逃逸。Duraiswamy等[51]研究發(fā)現(xiàn),阻斷PD-1/PD-L1通路能使TIL增殖，減少免疫逃逸，以重新激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用，這也可成為我們以后研究的一個方向[52]。“DC細胞生物免疫療法”是基于分子生物學(xué)、細胞學(xué)、生物免疫學(xué)等理論基礎(chǔ)的一種新型肝病治療方法，可在體外通過多種細胞因子誘導(dǎo)沖擊DC，使其成熟，加工處理后將其回輸人體，從而有效激活初始型 T 細胞，提高機體抗腫瘤免疫效應(yīng)，打破慢性乙肝病毒感染者的免疫耐受狀態(tài)，使患者產(chǎn)生針對乙肝病毒的特異性抗體，來對抗和攻擊乙肝病毒。我們可以考慮將這種療法運用到其它腫瘤的治療中，并將這種方法與傳統(tǒng)方法結(jié)合，也許可減輕患者的痛苦，提高腫瘤患者的治愈率，值得我們深入研究。T細胞與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，隨著對這方面認識的加深，我們可以研究相關(guān)的抗原肽疫苗，為抗腫瘤治療增加一個可選方案。查閱文獻可知，許多頭頸部腫瘤微環(huán)境中均存在不同種類的免疫抑制因子,它們在腫瘤細胞中的表達及在患者體液中的表達變化情況，可讓我們進行檢測監(jiān)控，從而了解腫瘤惡性程度的變化情況，并為頭頸部腫瘤的生物治療提供新思路[53]。我們對腫瘤免疫逃逸的認識遠遠不夠，但是對免疫逃逸的機制及相關(guān)分子進展的研究，可能徹底闡明腫瘤免疫逃逸的產(chǎn)生機制，并探索出有效的免疫治療方法。

參考文獻:

[1]張晶,謝幸,葉大風(fēng).黏附分子與腫瘤免疫逃逸[J].實用腫瘤雜志,2004,19(5):449-452.

[2]方麗,陳喬爾.FasL的反義基因在腫瘤治療中的作用[J].安徽醫(yī)藥,2013,17(3):370-372.

[3]李雪,周赟,陳蕾.β-欖香烯主要抗腫瘤機制及在非腫瘤性疾病中的研究進展[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(8):1429-1432.

[4]孫麟,陳喬爾.Fas/FasL凋亡系統(tǒng)與腫瘤免疫逃逸研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(6): 833-835.

[5]Perez-Cruz I,Carcamo JM,Golde DW.Caspase-8 dependent trail-induced apoptosis in cancer cell lines is inhibited by vitamin C and catalase[J]. Apoptosis, 2007,12(1):225-234.

[6]Chen L, Park S, Hau A,et al.CD95 promotes tumor growth[J]. Nature,2010,465(7297):492-496.

[7]Paschall AV,Yang D,Lu C,et al.H3K9 Trimethylation Silences Fas Expression To Confer Colon Carcinoma Immune Escape and 5-Fluorouracil Chemoresistance[J].J Immunol,2015,195(4):1868-1882.

[8]劉穎,吳金如,高元勛.Fas、FasL在非小細胞肺癌中的表達及其與腫瘤免疫和細胞凋亡的關(guān)系[J].西安交通大學(xué)學(xué)報,2011,32(1):6-9.

[9]王紅梅，張國強，戴紀綱，等.人淋巴瘤細胞Jurkat通過Fas/FasL途徑抑制人肺癌細胞A549的免疫逃逸[J].中國肺癌雜志, 2010,13(7):681-685.

[10] Ramsay AG.Immune checkpoint blockade immunotherapy to activate anti-tumour T-cell immunity[J].Br J Haematol,2013,162(3):313-325.

[11] Ibrahim R,Frederickson H,Parr A,et al.Expression of FasL in squamous cell carcinomas of the cervix and cervical intraepithelial neoplasia and its role in tumor escape mechanism[J].Cancer,2006,106(5):1065-1077.

[12] 宋彥,朱喜科.腫瘤免疫逃逸機制的研究新進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2011,19(6):1230-1234.

[13] 孫麟,陳喬爾.Fas/FasL凋亡系統(tǒng)與腫瘤免疫逃逸研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(6):833-835.

