肉芽腫性多血管炎臨床病理特點并文獻復習

閆利娟，朱 劍.洛陽市第二中醫(yī)院病理科，洛陽47003；.上海蘭衛(wèi)醫(yī)學檢驗所病理實驗室，上海00335

肉芽腫性多血管炎臨床病理特點并文獻復習

閆利娟1，朱 劍2
1.洛陽市第二中醫(yī)院病理科，洛陽471003；2.上海蘭衛(wèi)醫(yī)學檢驗所病理實驗室，上海200335

目的探討肉芽腫性多血管炎的臨床病理特點。方法 回顧性分析1例肉芽腫性多血管炎患者的臨床、實驗室檢驗及影像學特征并文獻復習。結(jié)果肉芽腫性多血管炎患者胸部CT檢查：雙肺可見多結(jié)節(jié)狀密度增高影，邊界不清，密度不均，周圍見毛刺及淺分葉，局部與胸膜相連；鼻竇CT檢查左側(cè)副鼻竇炎。實驗室檢查抗中性粒細胞核周抗體IgG型陽性（+）。鼻腔手術(shù)活檢及肺穿刺活檢均可見壞死及肉芽腫，肺活檢局部可見血管炎改變。結(jié)論肉芽腫性多血管炎是一種累及呼吸道、肺和腎的壞死性肉芽腫性血管炎，發(fā)病率低，預后較差；及時明確診斷是治療關(guān)鍵，在影像學及實驗室檢查尚不能明確診斷的情況下，可選擇活檢明確診斷。

肉芽腫性多血管炎；肉芽腫；血管炎；診斷

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）是一種以壞死性肉芽腫小血管炎為特征的全身性疾病，為少見的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)復雜化、多樣化，早期診斷困難較大，易被誤診或漏診，病情進展比較迅速，如得不到及時正確的治療，病死率高?，F(xiàn)回顧性分析本院診斷的1例GPA病例臨床病理特點，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復習。

