脂噬介導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病及其運(yùn)動(dòng)調(diào)控研究進(jìn)展

金海秀 漆正堂 丁樹哲

1 華東師范大學(xué)“青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海200241）

2 華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院（上海200241）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由高脂高糖膳食等非酒精因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度堆積以及胰島素抵抗的代謝性肝損傷疾病[1]。隨著生活水平的提高，肥胖以及相關(guān)代謝綜合征誘發(fā)的NAFLD流行，嚴(yán)重的NAFLD發(fā)展為肝硬化最終致死。肝臟中脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)破壞和甘油三酯的積累是NAFLD的標(biāo)志[2]。脂質(zhì)代謝的破壞伴隨著脂肪酸生成增加和脂肪酸氧化減少。

肝臟中甘油三酯的過(guò)度堆積會(huì)導(dǎo)致脂滴代謝不平衡，造成脂質(zhì)代謝紊亂，誘發(fā)疾病。作為高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，脂滴由雙層膜包裹，其核心是中性脂質(zhì)，外面鑲嵌磷脂單層和蛋白質(zhì)。與其他細(xì)胞器類似，脂滴存在著生物發(fā)生和凋亡兩種機(jī)制。作為脂滴的凋亡機(jī)制之一，脂噬（lipophagy）可以影響NAFLD的發(fā)病機(jī)制，已被確定為一種新的介導(dǎo)NAFLD 的發(fā)生途徑[3，4]。本文總結(jié)在NAFLD中，生理狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的脂噬如何影響肝臟中不同類型的脂滴堆積進(jìn)而影響肝臟的功能。

在NAFLD 患者的血液和肝臟中，運(yùn)動(dòng)可以減少甘油三酯堆積、降低胰島素抵抗并改善肝臟功能。近些年來(lái)許多研究利用小鼠模型揭示了運(yùn)動(dòng)改善NAFLD的分子機(jī)制，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)圍脂蛋白2（perilipin2，Plin2）、能量信號(hào)分子AMP 活化蛋白激酶（AMP-acti?vated protein kinase，AMPK）和雷帕霉素復(fù)合物（mech?anistic target of rapamycin kinase，mTOR）促進(jìn)肝臟脂噬。運(yùn)動(dòng)還可以促進(jìn)肝臟中脂滴降解，降解產(chǎn)物自由脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化代謝[5-10]。另外，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨骼肌代謝因子與肝臟脂噬中的信號(hào)分子進(jìn)行交互作用，最終降低肝臟脂滴堆積。因此，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)肝臟中自由脂肪酸氧化代謝增強(qiáng)和肝臟脂噬增加，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)，對(duì)NAFLD起到治療作用。

1 脂噬介導(dǎo)的NAFLD

1.1 生理性脂噬——脂滴的凋亡機(jī)制

作為一種普遍存在的脂肪儲(chǔ)存細(xì)胞器，脂滴（lip?id droplets，LDs）的核心是中性脂質(zhì)（甘油三酯和膽固醇），外面鑲嵌磷脂單層和蛋白質(zhì)[11]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是脂滴最初生成的地方，并在脂滴的整個(gè)生命周期（萌芽、成熟和降解）中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[12]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)雙層膜之間的中性脂質(zhì)堆積到一定程度后，就會(huì)生成脂滴。成熟的脂滴進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，一方面會(huì)分解出自由脂肪酸用于線粒體的β氧化；另一方面如果細(xì)胞中脂滴積累過(guò)多，這些脂滴將通過(guò)脂解或脂噬的方式進(jìn)行降解。當(dāng)肝臟中存在長(zhǎng)期大量游離脂肪酸堆積時(shí)，肝臟細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)不平衡的脂質(zhì)儲(chǔ)存和利用，對(duì)肝細(xì)胞造成脂質(zhì)毒性進(jìn)而損害肝細(xì)胞。因此，在這個(gè)時(shí)期，脂滴的分解代謝途徑十分重要[13]。目前已知有兩個(gè)途徑調(diào)節(jié)儲(chǔ)存在脂滴內(nèi)的甘油三酯分解：脂解（lipolysis）和脂噬。在脂解過(guò)程中，胞質(zhì)脂肪酶依次催化脂肪酸降解，其中包括脂肪甘油三酯脂肪（adipose triglyceride lipase，AT?GL）、激素敏感脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HLS）和單甘油酯脂肪酶（monoglyceride lipase，MGL）。脂解過(guò)程釋放的游離脂肪酸具有多重功能，可以為線粒體的β氧化提供底物，也可以作為多種生理活動(dòng)信號(hào)通路中的有效信號(hào)分子，還可以重新酯化用于脂滴儲(chǔ)存等[13]。