[14] 任一鑫,張嘉寧.腫瘤逃避T細胞免疫監(jiān)視的研究進展[J].中國免疫學(xué)雜志,2014,30(8):1124-1128.

[15] 朱建蒙.腫瘤免疫逃逸與T淋巴細胞關(guān)系的研究進展[J].生物技術(shù)世界,2015(12):289.

[16] Seliger B,Kiessling R.The two sides of HER2/neu: immune escape versus surve- illance[J].Trends Mol Med,2013,19(11):677-684.

[17] Dons EM,Raimondi G,Cooper DK,et al.Induced regulatory T cells: mechan- isms of conversion and suppressive potential[J].Hum Immunol,2012,73(4):328-334.

[18] Curiel TJ,Coukos G,Zou L,et al.Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival[J].Nat Med,2004,10(9):942-949.

[19] Liu G,Ma H,Qiu L,et al. Phenotypic and functional switch of macrophages induced by regulatory CD4+ CD25+ T cells in mice[J]. Immunol Cell Biol, 2011,89(1):130-142.

[20] 潘桃,劉杞,孫航,等. 調(diào)節(jié)性T細胞在肝再生增強因子免疫抑制機制中的作用研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2014,36(11):1194-1198.

[21] DeLeeuw RJ,Kost SE,Kakal JA,et al.The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature[J]. Clin Cancer Res,2012,18(11):3022-3029.

[22] 陳海,毛建平.腫瘤免疫逃逸與T淋巴細胞關(guān)系的研究進展[J].中國生物工程雜志, 2012,32(10):86-92.

[23] Gianchecchi E,Delfino DV,Fierabracci A.Recent insights into the role of the PD-1/PD-L1 pathway in immunological tolerance and autoimmunity[J].Autoimmun Rev,2013,12(11):1091-1100.

[24] Sun S, Fei X, Mao Y,et al.PD-1(+) immune cell infiltration inversely correlates with survival of operable breast cancer patients[J].Cancer Immunol Immunother,2014,63(4):395-406.

[25] Strome SE,Voss S,Wilcox R,et al.Strategies for antigen loading of dendritic cells to enhance the antitumor immune response[J].Cancer Res,2002,62(6):1884-1889.

[26] 焦慶昉, 易發(fā)平, 陳全,等.樹突狀細胞疫苗的制備及其體外誘導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞對宮頸癌CaSki細胞的殺傷作用[J].腫瘤,2011,31(2):106-110.

[27] Pinzon-Charry A,Ho CS,Maxwell T,et al.Numerical and functional defects of blood dendritic cells in early-and late-stage breast cancer[J].Br J Cancer,2007, 97(9):1251-1259.

[28] 賈建軍，王自能，劉革修,等. 腫瘤浸潤性樹突狀細胞在子宮內(nèi)膜癌中的凋亡及其Fas、FasL表達意義[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011,31(10):1693-1696.

[29] Zheng Q,Long J,Jia B,et al.Transforming growth factor-β1 deteriorates microrheological characteristics and motility of mature dendritic cells in concentration-dependent fashion[J].Clin Hemorheo Microcirc,2014,56(1):25-40.

[30] Schreiber RD,Old LJ,Smyth MJ.Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion[J].Science,2011,331(6024):1565-1570.

[31] Xu X,Zeng Z,Yao W,et al.Biomechanical alterations of dendritic cells by co-culturing with K562 CML cells and their potential role in immune escape[J].J Biomech,2010,42(12):2339-2347.

[32] 胡祖權(quán),夏雪,楊曉芳,等.基于樹突狀細胞的抗腫瘤免疫治療[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014,39(6):783-787.

[33] Dowell AC,Oldham KA,Bhatt RI,et al.Long-term proliferation of functional human NK cells, with conversion of CD56(dim) NK cells to a CD56 (bright) phenotype, induced by carcinoma cells co-expressing 4-1BBL and IL-12[J]. Cancer Immunol Immunother,2012,61(5):615-628.

[34] Connolly EC,Freimuth J,Akhurst RJ,Complexities of TGF-βtargeted cancer therapy [J].Int J Biol Sci, 2012,8(7):964-978.

[35] 張銀粉,周航.腫瘤的免疫逃逸機制研究進展[J].免疫學(xué)雜志,2011,27(4):346-368.

[36] Li M, Sanjabi S,Richard A,et al.Transforming Growth Factor-β Controls Development, Homeostasis, and Tolerance of T Cells by Regulatory T Cell -Dependent and -Independent Mechanisms[J].Immunity,2006,25(3):455-471.