1 臨床資料

患者，女性，20歲。2015年3月因“右側(cè)胸痛超過2個月“入院，2個月前患者睡眠時突發(fā)右側(cè)胸痛，陳發(fā)性針刺樣痛，臥位明顯，深呼吸和咳嗽時加重。1個月前患者受涼后發(fā)熱，測體溫37.3℃，查胸部CT：左肺舌葉、右肺下葉后基底段可見結(jié)節(jié)狀密度增高影，邊界不清，密度不均，右肺下葉大小約5.8 cm×4.6 cm，周圍見毛刺及淺分葉，局部與胸膜相連；左肺下葉見不規(guī)則軟組織影，大小約1.6 cm× 1.2 cm，周圍見毛刺（圖1）。按“肺炎“給予抗炎治療，胸痛稍緩解。20 d前患者再次出現(xiàn)咳嗽、咳少許黃痰，伴胸悶、胸痛，無發(fā)熱。查抗中性粒細胞核周抗體IgG型陽性（+），抗中性粒細胞細胞質(zhì)抗體IgG型陰性（-），抗髓過氧化物酶抗體IgG型1.2 U/mL，抗蛋白酶3抗體IgG型1.6 U/mL，類風濕因子（IgM亞型）31.9 U/mL，ENA抗體譜陰性（-）；免疫球蛋白補體：C3（散射比濁法）1.61 g/L，C4（散射比濁法）0.39 g/L；免疫球蛋白IgA（散射比濁法）2.1 g/L，免疫球蛋白IgG（散射比濁法）12.2 g/L，免疫球蛋白IgM（散射比濁法）2.3 g/L；血常規(guī)：白細胞數(shù)10.10× 109/L，紅細胞3.89×1012/L，血紅蛋白111.0 g/L，血小板總數(shù)325×109/L，中性粒細胞%為79.0%，D-二聚體0.300 μg/mL，IgG4亞型：血免疫球蛋白M 1.55 g/L，血免疫球蛋白G 14.3 g/L，血免疫球蛋白A 1.68 g/L，免疫球蛋白G 40.19 g/L。在CT引導下肺穿刺病理結(jié)果顯示為肉芽腫性炎，傾向自身免疫性疾病。既往3年前因感冒后開始出現(xiàn)雙鼻塞、流涕，初鼻塞呈間歇性，交替性，涕呈粘膿性，量少，無其余不適，未引起重視，未行診治。后鼻塞、流涕漸進性加重，鼻塞呈持續(xù)性，涕呈粘膿性，量多，頻發(fā)性鼻出血，嗅覺減退。癥狀反復時便至當?shù)蒯t(yī)院對癥處理。2014年12月18日因“鼻塞、多涕3年，加重1個月”入當?shù)蒯t(yī)院。查鼻竇CT顯示，左側(cè)副鼻竇炎，鼻中隔偏曲，雙側(cè)下鼻甲及左側(cè)中鼻甲肥大（圖2）。在全麻下行功能性鼻竇內(nèi)窺鏡手術(shù)。術(shù)后好轉(zhuǎn)出院。術(shù)后左側(cè)鼻腔得當?shù)夭±盹@示為炎性息肉，其內(nèi)大量淋巴組織增生。復習鼻腔手術(shù)活檢可見壞死及肉芽腫形成（圖3），可見淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，伴血管壁多量炎性反應(yīng)細胞浸潤（圖4）。肺穿刺活檢顯示，肉芽腫性炎伴壞死（圖5），有多種細胞浸潤的異質(zhì)性炎性反應(yīng)，血管壁纖維素樣壞死，周圍伴巨噬細胞聚集，伴有單核細胞浸潤，并有上皮樣細胞、多核巨細胞和成纖維細胞增生（圖6），局部可見血管炎改變。免疫組化：CD20-，CD79a少量+，CD3+，CD7部分+，κ+/-，λ+/-。特殊染色：抗酸-，PAS-，六氨銀-，網(wǎng)染+。結(jié)合病理、實驗室檢查及臨床表現(xiàn)診斷肉芽腫性多血管炎，累及上呼吸道和肺。入院后多次尿常規(guī)均正常，尿紅細胞位相及尿蛋白系列正常，經(jīng)腎內(nèi)科醫(yī)師查看，考慮腎臟暫未受累?；颊叱鲈汉箝T診隨訪的一般情況較好。

圖1 CT示左、右肺下葉見不規(guī)則軟組織影（箭頭），局部與胸膜相連，周圍見毛刺Fig.1 CT scans showed irregular soft tissue shadow under the bilateral pulmonary lobe（arrow），focal connected to the pleura，and spicula in surroundings

圖2 鼻竇CT示：左側(cè)副鼻竇炎，鼻中隔偏曲，雙側(cè)下鼻甲及左側(cè)中鼻甲肥大（箭頭）Fig.2 CT scans of paranasal sinus showed left paranasal sinusitis，deviation of nasal septum，inferior turbinate of two sides and middle turbinates hypertrophy of left side（arrow）

圖3 鼻腔手術(shù)活檢組織見壞死及肉芽腫形成（HE，×200）Fig.3 Necrosis and granuloma formation in nasal surgical biopsy tissues（HE，×200）

圖4 高倍見肉芽腫周圍見淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，伴血管壁多量炎癥細胞浸潤（HE，×400）Fig.4 High power view of granulomatosis with polyangiitis demonstrated lymph cells，plasma cells，and eosinophile granulocyte infiltration around granuloma，with inflammatory cells infiltration with the vessel wall（HE，×400）

圖5 肺活檢標本見肉芽腫性炎伴壞死（HE，×200）Fig.5 Granulomatous inflammation with necrosis in lung biopsy tissues（HE，×200）

圖6 有多種細胞浸潤的異質(zhì)性炎性反應(yīng)，血管壁纖維素樣壞死，周圍伴巨噬細胞聚集，伴有單核細胞浸潤，并有上皮樣細胞、多核巨細胞（箭頭）及成纖維細胞增生（HE，×400）Fig.6 Heterogeneous inflammatory reaction with a variety of cell infiltration，fibrinoid necrosis surrounded by macrophages，mononuclear cell infiltration，with epithelioid cells，multinucleated giant cells（arrow）and fibroblasts hyperplasia（HE，×400）