脂噬是一種降解脂滴的生理性過(guò)程[14]。與自噬不同，脂噬分為兩種類型：大脂吞噬和小脂吞噬。大脂吞噬和巨噬（macroautophagy）信號(hào)通路一樣，自噬小體與溶酶體（lysosomal）融合產(chǎn)生自噬溶酶體并降解脂滴。大脂吞噬的途徑: mTOR 被抑制時(shí)，自噬相關(guān)基因（au?tophagy related gens，ATGs）被激活；含有微管相關(guān)蛋白Ⅰ輕鏈3-Ⅰ（microtubule-associated protein light chain 3-Ⅰ，LC3-Ⅰ）和P62 的自噬體靶定在脂滴的外圍，當(dāng)脂滴全部被自噬體包裹時(shí)，自噬小體上LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)C3-Ⅱ；接著自噬小體會(huì)招募含有溶酶體相關(guān)膜糖蛋白（lysosome-associated membrane glycoprotein，LAMP）的溶酶體最終降解脂滴，如圖1所示。因此，可以通過(guò)測(cè)量LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ的大小估計(jì)脂噬水平的高低。小脂吞噬反映了溶酶體與脂滴的直接和短暫相互作用。在酵母模型中，核內(nèi)質(zhì)網(wǎng)—液泡連接點(diǎn)（nu?clear ER-vacuole junction，NVJ）相關(guān)脂滴作為脂肪酸的儲(chǔ)存物可以被小脂吞噬清除[15，16]。自噬途徑的第三種是伴侶介導(dǎo)的自噬，并不直接負(fù)責(zé)脂滴降解，但可以間接影響脂噬，例如伴侶自噬可以通過(guò)降解Plin2抑制大脂噬[17-19]。

1.2 生理性脂噬的影響因素

生理性脂噬可以被多種方式調(diào)節(jié)?？Х纫颉⑩}信號(hào)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（low-density lipo?protein receptor 1，LDL Receptor 1）都可以參與肝臟脂噬的調(diào)節(jié)。另外，Schulze等發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝細(xì)胞超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）基因敲除的小鼠進(jìn)行48 小時(shí)的快速禁食，可以增加脂滴標(biāo)記物Plin2、脂噬分子LC3-Ⅱ和P62 的含量[19]。脂滴生成過(guò)程中關(guān)鍵分子Seipin 對(duì)脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)也很重要。Seipin 可以通過(guò)Ca2+-ATP 酶促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中的鈣穩(wěn)態(tài)，通過(guò)三羧酸循環(huán)增加檸檬酸水平，加強(qiáng)線粒體功能，進(jìn)而促進(jìn)脂滴的生成。在線蟲中，Seipin還可以通過(guò)多不飽和脂肪酸和環(huán)丙烷脂肪酸增加脂滴的堆積。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，異源表達(dá)的Seipin 可以促進(jìn)脂滴的生成和變大，其中，多不飽和脂肪酸是增加細(xì)胞脂肪儲(chǔ)存的關(guān)鍵因素，在Seipin 促進(jìn)脂滴的生成和變大過(guò)程中發(fā)揮積極作用[20]。因此，推測(cè)Seipin可能會(huì)通過(guò)鈣信號(hào)和多不飽和脂肪酸抑制脂噬，這為研究高脂膳食誘導(dǎo)脂肪肝的治療手段提供了線索。

