院內(nèi)制劑為何走不出去

王輝輝

中醫(yī)院內(nèi)制劑走向市場(chǎng)的路徑，因其管理機(jī)制、醫(yī)藥企業(yè)積極性不足等問(wèn)題，一直步履維艱

2015年12月的一個(gè)早上，住在北京市五棵松附近的張奇（化名）就坐上了開(kāi)往中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱廣安門(mén)醫(yī)院）方向的公交車，他要去購(gòu)買(mǎi)廣安門(mén)醫(yī)院自制的玉紅膏。

張奇并非病人，而是做北京各大醫(yī)院院內(nèi)制劑的代購(gòu)生意者。那些醫(yī)院售價(jià)只有幾元錢(qián)的院內(nèi)制劑，一轉(zhuǎn)手就可以賣(mài)到幾十元，甚至上百元，利潤(rùn)豐厚。如廣安門(mén)醫(yī)院對(duì)術(shù)后愈合效果顯著的院內(nèi)制劑玉紅膏，醫(yī)院售價(jià)為7.3元，而張奇卻能以30～50元不等的價(jià)格賣(mài)給全國(guó)各地的“客戶”，賺取數(shù)倍的差價(jià)。

盡管某些藥品廣受歡迎，但總體來(lái)說(shuō)，院內(nèi)制劑面臨著生存困境。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱北京中醫(yī)院）副院長(zhǎng)王國(guó)瑋在接受《瞭望東方周刊》采訪時(shí)表示，目前越來(lái)越多療效顯著的院內(nèi)制劑面臨著停產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。以北京中醫(yī)院為例，其192種院內(nèi)制劑中，常用的僅有80多種。

更為嚴(yán)重的是，隨著院內(nèi)制劑管理制度的變革，新制劑的研發(fā)程序越來(lái)越復(fù)雜，成本越來(lái)越高，時(shí)間周期越來(lái)越長(zhǎng)，因而醫(yī)院的研發(fā)積極性也越來(lái)越低。

囿于政策限制，院內(nèi)制劑無(wú)法在市場(chǎng)上直接銷售。要想走出醫(yī)院，必須進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。而其走向市場(chǎng)的路徑，也因?yàn)楣芾頇C(jī)制、醫(yī)藥企業(yè)的積極性不足等問(wèn)題而步履維艱。

規(guī)模萎縮

2005年以前，中國(guó)院內(nèi)制劑一直保持著較高的發(fā)展速度。

上個(gè)世紀(jì)50年代，新中國(guó)百?gòu)U待興，制藥工業(yè)十分落后，藥品的生產(chǎn)和供應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足需求。因此，國(guó)家鼓勵(lì)各醫(yī)院根據(jù)臨床需求，自行研發(fā)調(diào)制醫(yī)院內(nèi)部使用的藥物。就劑型而言，中藥院內(nèi)制劑以傳統(tǒng)的膏、丸、散、劑為主。而西藥的院內(nèi)制劑則以油、膏等外用制劑為主。

廣安門(mén)醫(yī)院藥劑科主任王麗霞告訴《瞭望東方周刊》，“這一政策，在當(dāng)時(shí)極大地促進(jìn)了院內(nèi)制劑的大發(fā)展，在制藥工業(yè)水平低下的時(shí)代，成為一個(gè)有益的補(bǔ)充?！?/p>

到了上世紀(jì)八九十年代，經(jīng)過(guò)30多年的積累，院內(nèi)制劑蓬勃發(fā)展。很多醫(yī)院紛紛建成了自己的制劑室，積極研制、生產(chǎn)院內(nèi)制劑。很多大醫(yī)院的“明星”制劑便是在這一時(shí)期形成。

廣安門(mén)醫(yī)院目前有批準(zhǔn)文號(hào)的107種院內(nèi)制劑中，90%以上研發(fā)于這一時(shí)期。北京中醫(yī)院目前在注冊(cè)的192種院內(nèi)制劑中，大部分都是在這一時(shí)期用于臨床。

