盆腔神經(jīng)異常在子宮腺肌病中的研究進(jìn)展

蔡瑤瑤，周強(qiáng)勇，Emmanuel Ansong，吳雪清

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院　婦科，浙江　溫州　325015）

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盆腔神經(jīng)異常在子宮腺肌病中的研究進(jìn)展

蔡瑤瑤，周強(qiáng)勇，Emmanuel Ansong，吳雪清

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，浙江溫州325015）

［摘 要］子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和（或）間質(zhì)侵入子宮肌層形成彌漫或局限性的病變，好發(fā)于經(jīng)產(chǎn)婦，是一種婦科良性疾病。子宮腺肌病的病因與發(fā)病機(jī)制至今仍然不清，導(dǎo)致臨床對(duì)策缺乏。近年來，神經(jīng)及神經(jīng)介質(zhì)學(xué)說成為研究的熱點(diǎn)之一。本文通過對(duì)大量文獻(xiàn)的整理，將盆腔神經(jīng)異常與子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制及其與疼痛之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在為改善臨床治療方案提供理論依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］子宮腺肌病；痛經(jīng)；神經(jīng)纖維；神經(jīng)生長因子；綜述文獻(xiàn)

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和（或）間質(zhì)侵入子宮肌層形成彌漫或局限性的病變，是婦科常見病之一。其主要臨床表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期延長和進(jìn)行性痛經(jīng)，還可伴有性交痛、慢性盆腔痛等［1］。該病多發(fā)生于40～50歲的經(jīng)產(chǎn)婦，但近些年逐漸呈年輕化趨勢［2］。子宮腺肌病發(fā)生發(fā)展所涉及的因素較多，其病因與發(fā)病機(jī)制至今尚不十分清楚［3］。隨著神經(jīng)纖維異常分布、神經(jīng)營養(yǎng)因子高表達(dá)等觀點(diǎn)的相繼提出，神經(jīng)及神經(jīng)介質(zhì)學(xué)說成為近年來研究的熱點(diǎn)之一。本文通過對(duì)大量文獻(xiàn)的整理，將盆腔神經(jīng)異常與子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制及其與疼痛之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，總結(jié)目前的研究進(jìn)展，為臨床診治和后續(xù)研究提供新的思路。

1　自主神經(jīng)纖維在盆腔中的分布

盆腔自主神經(jīng)由下腹腔神經(jīng)、盆腔內(nèi)臟神經(jīng)、盆腔神經(jīng)叢及其分支構(gòu)成。下腹腔神經(jīng)，屬交感神經(jīng)，由椎體T11-L2發(fā)出的上腹腔神經(jīng)束抵達(dá)骶骨岬后形成。上腹腔神經(jīng)束走行于腸系膜下動(dòng)脈靠近大動(dòng)脈分叉處，與腰骶干匯合后一起支配盆腔。盆腔內(nèi)臟神經(jīng)，屬副交感神經(jīng)，由椎體S2-S4發(fā)出，并和下腹腔神經(jīng)匯合形成盆腔神經(jīng)叢［4］。盆腔神經(jīng)叢在輸尿管與子宮動(dòng)脈交叉處的下方走行，跨過輸尿管根部后與髂內(nèi)血管伴行。在支配子宮前，盆腔神經(jīng)叢分為兩個(gè)分支，其中一個(gè)分支沿著主韌帶和子宮動(dòng)脈走行，在子宮內(nèi)分布于子宮漿膜層下；另一個(gè)分支則與宮骶韌帶側(cè)面伴行而上，到達(dá)子宮后走行在子宮內(nèi)膜和肌層之間，延伸到宮角處并支配輸卵管近端［5］。另外，正常人群的子宮肌層、子宮內(nèi)膜和肌層交界面及子宮內(nèi)膜基底層的深部都有神經(jīng)纖維支配，但位于子宮內(nèi)膜上2/3的功能層卻常常無神經(jīng)纖維的分布。目前對(duì)這些神經(jīng)纖維在子宮內(nèi)膜基底層所起的作用還不十分了解［3］。