除了上述總結(jié)的肝臟細(xì)胞中脂滴生成相關(guān)分子會(huì)影響脂噬，其他組織中脂滴代謝關(guān)鍵分子二酰甘油酰基 轉(zhuǎn) 移 酶1（diacylglycerol O- acyltransferase 1，DGAT1）和鼠雙微體基因1（murine double minute 1，Mdm1）也可以影響脂噬。例如，在營(yíng)養(yǎng)不足情況下，小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，DGAT1 可以引導(dǎo)自由脂肪酸進(jìn)入mTORC1 的脂滴靶點(diǎn)促進(jìn)脂噬。在這種條件下，DGAT1-自由脂肪酸作為標(biāo)記物在脂滴中的依賴隔離可以防止脂質(zhì)毒性破壞線粒體功能，提高細(xì)胞生長(zhǎng)生存能力[21]。脂滴生成障礙會(huì)導(dǎo)致自由脂肪酸的堆積并對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)毒性損害，擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能[21]。哺乳動(dòng)物細(xì)胞缺乏DGAT1 合成酶，會(huì)發(fā)生脂滴生成障礙，自由脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性敏感性升高，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[22，23]。在酵母中，脂滴缺乏會(huì)引起自噬缺陷，細(xì)胞對(duì)脂肪酸的敏感性增加，使得細(xì)胞更容易產(chǎn)生脂毒性，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能[24，25]。Mdm1是唯一定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、脂滴和液泡之間，能夠促進(jìn)自由脂肪酸合成甘油三酯的分子。針對(duì)酵母的研究發(fā)現(xiàn)，在營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)Mdm1 可以促進(jìn)應(yīng)激性脂滴在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)液泡界面生成。損失Mdm1 會(huì)干擾自由脂肪酸代謝和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，增加酵母對(duì)自由脂肪酸誘導(dǎo)的脂肪毒性的敏感性[26]。而Mdm1在后生動(dòng)物（metazoan）中高度保守，人類中的同源基因Snx14 的功能突變與兒童隱性小腦共濟(jì)失調(diào)有關(guān)[27，28]。Snx14 的功能可能與中性脂質(zhì)代謝密切相關(guān)[29]。因此，在哺乳動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)水平下降時(shí)，是否也存在著一個(gè)由Snx14 基因調(diào)節(jié)的核內(nèi)質(zhì)網(wǎng)—液泡復(fù)合物影響著脂滴的生成和脂噬？這是一個(gè)值得深入思考和研究的問(wèn)題。

綜上所述，生理性的脂噬被多種信號(hào)分子調(diào)控。如圖1所示，當(dāng)脂噬發(fā)生時(shí)，含有LC3-Ⅰ和P62的自噬體靶定在脂滴的外圍，當(dāng)脂滴全部被自噬體包裹的時(shí)候，自噬小體上LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)C3-Ⅱ。接著自噬小體招募含有LAMP 的溶酶體形成自噬溶酶體泡，最終降解脂滴。脂滴生成過(guò)程中的關(guān)鍵分子DGAT1 可以通過(guò)抑制mTOR促進(jìn)脂噬。影響脂滴生成的另一個(gè)因子Seipin可能通過(guò)鈣信號(hào)抑制脂噬，而脂滴生成過(guò)程中所需的另外一個(gè)分子Plin2 可以促進(jìn)脂噬的發(fā)生。SOD1可以通過(guò)影響Plin2的表達(dá)抑制LC3和P62的表達(dá)進(jìn)而抑制脂噬。

圖1 脂滴代謝與生理性脂噬

1.3 脂噬介導(dǎo)的NAFLD

脂噬信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子能夠影響NAFLD 的發(fā)生。在肝細(xì)胞中，如果缺少自噬相關(guān)基因5（autopha?gy related 5，Atg5），肝臟內(nèi)甘油三脂含量增加，線粒體β氧化功能受損。禁食且特異性敲除另一個(gè)自噬相關(guān)基因7（autophagy related 7，Atg7）和自噬相關(guān)基因14（autophagy related 14，Atg14）時(shí)，小鼠肝細(xì)胞中甘油三酯堆積并伴隨著肝臟腫大[14]。LAMP 家族在自噬溶酶體融合過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[30]。研究發(fā)現(xiàn)LAMP3蛋白在NAFLD患者肝臟中表達(dá)量升高，LAMP3過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致脂肪生成相關(guān)基因的高表達(dá)。另外，LAMP在不同程度（輕度、中度、重度）脂肪變性的NAFLD 患者中表達(dá)量不同，其中LAMP2A的表達(dá)與NAFLD 的程度呈正相關(guān)[31]。在NAFLD患者中，負(fù)反饋調(diào)節(jié)自噬體-溶酶體融合的分子Rubicon 的濃度會(huì)升高[32]。哺乳動(dòng)物自噬相關(guān)1 的核心亞基復(fù)合物，肝特異性缺乏200 kd 黏附激酶家族相互作用蛋白FIP200（focal adhesion kinase family kinase-interacting protein 200 kDa，F(xiàn)IP200）可以促進(jìn)高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟甘油三酯積累，使得小鼠肝臟脂噬缺陷，造成肝臟損傷[33]。在NAFLD 肝臟中，LC3-Ⅱ蛋白水平增加[34]?？寡姿幬锟梢酝ㄟ^(guò)增加LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ的比例，減少高脂高糖膳食誘導(dǎo)的NAFLD脂肪變性和炎癥[35，36]。