這些院內(nèi)制劑大多來(lái)自于古方或臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)方。它們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床檢驗(yàn)，藥效顯著。

以上述張奇代購(gòu)的玉紅膏為例，便是廣安門(mén)醫(yī)院的制劑，對(duì)傷口有極強(qiáng)的修復(fù)能力，治療術(shù)后愈合效果顯著。委托張奇進(jìn)行代購(gòu)的，就是在解放軍307醫(yī)院做了手術(shù)的患者，在其主治醫(yī)師的推薦下欲購(gòu)買(mǎi)這一藥品?！捌渌t(yī)院的醫(yī)生常常會(huì)推薦術(shù)后的病人使用我們的玉紅膏，就是因?yàn)樗_實(shí)效果很好。”王麗霞說(shuō)。

歸翹栓也是廣安門(mén)醫(yī)院的院內(nèi)制劑，它對(duì)治療女性盆腔炎的效果極佳。據(jù)王麗霞介紹，如果這款藥停止供應(yīng)，就會(huì)不斷有患者往醫(yī)院打電話要求恢復(fù)生產(chǎn)，甚至有些患者會(huì)通過(guò)北京市的市長(zhǎng)熱線，希望市政府出面督促醫(yī)院恢復(fù)供應(yīng)。

雖然目前還沒(méi)有具體的研究數(shù)據(jù)表明這些院內(nèi)制劑的具體藥性，但醫(yī)生和患者的感受卻是最真實(shí)的療效。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院的藥劑師正在配制草藥

但是，這些療效顯著的院內(nèi)制劑，在2005年以后卻面臨著規(guī)模萎縮、生存困難的情境。

2005年8月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實(shí)施《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）等規(guī)范文件，院內(nèi)制劑的申報(bào)注冊(cè)和配制生產(chǎn)門(mén)檻不斷提高，醫(yī)院的投入也隨之不斷增加。

王麗霞告訴本刊記者，一個(gè)制劑品種從申報(bào)到批準(zhǔn)生產(chǎn)至少需要3～5年的時(shí)間，程序多、要求高、費(fèi)用貴。“研制注冊(cè)一款新制劑的成本已經(jīng)從最初的數(shù)萬(wàn)元，上漲到前些年的30多萬(wàn)元，現(xiàn)在這個(gè)數(shù)字已經(jīng)增加到了300萬(wàn)元，大部分醫(yī)院已無(wú)力承擔(dān)，只得減少申報(bào)和生產(chǎn)?！?/p>

這導(dǎo)致院內(nèi)制劑的研發(fā)種類急劇下降。王麗霞說(shuō)，近5年來(lái)，廣安門(mén)醫(yī)院獲得生產(chǎn)批件的新院內(nèi)制劑僅有3個(gè)。王國(guó)瑋則表示，近幾年北京中醫(yī)院沒(méi)有研發(fā)任何新的院內(nèi)制劑。

同時(shí)，原有的院內(nèi)制劑種類也在不斷減少。北京食品藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站上公布的數(shù)據(jù)顯示，目前北京市在登記的院內(nèi)制劑品種共有3449種，包括化學(xué)制劑和中藥制劑。而在其鼎盛時(shí)期，這一數(shù)字超過(guò)7000。其數(shù)量下降率超過(guò)了50%。

即便如此，目前正常生產(chǎn)、經(jīng)常使用的院內(nèi)制劑數(shù)量也要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于3449種。如北京中醫(yī)院有批準(zhǔn)文號(hào)的院內(nèi)制劑192種，其中常用制劑的數(shù)量83種，僅占總量的43%。

這是院內(nèi)制劑發(fā)展的縮影?！搬t(yī)院的研發(fā)生產(chǎn)積極性越來(lái)越小，院內(nèi)制劑的規(guī)模也在不斷萎縮，這是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)?！蓖鯂?guó)瑋對(duì)此頗為擔(dān)憂。