2 討論

GPA舊稱韋 格 納肉芽腫?。╓egener granulomatosis，WG），由德國醫(yī)師Friedrich[1]在1936年和1939年詳細闡述了該病的病理特征而得名，2009年，Gómez-Puerta等[2]在CHEST發(fā)表專文，提出 用 壞 死 性 肉 芽 腫 性血 管 炎（necrotizing granulomatous vasculitis，NGV）取代WG，但未獲得廣泛采納。2011年初，美國風濕病學會、美國腎臟病學會及歐洲風濕病學會聯(lián)名提出將“WG”這一以人名命名的疾病名稱更新為“GPA”[3]。更名最主要原因是近20年來人們對本病病因、發(fā)病機制及病理學特點認識的提高。這一新的命名逐漸被廣泛接受。

GPA臨床上男性稍多于女性，年齡5～91歲，40～50歲是疾病高發(fā)年齡。臨床表現(xiàn)主要為三聯(lián)征，即上呼吸道、下呼吸道和腎臟損傷。上呼吸道病變主要為鼻竇炎、鼻腔病變、中耳炎、耳痛、聽力下降、聲門狹窄、咳嗽和口腔病變等，超過80%的GPA患者會累及鼻腔鼻竇[4]。下呼吸道病變表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛和發(fā)熱，75%的GPA患者出現(xiàn)肺影像學異常，可出現(xiàn)咯血、貧血和呼吸困難，即GPA所致的彌漫性肺泡出血表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)胸腔積液，常單側(cè)。腎臟損傷表現(xiàn)為血尿、蛋白尿和紅細胞型尿。其他可見關(guān)節(jié)痛、外周和中樞神經(jīng)病變、心包炎及皮膚有紅斑、瘀斑和結(jié)節(jié)等。GPA診斷難度較大，若對本病缺乏認識，就很容易誤診漏診，本例患者是以上呼吸道鼻腔鼻竇病變?yōu)槭装l(fā)，出現(xiàn)下呼吸道病變后才予以明確診斷。

影像學上鼻部早期鼻竇CT表現(xiàn)與普通鼻竇炎類似，較難鑒別，可見鼻黏膜增厚、副鼻竇軟組織影、積液及息肉等；中晚期可見中線結(jié)構(gòu)破壞、鼻竇骨質(zhì)破壞、異常骨新生、骨性鼻中隔及鼻甲破壞消失等。肺部X線胸片顯示胸部浸潤影和結(jié)節(jié)影。CT顯示兩側(cè)肺內(nèi)多發(fā)性、多形性和多變性的結(jié)節(jié)或腫塊影，可有空洞形成，即所謂“三多一洞”，也可見毛玻璃影、肺不張或支氣管束增寬支氣管狹窄等[5]。影像學可幫助判斷疾病的活動性。毛玻璃影和＞3 cm的結(jié)節(jié)影同時存在預示疾病的活動期。本病例的鼻部及肺部影像學比較相符。

實驗室檢查抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）可呈陽性。ANCA是一組與中性粒細胞或單核細胞細胞質(zhì)中的一些特異性抗原發(fā)生反應(yīng)的自身抗體，在熒光顯微鏡下，根據(jù)熒光分布主要分為胞質(zhì)型ANCA（c-ANCA）、核周型ANCA（p-ANCA）和非典型ANCA（a-ANCA或x-ANCA）。其靶抗原包括多種物質(zhì)，如蛋白酶-3（PR-3）、髓過氧化物酶（MPO）、彈性蛋白酶、乳鐵蛋白和組織蛋白酶等。c-ANCA靶抗原主要為PR-3。ANCA檢測對診斷GPA具有快速、簡單、特異度和靈敏度高的優(yōu)勢，尤其是c-ANCA陽性，診斷GPA特異度達95%～98%[6]。c-ANCA陽性與呼吸道和眼部受累密切相關(guān)，而且與病情活動性相關(guān)。其余實驗室檢查異常包括白細胞升高、紅細胞沉降率增快、C反應(yīng)蛋白升高和腎功能不全等。本例患者抗中性粒細胞核周抗體IgG型陽性（+），其余實驗室檢查未見明顯異常。