脂滴代謝中的關(guān)鍵分子影響脂噬進(jìn)而調(diào)控NAFLD。體外肝癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示過(guò)表達(dá)免疫相關(guān)GTP酶家族M 蛋白（immunity-related GTPase family M protein，IRGM）會(huì)降低脂滴含量，降低脂噬，增加NAFLD患病率[37]。高脂高糖膳食的小鼠肝臟中脂噬降低，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白36（cluster of differentiation 36，CD36）表達(dá)增加。同時(shí)，在肝細(xì)胞中，CD36 可以通過(guò)AMPK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)自噬，在此過(guò)程中伴隨著Unc-51樣自噬激活激酶1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）和自噬基因（Beclin1）的磷酸化，從而抑制脂噬和β氧化，增加脂滴累積。因此，CD36會(huì)提高NAFLD 的發(fā)生率[38]。Kurahashi 等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞SOD1 基因敲除的小鼠，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，脂噬降低，肝臟損傷嚴(yán)重[19]。在NAFLD 后期，脂噬的過(guò)度激活可以誘發(fā)細(xì)胞死亡，加重病情[39]。因此，在NAFLD的不同階段針對(duì)脂噬采取相應(yīng)的手段更有利于NAFLD的治療。

脂解是脂噬的上游信號(hào)通路，脂解信號(hào)通路中關(guān)鍵分子影響脂噬。在肝細(xì)胞脂肪變性條件下，脂滴直徑可以達(dá)到60 nm甚至超過(guò)5 μm。有研究顯示，甘油三酯脂肪酶ATGL會(huì)在大尺寸脂滴中富集，脂噬相關(guān)的溶酶體會(huì)聚集在小尺寸的脂滴中。抑制脂解關(guān)鍵分子ATGL會(huì)使大體積的胞質(zhì)脂滴增多，而抑制脂噬相關(guān)的溶酶體會(huì)導(dǎo)致胞漿中大量小體積脂滴積累。所以，肝臟中的脂解可能是優(yōu)先作用于大體積脂滴并使其降解，而脂噬只針對(duì)體積較小的脂滴群體（直徑小于1 μm）[40]。另外，還有研究表明脂解是脂噬的上游信號(hào)通路，其中ATGL 可以通過(guò)介導(dǎo)SIRT1 信號(hào)促進(jìn)脂噬[41]。因此，肝臟中存在多種基因和蛋白質(zhì)通過(guò)影響脂噬調(diào)節(jié)NAFLD，其相關(guān)關(guān)系總結(jié)在表1中。

表1 脂噬相關(guān)分子與NAFLD的相關(guān)性

2 脂噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD的調(diào)控

運(yùn)動(dòng)是改善NAFLD 的有效手段[5，6]。2017年國(guó)際肝病雜志[43]總結(jié)了24 種不同類型運(yùn)動(dòng)方式對(duì)人體NAFLD 的改善作用，其中主要包括降低肝臟胰島素抵抗、脂肪酸和極低密度脂蛋白的含量進(jìn)而減少脂質(zhì)儲(chǔ)存來(lái)改善NAFLD。目前研究中針對(duì)NAFLD 的有效運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案時(shí)間多數(shù)在8 到12 周之間，不同形式的運(yùn)動(dòng)（有氧運(yùn)動(dòng)、阻力運(yùn)動(dòng)或者高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)）對(duì)人體NAFLD 的改善有類似的作用，其中有氧運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度對(duì)肝臟脂肪的減少?zèng)]有顯著影響。

