生物信息學(xué)在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

王大鵬，吳一芳（綜述），海 艦（審校）同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200065

生物信息學(xué)在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

王大鵬，吳一芳（綜述），海 艦（審校）
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200065

阿爾茨海默病是一種常見的神經(jīng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶損害和認(rèn)知功能障礙。然而，阿爾茨海默病的發(fā)病分子機(jī)制復(fù)雜不清，是多種基因和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路相互作用的結(jié)果，且臨床上缺乏有效的治療藥物，成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域臨床治療的難點(diǎn)。目前，生物信息學(xué)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用越來越廣泛，采用生物信息學(xué)分析阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)基因芯片數(shù)據(jù)，構(gòu)建相關(guān)基因和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的網(wǎng)絡(luò)圖，可系統(tǒng)性分析阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理，篩選關(guān)鍵信號(hào)通路、關(guān)鍵基因、關(guān)鍵酶，可為治療阿爾茨海默病的藥物設(shè)計(jì)和再利用提供新的視角，將為其治療提供新的理論依據(jù)。

阿爾茨海默?。簧镄畔W(xué)；發(fā)病機(jī)制；藥物設(shè)計(jì)

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）為一種常見的進(jìn)展性神經(jīng)變性性疾病，約占老年癡呆的50%～56%，病理改變以淀粉樣肽沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)等為主，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和（或）凋亡、突觸可塑性改變等，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和進(jìn)行性記憶損害[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球約3 500萬人受此疾病困擾，2014年僅美國(guó)就有5百萬AD患者，每年的治療費(fèi)用平均約1 720億美元，給家庭和社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)[1，3]。然而，AD發(fā)病的分子作用機(jī)制尚不清楚，且臨床上缺乏有效的干預(yù)性治療措施[4-5]，使AD成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和臨床治療的難點(diǎn)。

生物信息學(xué)是20世紀(jì)80年代末隨著人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)而興起的一門新的交叉學(xué)科，涉及生物學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、醫(yī)學(xué)等多種學(xué)科，以蛋白和核酸等生物大分子數(shù)據(jù)庫等為研究對(duì)象，獲取相關(guān)基因編碼、基因調(diào)控、蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)及功能等生物信息，研究生命起源、生物進(jìn)化、疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律等問題[6-7]。目前，在疾病發(fā)生機(jī)制和藥物設(shè)計(jì)的研究中，生物信息學(xué)的應(yīng)用越來越廣泛且起到非常重要的作用。本文就生物信息學(xué)在AD發(fā)病機(jī)制和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用綜述如下。

1 AD發(fā)病相關(guān)的基因和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路

AD發(fā)病機(jī)制依賴于內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，受多基因、多機(jī)制、多因素的影響，其病理變化特點(diǎn)包括：β淀粉樣肽（β-amyloid peptide，Aβ）沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失、白質(zhì)損害、Tau蛋白過度磷酸化[8]等。在上述重要的病理改變中，β淀粉樣沉淀被認(rèn)為是致病的關(guān)鍵因素之一。Aβ肽是一種自然代謝產(chǎn)物，分子量為36～43 kD，具有神經(jīng)毒性，多種因素致Aβ肽在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)蓄積增多、清除減少，啟動(dòng)一系列病理淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元缺失[9]。Aβ肽的代謝與膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP）有關(guān)，APP的水解主要在內(nèi)吞小體-溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，α、β、γ三種分泌酶與APP水解相關(guān)，APP水解后產(chǎn)生Aβ40和Aβ 42，促發(fā)神經(jīng)元缺失以及神經(jīng)元纖維纏結(jié)等。除淀粉樣肽假說外，Tau蛋白過度磷酸化也認(rèn)為是AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一[1-9]。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白，Tau蛋白過度磷酸化后，其活性喪失，引起微管組裝紊亂、微管蛋白分子間廣泛交聯(lián)，影響突觸和細(xì)胞間信號(hào)傳遞，損傷神經(jīng)。基因研究表明，與AD相關(guān)的突變基因有14號(hào)染色體上的早老素1基因和1號(hào)染色體上的早老素2基因、19號(hào)染色體上的載脂蛋白E基因和21號(hào)染色體上的APP基因。不同的基因突變導(dǎo)致家族性或散發(fā)性AD的發(fā)生，其中早老素1基因突變可導(dǎo)致早發(fā)型家族性AD[10]。這些與AD相關(guān)的基因收錄在AlzGene數(shù)據(jù)庫（http：//alzgene.org），包括了所有關(guān)于AD遺傳學(xué)、全基因組等方面的研究信息。