神威藥業(yè)有限公司中藥注射劑車間的燈檢室，工作人員正在檢查注射劑的純凈度

30年不變的價(jià)格

盡管院內(nèi)制劑的申報(bào)注冊(cè)和調(diào)制生產(chǎn)的成本在不斷增加，但大部分原有種類的售價(jià)，還保持著上世紀(jì)八九十年代的水平。

以廣安門(mén)醫(yī)院為例，目前該院銷售量排名前十位的院內(nèi)制劑，零售單價(jià)都低于實(shí)際成本。如玉紅膏，目前院內(nèi)售價(jià)為7.3元每盒。但是，2012～2014年這3年間，玉紅膏的平均生產(chǎn)成本已達(dá)11.61元。也就是說(shuō)，醫(yī)院每賣(mài)出一盒玉紅膏就要貼進(jìn)去4.31元。而每瓶售價(jià)121.2元的肺瘤平膏，實(shí)際成本為211.76元，比售價(jià)高出90.47元。

在北京中醫(yī)院，這樣的情況同樣存在。據(jù)王國(guó)瑋介紹，北京中醫(yī)院83種常用的院內(nèi)制劑中，大部分藥幾乎都還維持著上世紀(jì)八九十年代的售價(jià)，每一種藥都在賠錢(qián)?！搬t(yī)院每年要為此貼進(jìn)去300萬(wàn)～500萬(wàn)元。”

這是由院內(nèi)制劑的定價(jià)機(jī)制決定的。

盡管2009年11月后，隨著國(guó)務(wù)院《改革藥品和醫(yī)療服務(wù)價(jià)格形成機(jī)制的意見(jiàn)》的頒布實(shí)施，逐步放開(kāi)了藥品由政府定價(jià)的限制，藥品生產(chǎn)單位的自主定價(jià)權(quán)逐步擴(kuò)大。但是，在院內(nèi)制劑的定價(jià)上，依然執(zhí)行著上世紀(jì)90年代的管理方法，因此便延續(xù)著那一時(shí)期的價(jià)格水平。當(dāng)時(shí)，國(guó)家按照“保本微利”的原則，規(guī)定醫(yī)院在原材料成本和人工成本的基礎(chǔ)上，上浮15%作為制劑的銷售價(jià)格。

此外，價(jià)格還受制于醫(yī)保。很多醫(yī)院臨床效果好、用量大的院內(nèi)制劑都在醫(yī)保用藥目錄上。因此，這些藥只能按照最初入醫(yī)保時(shí)的價(jià)格售賣(mài)，醫(yī)院無(wú)權(quán)在價(jià)格上作任何的調(diào)整。

“我們也想過(guò)申報(bào)之后，把價(jià)格調(diào)上去一些，但不知道找哪個(gè)部門(mén)申報(bào)，也沒(méi)有人接受我們的申請(qǐng)?！蓖鯂?guó)瑋無(wú)奈地說(shuō)。

如此一來(lái)，價(jià)格倒掛的現(xiàn)象便在所難免。

北京中醫(yī)院形成于上世紀(jì)80年代的院內(nèi)制劑芙蓉膏，當(dāng)時(shí)的成本為1.4元左右，上浮15%的售價(jià)為1.6元。直到2014年，芙蓉膏的售價(jià)仍然是1.6元每盒。但是，30多年后的今天，原材料和人工成本早已比當(dāng)年翻了幾番，這款制劑的成本已經(jīng)上漲到了8.42元每盒。

“為了保證制劑能夠順利實(shí)現(xiàn)再生產(chǎn)，從2015年開(kāi)始，我們把銷售價(jià)格在5元以下的部分院內(nèi)制劑剔除出了醫(yī)保用藥的范圍。”王國(guó)瑋說(shuō)，這樣便可以調(diào)價(jià)。