運(yùn)動(dòng)對(duì)高脂膳食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂具有改善作用，表現(xiàn)為脂質(zhì)氧化、合成和脂滴含量的改善[44，45]。以下相關(guān)研究結(jié)果可以解釋運(yùn)動(dòng)改善脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制：運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK 介導(dǎo)的脂噬會(huì)降解溶酶體中的脂滴，導(dǎo)致Plin2的表達(dá)減少，而Plin2的缺失對(duì)NAFLD具有保護(hù)作用[46]。其次，被運(yùn)動(dòng)激活時(shí)，AMPK 會(huì)抑制體內(nèi)的乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）并激活肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（carnitine palmitoyl trans?ferase 1，CPT-1），CPT-1相應(yīng)地促進(jìn)長(zhǎng)鏈酯?；o酶A從細(xì)胞質(zhì)到線粒體氧化[47，48]。另外，運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)鳶尾素在肌肉中的表達(dá)并分泌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而改善肝臟的葡萄糖/脂質(zhì)新陳代謝[7]。運(yùn)動(dòng)能夠下調(diào)脂質(zhì)代謝密切相關(guān)的脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid binding pro?tein 1，F(xiàn)ABP1）的表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)溶酶體蛋白水解和溶酶體酸化，增強(qiáng)脂噬清除和減輕肝臟脂肪變性。FABP1 的肝臟特異性過(guò)表達(dá)則可以抑制脂噬，消除運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD小鼠的保護(hù)作用[44]。跑步運(yùn)動(dòng)會(huì)降低高脂高糖膳食小鼠肝臟中脂滴代謝相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，例如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory ele?ment-binding protein 1，SREBP-1c）[10]。此外，跑步運(yùn)動(dòng)可以降低高脂高糖膳食小鼠空腹血糖中胰島素和甘油三酯的水平，但是不影響肝臟內(nèi)甘油三酯和脂滴的數(shù)量，可以減少肝臟中脂滴的大小。

運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)脂噬影響脂滴的代謝機(jī)制進(jìn)而改善NAFLD[8]。運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食干預(yù)可以通過(guò)骨骼肌脂噬與肝臟的脂滴代謝進(jìn)行交互作用來(lái)改善NAFLD。在體內(nèi)和體外模型中，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食干預(yù)可以降低肝臟中高脂飲食引起的脂滴堆積、脂滴標(biāo)志物Plin2的表達(dá)和肝臟內(nèi)甘油三酯的水平。運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食干預(yù)還可以通過(guò)激活A(yù)MPK/ULK1和抑制Akt/mTOR來(lái)促進(jìn)脂噬。此外，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)AMPK 依賴的途徑促進(jìn)肝臟脂噬和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）表達(dá)量的增加，改善肝臟老化。這項(xiàng)研究表明了運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)肝臟的益處，說(shuō)明FGF21 調(diào)節(jié)的AMPK 依賴脂噬可能是NAFLD 中脂滴代謝引起的肝臟功能障礙的潛在藥物靶點(diǎn)。

運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)影響肝臟脂噬改善NAFLD。Gao等[49]對(duì)大鼠的研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以促進(jìn)脂噬改善肝臟老化。然而，Pino-de la Fuente 等[10]對(duì)4周齡小鼠進(jìn)行跑步運(yùn)動(dòng)，與高脂膳食組相比，運(yùn)動(dòng)后脂噬信號(hào)分子LC3 沒(méi)有顯著性變化。這兩項(xiàng)研究的共同點(diǎn)是，參與其中的動(dòng)物被喂食了一段時(shí)間的高脂膳食，然后接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由于使用的小鼠種類及其各自的年齡不同導(dǎo)致。與Gao[50]的研究一致，Hui等研究表明，中等強(qiáng)度游泳運(yùn)動(dòng)可以激活高脂膳食誘導(dǎo)NAFLD 中的AMPK/SIRT1，增加脂噬信號(hào)分子LC3和溶酶體相關(guān)膜蛋白1（lysosomal-associated mem?brane protein 1，LAMP1）的表達(dá)以及與脂滴的共定位[9]，從而降低肝臟脂肪變性和胰島素抵抗。此外，運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD中脂滴降解的影響與脂解脂肪酶無(wú)關(guān)。