在AD、血管性癡呆等病理情況下，乙酰膽堿水平降低、谷氨酸釋放異常、鈣離子內(nèi)流增加、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、相關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路異常，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs），環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）、磷脂酰肌 醇-3-激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）等[11-13]；腦組織中相關(guān)受體配體表達(dá)異常，如大麻素受體1型（cannabinoid，CB1）明顯減少以及瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）表達(dá)異常，并伴有炎性細(xì)胞因子的釋放如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、環(huán)氧 化 酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、氧自由基、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）等[14-15]，誘導(dǎo)血管性損傷、神經(jīng)變性或凋亡、膠質(zhì)細(xì)胞活化等，導(dǎo)致患者記憶損害和認(rèn)知功能障礙。

2 生物信息學(xué)在AD發(fā)病機(jī)制研究中的應(yīng)用

AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，可能與血管性危險(xiǎn)因素、患者年齡、伴發(fā)疾病等因素相關(guān)，早發(fā)型和晚發(fā)型的發(fā)病機(jī)制亦存在差異。如何在大量的研究數(shù)據(jù)中，合理的分析數(shù)據(jù)，探索關(guān)鍵信號(hào)或致病因素，為AD的臨床治療提供理論依據(jù)，成為生物信息學(xué)和神經(jīng)科學(xué)交叉研究的熱點(diǎn)。生物信息學(xué)借助多種系統(tǒng)軟件，通過序列比對(duì)分析、功能基因組與基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)以及藥物設(shè)計(jì)等研究方法，使其在醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛[16]。

在AD發(fā)病相關(guān)基因的研究中，李長(zhǎng)征等[17]人利用String、KEGG、Panther等在線分析軟件對(duì)從基因芯片公共數(shù)據(jù)庫GEO中的AD基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在34個(gè)差異表達(dá)基因所編碼的蛋白質(zhì)中，有25個(gè)蛋白與蛋白存在相互作用的關(guān)系，其中以鈣通道家族基因（CACNAII、CACNA1A、CACNA2D1、CANA1C、CACNA1G）為主。此分析與MacDonald[18]和Ronco等[19]的研究結(jié)果相符，提示著鈣通道家族基因在神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)、細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、線粒體功能等方面影響神經(jīng)細(xì)胞的功能和存活，與AD和癡呆的發(fā)病密切相關(guān)。分析同時(shí)得出，與AD發(fā)病相關(guān)的基因，涉及23個(gè)細(xì)胞生物學(xué)通路，主要包括刺激神經(jīng)的配體-受體相互作用通路、鈣離子信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）、長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）、血管平滑肌收縮通路[17]。我們前期研究表明，內(nèi)源性CB1水解酶抑制，通過增強(qiáng)LTP，可改善慢性腦低灌注大鼠認(rèn)知功能障礙[20]。神經(jīng)變性性疾病AD的臨床表現(xiàn)主要為認(rèn)知功能障礙，而慢性腦低灌又是導(dǎo)致AD和血管性癡呆認(rèn)知功能障礙的重要因素[21]。據(jù)此推測(cè)：LTP受損是導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能障礙的重要原因之一，此推測(cè)結(jié)果同樣也符合采用生物信息學(xué)方法分析數(shù)據(jù)所得的相關(guān)結(jié)論。而采用高通亮全基因組相關(guān)性研究可發(fā)現(xiàn)與AD發(fā)病相關(guān)的易感基因，如磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白轉(zhuǎn)配蛋白（PICAIM）、Protocadethin11X連鎖（PCHDH11X）和煙堿樣乙酰膽堿受體（CHRNB2）等基因[22]。因此，采用生物信息學(xué)技術(shù)研究AD的發(fā)病機(jī)制有重要的指導(dǎo)意義。

3 治療AD的相關(guān)藥物

由英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與保健優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）推薦治療AD的藥物有四種，其中三種藥物為乙酰膽堿酯酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitors，AChEi）分 別 為 多 奈 哌 齊（donepezil）、加 蘭 他 敏（galantamine）和卡巴拉?。╮ianstigmine），另一種藥物為新型的作用于谷氨酸受體的美金剛（memantine）[23]。但對(duì)不同程度的AD，藥物的選擇、劑量和藥效是不同的。AchEi類藥物在輕中度AD患者長(zhǎng)期治療中（6個(gè)月以上），約50%的患者有效，療效維持時(shí)間約1.5年左右。多奈哌齊對(duì)于中重度AD患者，藥物劑量為23 mg/d時(shí)較10 mg/d效果更佳[24]，而隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明美金剛對(duì)中重度AD患者無明顯作用[25]，但也有研究認(rèn)為美金剛28 mg/d對(duì)中重度AD患者安全有效[26]。

依據(jù)AD的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)Aβ或Tau蛋白的抗AD相關(guān)藥物有PF-04360365和PF-04494700（抗Aβ肽），抗GSK-3β反義寡核苷酸和高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide-1）（抗Tau蛋白）等，另外還有影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和選擇的吡格列酮（pioglitazone）、神經(jīng)性藥物四氫孕酮（allopregnanolone）、缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)節(jié)劑M30、胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7（Insulin growth factor binding protein 7）、新型AChEi等[5，27-29]，這些藥物尚未獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，可作為潛在的抗AD藥物。