典型的GPA主要病理特征為肉芽腫、血管炎和局灶性壞死三聯(lián)征。主要病變部位包括小動脈、靜脈及毛細血管，偶亦可累及大動脈。GPA肉芽腫特征與傳統(tǒng)意義上的肉芽腫是不同的，前者肉芽腫是有多種細胞浸潤的異質(zhì)性炎性反應(yīng)，其中心常存在血管壁纖維素樣壞死，周圍以巨噬細胞聚集為主，伴有單核細胞浸潤，并有上皮樣細胞、多核巨細胞及成纖維細胞增生，細胞聚集較多時，即被稱為肉芽腫性結(jié)節(jié)；后者肉芽腫主要是由巨噬細胞及其衍生細胞局限性浸潤和增生所形成的邊界清楚的結(jié)節(jié)狀病灶。血管炎可以發(fā)生在動脈、靜脈和毛細血管上，直徑多＜0.5 cm。病變中常不止一種類型血管受累，主要是血管慢性炎性反應(yīng)，指血管壁全層有淋巴細胞和漿細胞為主的炎細胞浸潤，彈力纖維染色可見血管壁彈力纖維破壞；也可以是急性炎性反應(yīng)，指血管壁全層有以中性粒細胞為主的炎細胞浸潤；血管炎類型包括：①壞死性纖維素性血管炎指血管壁有壞死伴有紅染的纖維素滲出；②肉芽腫性血管炎指血管壁可見以多核巨細胞為標志的組織細胞浸潤或是出現(xiàn)柵欄狀組織細胞圍繞；③瘢痕性血管炎指血管壁肌層或內(nèi)膜增厚纖維化，管腔狹窄，少量慢性炎細胞浸潤，可能是一種治療改變。壞死可以形成中性粒細胞微膿腫和地圖樣壞死，中性粒細胞微膿腫可能是壞死的早期形式，直徑≤1 mm，呈針狀或斑點狀；地圖樣壞死中央為嗜堿性、顆粒狀，伴有不規(guī)則邊界，形狀不規(guī)則，直徑＞1 mm，壞死結(jié)節(jié)周圍是柵欄狀排列的組織細胞和多核巨細胞。地圖樣壞死是傳統(tǒng)上強調(diào)的壞死類型，當缺乏時，出現(xiàn)中性粒細胞微膿腫也需要考慮GPA診斷。除典型的病理特征外，亦可出現(xiàn)間質(zhì)纖維組織增生、淋巴細胞聚集及嗜酸性粒細胞浸潤，病變累及肺臟可導致機化性肺炎、肺泡出血和彌漫性肺出血，少見的有脂質(zhì)性肺炎、急慢性支氣管炎，內(nèi)源性脂質(zhì)性肺炎和阻塞性細支氣管炎等病理改變。GPA的病理改變復雜，診斷困難，除了其本身有復雜的形態(tài)學表現(xiàn)外，當以某種組織學改變?yōu)橹鲿r，需要與相關(guān)的病變相鑒別：①感染性肉芽腫，診斷GPA前必須排除感染，很多感染均可形成壞死和肉芽腫性炎性反應(yīng)，在壞死灶內(nèi)或周圍常有血管炎[7]，最需鑒別的結(jié)核肉芽腫常見于肺上葉尖端及背端，此時只能進行特殊染色病原體培養(yǎng)和結(jié)合臨床生化檢查進行鑒別；②變應(yīng)性血管炎性肉芽腫（Churg-Strauss綜合征：病理特點為大量的嗜酸性粒細胞滲出、血管外的肉芽腫性炎性反應(yīng)和中小血管的壞死性炎性反應(yīng)，在肺部主要與哮喘和嗜酸性粒細胞增多相關(guān)，在GPA組織中常有多少不等的嗜酸性粒細胞浸潤，當伴有明顯嗜酸性粒細胞浸潤時應(yīng)和Churg-Strauss綜合征鑒別，血清學檢查大約50% Churg-Strauss綜合征病例ANCA陽性，主要為MPO-pANCA陽性，而GPA側(cè)為c-ANCA陽性；③支氣管中心性肉芽腫病：病理表現(xiàn)的突出特征為富含嗜酸性粒細胞的非干酪性肉芽腫，肉芽腫周圍可見有血管炎的表現(xiàn)，與GPA血管炎不同的是無血管中心破壞，出現(xiàn)壞死可見真菌菌絲，無血ANCA升高；④淋巴瘤樣肉芽腫病：這是最常累及肺的EB病毒相關(guān)的淋巴組織增生性病變，明顯的組織改變是血管中心性淋巴組織浸潤，當伴有組織壞死時易與GPA混淆，淋巴瘤樣肉芽腫缺乏肉芽腫性炎性反應(yīng)，無血ANCA升高；⑤顯微鏡下多血管炎：這是一種非肉芽腫性ANCA相關(guān)小血管炎，其胸片示雙側(cè)片狀或彌散性實變，CT顯示磨玻璃影、實變影和支氣管血管增厚，無結(jié)節(jié)影，影像學特點主要與肺泡出血、間質(zhì)炎性反應(yīng)和纖維化有關(guān)，實驗室檢查MPO-pANCA陽性。