2　盆腔神經(jīng)異常與子宮腺肌病的關(guān)系

盆腔神經(jīng)纖維的異常與子宮腺肌病密切相關(guān)。抗蛋白基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5）是高度特異性的神經(jīng)標(biāo)志物，可檢測有髓神經(jīng)纖維（包括Aa，Aβ，Ay，Aδ，B）與無髓神經(jīng)纖維（包括C），而神經(jīng)絲蛋白（neurofilament，NF）是高度特異性有髓神經(jīng)纖維標(biāo)志物，可檢測神經(jīng)纖維Aa，Aβ，Ay，Aδ，B［6］。有研究［3］顯示子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡稱內(nèi)異癥）患者子宮內(nèi)膜功能層出現(xiàn)PGP 9.5免疫組織化學(xué)反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維，而正常的子宮內(nèi)膜卻不出現(xiàn)。因此子宮內(nèi)膜活檢術(shù)結(jié)合免疫組織化學(xué)的方法來檢測在位子宮內(nèi)膜（基底層和功能層）小神經(jīng)纖維的存在可能成為內(nèi)異癥診斷或者排除診斷的有效方法［7］。Tokushige等［8］使用一系列特定的神經(jīng)標(biāo)記物來檢測內(nèi)異癥及非內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜層和肌層神經(jīng)纖維的類型及密度。研究發(fā)現(xiàn)與非內(nèi)異癥患者相比，內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜層和肌層中PGP 9.5免疫組織化學(xué)反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維及NF免疫反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維密度顯著增加。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者子宮內(nèi)膜功能層的神經(jīng)可能為感覺神經(jīng)纖維C，而內(nèi)膜基底層則為感覺神經(jīng)纖維C、感覺神經(jīng)纖維Aδ和腎上腺素能神經(jīng)的混合，肌層為感覺神經(jīng)纖維Aδ、感覺神經(jīng)纖維C及膽堿能神經(jīng)纖維的混合。

近年研究發(fā)現(xiàn)，PGP 9.5免疫組織化學(xué)反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維除了存在于子宮腺肌病患者在位的子宮內(nèi)膜與肌層中，還可能存在于子宮腺肌病和子宮腺肌瘤患者的病灶中［6］。但目前對(duì)于子宮腺肌病病灶中是否存在神經(jīng)纖維組織仍存在爭議。Quinn通過PGP 9.5免疫組織化學(xué)反應(yīng)對(duì)子宮腺肌病患者及對(duì)照組子宮峽部的神經(jīng)纖維做特異性染色，以顯示交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)在子宮峽部的分布。在對(duì)照組子宮峽部可觀察到漿膜下層的神經(jīng)纖維分布密集而子宮內(nèi)膜-肌層神經(jīng)稀疏分布，神經(jīng)血管束貫穿于肌層間質(zhì)中。但在子宮腺肌病患者中發(fā)現(xiàn)腺肌病病灶以及子宮內(nèi)膜和肌層交界處并無神經(jīng)分布。該研究提示，盆腔神經(jīng)局部或完全的破壞在子宮腺肌病的發(fā)展中起到重要的作用。而分娩、刮宮、子宮內(nèi)膜切除等造成子宮內(nèi)膜和肌層交界處的破壞，為子宮內(nèi)膜層侵入肌層提供了有利條件［9］。同樣，有研究指出與非子宮腺肌病患者相比，子宮腺肌病患者中子宮肌層交感神經(jīng)纖維密度有所減少［10］。雖然如此，另有研究發(fā)現(xiàn)在一部分子宮腺肌病病灶邊緣可以觀察到小直徑神經(jīng)纖維局部增殖，表明該病灶處的神經(jīng)纖維在損傷后有再生的可能［9］。與該結(jié)論相符，也有研究表明困難的陰道分娩、長期的便秘、刮宮等會(huì)導(dǎo)致子宮神經(jīng)及宮骶韌帶的損傷。在神經(jīng)嚴(yán)重?fù)p傷后，機(jī)體有修復(fù)的過程，包括子宮峽部、宮頸、陰道和宮骶韌帶的神經(jīng)再生，這也可能是引起慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、性交痛及不孕等臨床癥狀的原因［11］。