芙蓉膏的價(jià)格目前調(diào)整到了9.69元每盒。

“雖然也可以更換醫(yī)保用藥的目錄，但還是怕好的院內(nèi)制劑大面積退出醫(yī)保用藥目錄，會(huì)引發(fā)患者對(duì)醫(yī)保政策的不滿?！蓖觖愊冀忉屨f(shuō)，為了大局，醫(yī)院只能賠錢(qián)硬撐。

因此，王國(guó)瑋認(rèn)為，醫(yī)院局部調(diào)整醫(yī)保用藥目錄不是解決問(wèn)題的關(guān)鍵，國(guó)家還需要盡快出臺(tái)更合理的院內(nèi)制劑價(jià)格調(diào)整方案。

不斷升級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)

在院內(nèi)制劑規(guī)模不斷萎縮，價(jià)格30年不變的同時(shí)，院內(nèi)制劑的申報(bào)注冊(cè)、管理和調(diào)制生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)卻不斷升級(jí)。

上世紀(jì)80年代，院內(nèi)制劑的流程管理相對(duì)寬松?！耙豢钤簝?nèi)制劑想要獲得批準(zhǔn)文號(hào)，需要由行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生提出制劑調(diào)制申請(qǐng)，然后由醫(yī)院的醫(yī)務(wù)處進(jìn)行備案，申請(qǐng)人能夠說(shuō)明制劑的處方來(lái)源，證明制劑的檢驗(yàn)規(guī)程和工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)誤，上報(bào)北京藥品監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行備案即可。”王麗霞介紹說(shuō)。

而2005年以后，隨著《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》等規(guī)范文件的先后出臺(tái)，院內(nèi)制劑的管理逐漸嚴(yán)格，申報(bào)和調(diào)制生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)不斷升級(jí)。

如《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》對(duì)院內(nèi)制劑室的面積、設(shè)施等作出了更嚴(yán)格的要求?，F(xiàn)在甚至要求醫(yī)院參照藥廠的GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)或改造制劑室，最終達(dá)到GPP標(biāo)準(zhǔn)。

同時(shí)院內(nèi)制劑的注冊(cè)管理也參照藥品來(lái)制定，由最初的備案注冊(cè)，變成了現(xiàn)在的臨床前基礎(chǔ)研究，包括處方篩選、配制工藝、質(zhì)量指標(biāo)、藥理、毒理學(xué)研究等。然后才能提出院內(nèi)制劑的注冊(cè)申請(qǐng)，各項(xiàng)材料審定合規(guī)，發(fā)給《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件》。之后，醫(yī)院可按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床研究。最后，由醫(yī)院提交臨床研究總結(jié)資料，（食品）藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)批件》及制劑批準(zhǔn)文號(hào)，同時(shí)報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案。

“這已經(jīng)跟新藥的注冊(cè)流程幾乎完全一樣了?！蓖鯂?guó)瑋說(shuō)。

2015年1月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法﹙征求意見(jiàn)稿）》，雖然在院內(nèi)制劑的申報(bào)審批上，將有效期由3年延長(zhǎng)到了5年，但申報(bào)程序依然復(fù)雜。而且再次重申院內(nèi)制劑不得在市場(chǎng)上銷售或者變相銷售。

在王國(guó)瑋看來(lái)，雖然規(guī)范管理、提高標(biāo)準(zhǔn)是必須的，但中藥的院內(nèi)制劑屬于中藥處方權(quán)的一種延伸，絕大多數(shù)屬?gòu)?fù)方組成，單純依靠一家醫(yī)院的力量，很難以現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)理論解釋清楚其藥理、活性成分、有效成分等。

“因此，讓醫(yī)院進(jìn)行臨床前的藥理、毒理等基礎(chǔ)性研究，大多數(shù)醫(yī)院，尤其是中醫(yī)醫(yī)院是不可能完成的?！蓖鯂?guó)瑋告訴本刊記者。