4 生物信息學(xué)在AD藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

生物信息學(xué)在多種疾病的藥物研發(fā)和再利用起著重要作用，如抗腫瘤藥物[30]、中草藥[31]等。藥物的綜合藥理效應(yīng)并非單基因特性，而是多種基因共同影響藥物的體內(nèi)代謝、分布以及藥物間的相互作用，即藥物效應(yīng)的基因多態(tài)性。藥物效應(yīng)的基因多態(tài)性同時(shí)也反映了致病因素的多樣性與復(fù)雜性。生物信息學(xué)為藥物設(shè)計(jì)提供了新思路，使藥物設(shè)計(jì)趨于理性化、通過疾病差異性表達(dá)基因的分析，篩選關(guān)鍵致病基因，減少新藥設(shè)計(jì)的盲目性，進(jìn)一步減少藥物研究和開發(fā)過程的時(shí)間和費(fèi)用。

目前，臨床上尚缺乏有效的治療AD的方法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD患者在確診后生存期約3～9年[32]。多種單一的分子靶向抗AD藥物，臨床3期試驗(yàn)效果并不理想，面臨著藥物劑量的選擇和藥物副作用的問題[33-34]。最近，網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)（network medicine）倍受關(guān)注，其理念為正常生理機(jī)能系統(tǒng)被破壞，“輸入”和“輸出”的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)不平衡，引起多種細(xì)胞信號(hào)通路相互作用，導(dǎo)致腫瘤、抑郁癥等復(fù)雜疾病的發(fā)生[35]。在該概念的理論基礎(chǔ)上，采用生物信息學(xué)方法可有效的分析、構(gòu)建關(guān)鍵新靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，為AD藥物的設(shè)計(jì)和再利用提供了新的思路。Zhang等[36]通過歸納比較相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)有23種藥物與AD發(fā)病基因相關(guān)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制劑可望用于AD的治療。多靶點(diǎn)藥物或聯(lián)合用藥有著相互作用的網(wǎng)絡(luò)，可主導(dǎo)并調(diào)節(jié)更加廣泛的細(xì)胞防御機(jī)制和自我損傷修復(fù)的能力，從而表現(xiàn)出更加有效的整體效果。

5 展望

AD患者認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，抗AD藥物仍然面臨諸多問題，第一AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜不清，為多種基因相互作用和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路共同參與的神經(jīng)病理改變[37]；研發(fā)強(qiáng)力有效的分子靶點(diǎn)藥物非常困難；第二動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不能有效的反應(yīng)藥物在人體的作用效果[5]；第三臨床試驗(yàn)認(rèn)知功能改善評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，以及藥物不良反應(yīng)多樣的問題等[33-34]。伴隨著生物信息學(xué)的發(fā)展和多學(xué)科的交叉合作，采用生物信息學(xué)方法分析AD相關(guān)基因芯片數(shù)據(jù)，構(gòu)建基因及轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖，可從基因、轉(zhuǎn)錄因子、酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等水平上系統(tǒng)性分析其發(fā)病機(jī)制，便于篩選關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、關(guān)鍵基因、關(guān)鍵酶，為尋找藥物新靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥以及藥物再利用提供新的視角，為AD的綜合治療提供新的理論依據(jù)。

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Application of bioinformatics in the pathogenesis and drug design of Alzheimer disease

WAND Dapeng，WU Yifang，HAI Jian
Department of Neurosurgery，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200065，China

Alzheimer disease is a common neurodegenerative disease，which is mainly characterized by progressive memory impairment and cognitive dysfunction.However，the molecular pathogenesis of Alzheimer disease is complex and unclear，and is the result of various genes and cellular signaling pathway interactions.Lacking the effective therapy in clinical practice，Alzheimer disease has become a difficulty in clinical treatment of neuroscience field.Currently，bioinformatics has been widely applied in medical science.Using bioinformatics to analyze the related gene chip data and construct the related gene and cellular signaling transduction pathway network diagram can systematically explore the pathogenesis of Alzheimer disease and screen the key signaling pathway，gene and enzyme，which will provide a new perspective of drug design and re-use，and a new theoretical basis to treat Alzheimer disease.

Alzheimer disease；Bioinformatics；Pathogenesis；Drug design

R742

A

2095-378X（2016）01-0053-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.01.017

2015-12-03）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81271212）

王大鵬（1987—），男，在讀博士研究生，研究腦血管病和神經(jīng)變性性疾病基礎(chǔ)和臨床

海 艦，電子信箱：haijiandoc@163.com