GPA如不經(jīng)及時治療5年生存率只有10%，平均存活時間為5個月，死因通常是腎衰竭和/或呼吸衰竭。目前主要治療采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤）聯(lián)合治療，療程不少于18個月[8]，有效減少病死率、延長緩解期，5年生存期提高到80%以上[9]。對于難治性、復發(fā)性GPA，采用B細胞抗體利妥昔單抗能夠緩解[10]。預后不僅取決于病變本身，還包括治療對其他器官的損害，包括肺功能不全、腎功能不全、糖皮質(zhì)激素性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。因此，密切隨訪對提高治療效果至關(guān)重要。GPA涉及多個學科，提高診斷意識，盡早診斷和及時合理治療是改善預后、延長生存期的關(guān)鍵。

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Granulomatosis with polyangiitis：clinicopathological features and literature review

YAN Lijuan1，ZHU Jian2
1.Department of Pathology，Luoyang the Second Hospital of Traditional Chinese Medicine，Luoyang 471003，China；2.Laboratory of Pathology，Labway of Shanghai，Shanghai 200335，China

ObjectiveTo explore the clinicopathological features of granulomatosis with polyangiitis.MethodsThe clinical manifestations，laboratory findings and radiological features of one case of granulomatosis with polyangiitis were retrospectively analyzed，and the related literatures were reviewed.ResultsComputed tomography of the chest showed bilateral pulmonary multinodular high density shape，with obscure margin and inhomogeneous density，and spicula and lobe were seen in surroundings，with part adhering to the pleural.Sinuses computed tomography demonstrated left paranasal sinusitis.The laboratory examination revealed a positive result of anti-neutrophil cytoplasmic antibody IgG.Biopsy samples were obtained from nasal cavity operation and lung puncture，and necrotizing granuloma and local changes in vasculitis were observed.ConclusionGranulomatosis with polyangiitis is a kind of necrotizing granulomatous vasculitis，which involves respiratory tract，lung and kidney with low incidence and poor prognosis. Biopsy can be conducted to confirm diagnosis in case of failed definitive diagnosis by laboratory and radiological examinations.

Granulomatosis with polyangiitis；Granuloma；Vasculitis；Diagnosis

R593.2

A

2095-378X（2016）01-0044-05

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.01.015

2015-11-12）

閆利娟（1972—），女，主治醫(yī)師，從事臨床病理診斷工作

朱 劍，電子信箱：zhujian770@aliyun.com