“我們希望管理部門(mén)能考慮院內(nèi)制劑的實(shí)際情況，適當(dāng)放寬申報(bào)與審批程序。對(duì)傳統(tǒng)的中藥制劑，免作藥理、毒理等基礎(chǔ)研究。同時(shí)適當(dāng)降低制劑室的建設(shè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)?！蓖觖愊颊f(shuō)。

產(chǎn)業(yè)化動(dòng)力不足

隨著中國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展，走出醫(yī)院，進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)該是院內(nèi)制劑最好的出路和選擇，也是解決其生存困境最好的方法。

歷史上，也確實(shí)有一些療效顯著的院內(nèi)制劑，通過(guò)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，最終成為了享譽(yù)國(guó)內(nèi)外的成藥，如三九胃泰沖劑、丹參滴丸等。但現(xiàn)實(shí)卻是，大量的院內(nèi)制劑仍然被禁錮在醫(yī)院之內(nèi)。

盡管產(chǎn)業(yè)化能使院內(nèi)制劑走出目前規(guī)模萎縮、價(jià)格倒掛、生存困難的危局，同時(shí)也能通過(guò)專利轉(zhuǎn)讓和專利入股增加醫(yī)院收入，但很多醫(yī)院對(duì)此并不積極。

一方面是因?yàn)楝F(xiàn)存的大部分院內(nèi)制劑形成于上世紀(jì)八九十年代，由于歷史原因，這些制劑大部分缺乏明晰的專利所有人。因此，醫(yī)院很難在這方面有所作為。另一方面則是醫(yī)院普遍認(rèn)為目前院內(nèi)制劑專利轉(zhuǎn)讓的費(fèi)用過(guò)低。

而藥品生產(chǎn)企業(yè)從自身利益角度考量，對(duì)于收購(gòu)院內(nèi)制劑專利，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行新藥研發(fā)也并不熱情。

華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱華潤(rùn)三九）在接受《瞭望東方周刊》采訪時(shí)表示，企業(yè)進(jìn)行新藥研發(fā)需要從安全有效、穩(wěn)定可控、資源保障、成本合理、利潤(rùn)空間充裕的角度進(jìn)行考量。

“每款新藥開(kāi)發(fā)前，企業(yè)都要充分考慮它是否能解決現(xiàn)有產(chǎn)品解決不了的臨床問(wèn)題，而且要考慮這一治療方向是否適合于普通大眾。這關(guān)系到新藥的市場(chǎng)前景問(wèn)題?！?華潤(rùn)三九在給本刊的書(shū)面回復(fù)中稱。而很多院內(nèi)制劑本身就屬于小品種藥，治療方向偏窄。

從安全角度來(lái)說(shuō)，企業(yè)還要看藥品質(zhì)量是否可控，標(biāo)準(zhǔn)是否可執(zhí)行，不良反應(yīng)是否能夠控制在合理的范圍之內(nèi)等。而許多院內(nèi)制劑藥味較多，有的甚至包含幾十種藥，質(zhì)量控制困難。有的院內(nèi)制劑方中，可能還包含一些資源瀕臨枯竭的藥材，這也增加了企業(yè)開(kāi)發(fā)的難度。

神威藥業(yè)有限公司副總裁陳鐘在接受《瞭望東方周刊》采訪時(shí)則表示，企業(yè)在購(gòu)買(mǎi)院內(nèi)制劑上的積極性不高，主要是由于中藥的院內(nèi)制劑大多都來(lái)源于古方的加減方和老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)方，雖然臨床有效，但基礎(chǔ)研究薄弱，且其用藥的臨床紀(jì)錄也很少按照GCP的標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行。企業(yè)在院內(nèi)制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)，成本并沒(méi)有降低，反而因?yàn)橐Ц秾＠D(zhuǎn)讓費(fèi)而增加了成本。