運(yùn)動(dòng)通過(guò)骨骼肌圍脂蛋白和脂解相關(guān)分子對(duì)脂噬存在潛在調(diào)控。運(yùn)動(dòng)可以增加肌纖維中Plin2、Plin3、Plin5 和甘油三酯的含量，Plin 蛋白在運(yùn)動(dòng)后肌內(nèi)甘油三酯再合成中不起關(guān)鍵作用[51]。除了影響圍脂蛋白的表達(dá)，運(yùn)動(dòng)還可以影響骨骼肌中脂解關(guān)鍵分子HSL 和ATGL 的表達(dá)。骨骼肌的HSL 在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中可以被重新分配到含有Plin2和Plin5的相關(guān)脂滴上，運(yùn)動(dòng)后HSL與Plin5靶定的脂滴共定位增加[52]。因?yàn)橹紊蛇^(guò)程中所需的分子Plin2 和脂噬可能存在負(fù)相關(guān)[8]，而運(yùn)動(dòng)可以增加Ⅰ型肌纖維中Plin2和甘油三酯的含量，因此運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)骨骼肌中的Plin2 潛在調(diào)控脂噬。由于脂解與脂噬存在上下游調(diào)控的作用[40，41]，因此運(yùn)動(dòng)是否可以通過(guò)骨骼肌中脂解的相關(guān)分子調(diào)控脂噬值得探究。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)影響肝臟和骨骼肌的脂噬影響肝臟中脂滴的代謝，如圖2所示。在肝臟中，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)抑制SREBP-1c 從而減少脂滴堆積。運(yùn)動(dòng)還可以分別通過(guò)AMPK 和SIRT1 信號(hào)通路促進(jìn)脂噬。運(yùn)動(dòng)能夠抑制肌肉中的Akt/mTOR 和Plin2，促進(jìn)AMPK/ULK1 從而促進(jìn)脂噬并減少脂滴堆積。運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食干預(yù)可以通過(guò)激活A(yù)MPK/ULK1 和抑制Akt/mTOR 來(lái)促進(jìn)脂噬。運(yùn)動(dòng)可以激活高脂膳食誘導(dǎo)NAFLD 中的AMPK/SIRT1，增加脂噬信號(hào)分子LC3 和LAMP1 的表達(dá)以及與脂滴的共定位，從而降低肝臟脂肪變性和胰島素抵抗。運(yùn)動(dòng)還可以通過(guò)肌肉釋放鳶尾素和FGF21影響肝臟中AMPK信號(hào)通路進(jìn)而降低脂滴堆積。

圖2 脂噬介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)改善NAFLD機(jī)制示意圖

3 總結(jié)和展望

脂滴和溶酶體是兩個(gè)會(huì)發(fā)生甘油三酯水解的細(xì)胞器。脂解的作用是分解脂滴內(nèi)的甘油三脂，其中的分解產(chǎn)物自由脂肪酸會(huì)進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化供能。溶酶體也具有脂解過(guò)程，但是僅限于分解外源性血漿脂蛋白的相關(guān)脂質(zhì)（包括甘油三酯）。脂噬則是溶酶體對(duì)脂滴內(nèi)的甘油三酯進(jìn)行降解的過(guò)程。脂噬過(guò)程中的分子調(diào)控非常復(fù)雜，脂滴生物發(fā)生中的關(guān)鍵分子和線粒體相關(guān)基因都可以調(diào)控脂噬。

細(xì)胞中的生理性脂噬是動(dòng)態(tài)變化的，不是簡(jiǎn)單的合成分解反應(yīng)。脂噬不僅在脂滴中甘油三酯的分解代謝過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，還在脂質(zhì)合成和脂滴形成過(guò)程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，LC3-Ⅱ與脂滴結(jié)合對(duì)于肝臟中脂質(zhì)合成和脂滴生長(zhǎng)是必須的。肝細(xì)胞特異性敲除Atg7 會(huì)抑制脂滴的形成[53，54]。小鼠脂肪特異性Atg7缺乏和新生小鼠全Atg5缺乏會(huì)導(dǎo)致脂肪量減少[14，55，56]。因此，NAFLD中脂噬信號(hào)通路不僅影響肝臟中脂肪降解，可能還會(huì)影響脂滴的合成。那么脂噬是如何調(diào)控脂解和脂質(zhì)合成，進(jìn)而影響NAFLD 的發(fā)病機(jī)制？另外，脂滴合成主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行，脂解的產(chǎn)物最終進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化分解，脂噬過(guò)程所需的細(xì)胞器是溶酶體。那么，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體在NAFLD 的病理進(jìn)展中又存在著怎樣的博弈？

運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)多種方式促進(jìn)肝臟和骨骼肌中的脂噬。運(yùn)動(dòng)也會(huì)影響骨骼肌代謝因子分泌并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)與肝臟內(nèi)的脂噬進(jìn)行交互作用，改善肝臟中脂滴堆積和脂肪變性。在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，脂解和脂噬是否可以共同影響NAFLD的病理機(jī)制，其中線粒體和溶酶體之間又存在著怎樣的信息溝通？這些都是值得深入研究的問(wèn)題。