將子宮腺肌病患者神經(jīng)纖維的分布和其痛經(jīng)癥狀之間的關(guān)系進(jìn)行研究，Zhang等［6］發(fā)現(xiàn)PGP 9.5免疫組織化學(xué)反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維出現(xiàn)在子宮腺肌病伴痛經(jīng)患者的子宮內(nèi)膜功能層，但在不伴有痛經(jīng)患者的子宮內(nèi)膜功能層中沒有此發(fā)現(xiàn)。同時(shí)PGP 9.5免疫組織化學(xué)反應(yīng)陽性的神經(jīng)纖維密度在有子宮腺肌病伴痛經(jīng)患者的子宮內(nèi)膜基底層和肌層顯著增加。Mechsner等［12］采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)測患者痛經(jīng)嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維密度和內(nèi)異癥相關(guān)痛經(jīng)程度呈正相關(guān)。有研究［13］認(rèn)為這種神經(jīng)纖維的分布與病灶的距離和內(nèi)異癥疼痛程度呈正相關(guān)。子宮神經(jīng)去除術(shù)（即切斷雙側(cè)子宮骶骨韌帶和骶前神經(jīng)切除術(shù)）可以阻斷來自盆腔中部的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，對(duì)治療子宮腺肌病痛經(jīng)及慢性盆腔痛均有一定的臨床效果［14-15］。

子宮腺肌病是激素依賴性疾病。有研究［16］表明子宮神經(jīng)纖維的分布是由雌激素和孕激素來調(diào)節(jié)的。雌激素通過與細(xì)胞內(nèi)雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合而發(fā)揮作用。ER是一類由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，是核受體超家族的成員。ER分為ERa和ERβ兩種亞型。ERa主要在子宮、睪丸、乳腺、肝臟、腎臟、心臟及垂體中表達(dá)。ERβ主要在卵巢和前列腺中占優(yōu)勢。芳香化酶是雌激素生物合成過程最后一步的限速酶，屬于細(xì)胞色素超家族，又稱芳香化酶細(xì)胞色素P450（P450arom）。在懷孕期間、嚙齒動(dòng)物發(fā)情期及雌激素治療后子宮內(nèi)的去甲腎上腺素能神經(jīng)有所減少［16］。研究表明子宮腺肌病患者子宮肌層P450arom的表達(dá)較非子宮腺肌病患者顯著增加，而在子宮內(nèi)膜層中兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示子宮腺肌病異位病灶表達(dá)P450arom的可能。ERa與ERβ的比例在子宮腺肌病患者子宮肌層酪氨酸羥化酶陽性的神經(jīng)纖維有所增加［10］。雌激素及其受體增加在子宮肌層交感神經(jīng)纖維的減少中起到關(guān)鍵性作用［10］。和未經(jīng)激素治療的內(nèi)異癥相比，內(nèi)異癥患者在經(jīng)過高效孕激素、口服避孕藥、達(dá)那唑、GnRH類似物等一系列抑制雌激素合成的藥物治療后，在位的子宮內(nèi)膜層和肌層神經(jīng)纖維密度呈顯著性減少，異位病灶明顯縮小，患者疼痛癥狀也明顯減輕。與上述研究相符，聯(lián)合口服避孕藥和孕激素后子宮內(nèi)膜層感覺神經(jīng)及腎上腺素能神經(jīng)有明顯的減少［17］。

3　神經(jīng)營養(yǎng)因子與子宮腺肌病的關(guān)系

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是最早發(fā)現(xiàn)的靶源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起雙重生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。它是由神經(jīng)支配的靶器官分泌并被神經(jīng)末梢攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，在人和動(dòng)物子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞均有表達(dá)。NGF有兩類不同的受體，一類是低親和力的P75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（P75 neurotrophin receptor，P75NTR），另一類是高親和的酪氨酸激酶受體A（tyrosine kinasine A，TrkA）［18］。NGF在疼痛的產(chǎn)生、神經(jīng)可塑性、免疫細(xì)胞聚集及炎癥因子釋放中起到了決定性的作用。有報(bào)道顯示NGF在子宮腺肌病及內(nèi)異癥中存在異常表達(dá)，提示該因子可能參與這些疾病的發(fā)病過程［19］。

研究［20］表明子宮腺肌病患者病灶異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞均有NGF表達(dá)，在子宮肌細(xì)胞則無表達(dá)，且病灶中NGF的表達(dá)明顯高于對(duì)照組在位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞。與該理論相同，腹膜內(nèi)異癥病灶腺體與血管周圍的神經(jīng)纖維內(nèi)P75NTR呈高表達(dá)［21］。Li等［19］提出NGF-β可作為子宮腺肌病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。在子宮腺肌病小鼠中可以觀察到NGF-β和其受體在子宮中的表達(dá)水平及TrkA mRNA在背根神經(jīng)節(jié)的表達(dá)水平隨病情進(jìn)展而增加，而在正常對(duì)照小鼠中則改變很小。但兩組小鼠的背根神經(jīng)節(jié)中P75NTR mRNA表達(dá)水平在不同生長階段保持基本穩(wěn)定。