[37] Kim S,Buchlis G,Fridlender ZG,et al.Systemic blockade of transforming growth factor-beta signaling augments the efficacy of immunogene therapy[J].Cancer Res,2008,68(24):10247-10256.

[38] 張向萍,張洪濤,修春明,等.抑制COX-2/PGE2通路對膠質(zhì)瘤細胞免疫抑制因子表達的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(24):5482-5483.

[39] 呂坤聚,趙統(tǒng),蔣悍東.NF-κB、VEGF在非小細胞肺癌中的表達及其與腫瘤血管形成的研究[J].中國組織化學(xué)與細胞化學(xué)雜志,2013,22(1):59-62.

[40] Han FH,Li HM,Zheng DH,et al.The effect of the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF receptor-3 on the clinical outcome in patients with gastric carcinoma[J]. Eur J Surg Oncol,2010,36(12):1172-1179.

[41] 何彥麗,應(yīng)逸,王斌,等.枸杞多糖對荷瘤小鼠免疫抑制因子VEGF、TGF-β1水平的影響[J].中藥藥理與臨床,2005,21(5):28-29.

[42] Grohmann U,Fallarino F,Puccetti P.Tolerance, DCs and tryptophan: much ado about IDO[J].Trends Immunol,2003,24(5):242-248.

[43] Pan K,Wang H,Chen MS,et al.Expression and prognosis role of indoleamine 2,3-dioxygenase in hepatocellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(11):1247-1253.

[44] 王慧,潘科,夏建川. IDO和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞在腫瘤免疫逃逸中相互作用的研究進展[J].癌癥,2009,28(2):221-224.

[45] Liu B, Qu L,Yan S.Cyclooxygenase-2 promotes tumor growth and suppresses tumor immunity[J].Cancer Cell Int,2015，15(1):106.

[46] 張洪濤,修春明,田苗,等.環(huán)氧化酶-2和表皮生長因子受體在星形細胞瘤中表達的意義[J].中國醫(yī)師雜志,2010,12(2):185-187.

[47] Tabernero J.The role of VEGF and EGFR inhibition: implications for combining anti-VEGF and anti-EGFR agents[J]. Mol Cancer Res,2007,5(3):203-220.

[48] 閻永貞,那可,魏曉東,等.腫瘤免疫逃逸機制的研究進展[J].復(fù)旦學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2013,40(5):619-624.

[49] 梁雪,陳祥彬,李廣平.腫瘤免疫逃逸機制研究進展[J].生命的化學(xué)，2015,35(4):504-508.

[50] 方麗，陳喬爾，任翠平,等. FasL反義寡核苷酸對舌鱗癌細胞Tca8113增殖和凋亡的影響[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012,47(11):1300-1303.

[51] Duraiswamy J,Freeman GJ,Coukos G.Therapeutic PD-1 pathway blockade augments with other modalities of immunotherapy T-cell function to prevent immune decline in ovarian cancer[J].Cancer Res,2013,72(23):6900-6912.

[52] Herbst RS,Soria JC,Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J].Nature,2014,515(7528):563 -567.

[53] 楊彥忠,李進讓,張燕.腫瘤免疫抑制因子與頭頸部腫瘤[J].臨床耳鼻咽喉科雜志，2005,19(12):573-576.

Mechanism and related molecules of tumor immune escape

WU Yan, CHEN Qiao-er

(StomatologicHospital﹠College,AnhuiMedicalUniversity，KeyLaboratoryofOralDiseasesResearchofAnhui,Hefei,Anhui230032，China)

Abstract:Immune escape of tumor cells is an important way to evade the body’s killing.Tumor can adopt different mechanisms of immune escape，such as Fas/ FasL(Fas Ligand) counterattack, inducing immune cell apoptosis，immune cell proliferation inhibition，etc.Studies on the mechanism of immune escape and its related molecules make it possible to find more effective treatments to relieve pain of cancer patients.

Key words:tumor;immune escape;lymphocyte;Fas/FasL

(收稿日期:2015-12-09，修回日期:2016-02-20)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.003

通信作者:陳喬爾，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向:口腔頜面部腫瘤，E-mail:chqe0111@163.com

基金項目:安徽省自然科學(xué)基金(No 1508085MH155)