有學(xué)者［22］認(rèn)為子宮腺肌病異位病灶中神經(jīng)纖維可能是異位內(nèi)膜分泌NGF及其受體表達(dá)增加導(dǎo)致局部神經(jīng)纖維向內(nèi)生長形成的。內(nèi)異癥患者內(nèi)膜層神經(jīng)纖維的異常表達(dá)，往往伴隨著NGF的高分泌，而NGF的高表達(dá)也可以促進(jìn)神經(jīng)纖維的生長。有研究［22］發(fā)現(xiàn)在子宮腺肌病小鼠中NGF-β的高表達(dá)可能促進(jìn)子宮中神經(jīng)纖維增殖，提高神經(jīng)敏感性，加重炎癥反應(yīng)。內(nèi)異癥病灶和神經(jīng)纖維之間的相互聯(lián)系可能是由炎癥介導(dǎo)的，并在內(nèi)異癥相關(guān)疼痛中起到重要的作用［18］。NGF可通過刺激神經(jīng)肽的表達(dá)和釋放來興奮神經(jīng)元末端，它能維持感覺神經(jīng)元的生存、發(fā)展，選擇性參與疼痛調(diào)節(jié)的小感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元［19］。有學(xué)者提出NGF在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起到了重要的作用，它可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，使相應(yīng)部位出現(xiàn)疼痛或痛覺過敏。NGF參與肥大細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞2的聚集與激活，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等炎癥細(xì)胞增殖過程。它可通過刺激肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)炎癥介質(zhì)如5-羥色胺、組胺、腫瘤壞死因子的釋放，放大炎癥反應(yīng)。另外，NGF也影響非神經(jīng)細(xì)胞的增殖，如生肌細(xì)胞、膽囊平滑肌細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞［23］。采用VAS評(píng)價(jià)子宮腺肌病患者痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛程度，研究表明子宮腺肌病重度痛經(jīng)患者NGF蛋白表達(dá)強(qiáng)度及PGP 9.5免疫組織化學(xué)反應(yīng)陽性神經(jīng)纖維密度均高于輕中度及無痛患者，但對(duì)性交痛、慢性盆腔痛患者NGF蛋白表達(dá)及PGP陽性神經(jīng)纖維密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。

使用激素類藥物治療，如口服避孕藥、孕激素或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）等治療內(nèi)異癥后，除了子宮內(nèi)膜的神經(jīng)纖維密度降低外，NGF及其受體表達(dá)也隨之降低，痛經(jīng)癥狀得到改善。與未經(jīng)激素治療行子宮切除術(shù)的子宮腺肌病患者相比，LNG-IUS治療后（平均放置時(shí)間17.4個(gè)月）患者痛經(jīng)癥狀得到明顯改善，且經(jīng)LNG-IUS治療后子宮內(nèi)膜層和肌層NGF及受體有顯著的減少［2］。Li等［24］發(fā)現(xiàn)雌激素能刺激子宮內(nèi)膜NGF的表達(dá)。在研究中以子宮腺肌病病灶中內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)組，非子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)17-β雌二醇能促進(jìn)實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞中NGF的表達(dá)，而在對(duì)照組細(xì)胞中沒有此發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，神經(jīng)纖維的增生及異常分布和NGF的異常表達(dá)可能與子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，并在患者痛經(jīng)的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。當(dāng)前對(duì)子宮腺肌病的研究還主要集中在臨床的對(duì)策和疼痛的改善與消除方面。隨著神經(jīng)及神經(jīng)介質(zhì)學(xué)說研究深入，NGF抑制劑以及盆腔神經(jīng)阻斷術(shù)將逐漸應(yīng)用于臨床，為子宮腺肌病疼痛的治療打開新視野。

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（本文編輯：吳昔昔）

［中圖分類號(hào)］R711.71

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］C

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.018

收稿日期：2015-05-18

基金項(xiàng)目：溫州市公益性科技計(jì)劃項(xiàng)目（Y20140743）。

作者簡介：蔡瑤瑤（1991-），女，浙江溫州人，碩士生。

通信作者：吳雪清，教授，Email：wuxueqing.37@hotmail.com。