腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)途徑研究進(jìn)展*

季宇彬，李瑩琳，辛國(guó)松，張 璐，楊 琪，李 鑫，薛沁冰

(1 哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076;2 國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076;3 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥物研究所博士后科研流動(dòng)站，黑龍江 哈爾濱 150076)

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腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)途徑研究進(jìn)展*

季宇彬1,2,3，李瑩琳1，2，辛國(guó)松1,2,3，張 璐1，2，楊 琪1，2，李 鑫1，2，薛沁冰1，2

(1 哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076;2 國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076;3 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥物研究所博士后科研流動(dòng)站，黑龍江 哈爾濱 150076)

腫瘤是威脅人類生命健康主要疾病之一，據(jù)WHO數(shù)據(jù)顯示，世界每年新增1400萬癌癥患者，且癌癥的死亡率也逐年遞增。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生存在密切的關(guān)系，而細(xì)胞凋亡通常是受凋亡相關(guān)信號(hào)、凋亡相關(guān)因子調(diào)控并通過特定途徑發(fā)生的。本文通過查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，通過歸納總結(jié)細(xì)胞凋亡的相關(guān)途徑的最新研究進(jìn)展，為抗腫瘤新藥的作用靶點(diǎn)，抗腫瘤新藥作用途徑提供理論基礎(chǔ)。

抗腫瘤；細(xì)胞凋亡；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；線粒體；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；死亡受體

腫瘤是一種常見的疾病，其中惡性腫瘤是危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生存在密切的關(guān)系，而細(xì)胞凋亡通常是受凋亡相關(guān)信號(hào)、凋亡相關(guān)因子調(diào)控，并通過特定途徑發(fā)生的。腫瘤細(xì)胞是不死的細(xì)胞，腫瘤的發(fā)生通常與細(xì)胞分化、細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞凋亡的異常等相關(guān)。細(xì)胞凋亡(apoptosis)，又稱程序性死亡(programmedcell death，PCD)。目前認(rèn)為參與的通路至少有：線粒體通路、死亡受體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路[1]和PI3K-Akt 信號(hào)通路，本文通過查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)上述細(xì)胞凋亡途徑進(jìn)行歸納綜述。

1 細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白

Caspase家族蛋白：Caspase是半胱氨酸基天冬氨酸-特異性蛋白酶，即半胱氨酸天冬氨酸酶[2]。同時(shí)，Caspase是一種凋亡活化基因，目前發(fā)現(xiàn)的該家族至少有14種成員，其中大多數(shù)參與了細(xì)胞凋亡。在凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，將Caspase家族分成了Caspase-8,9,10等啟動(dòng)子和Caspase-3,6,7等執(zhí)行子。在正常細(xì)胞內(nèi)，Caspase以無活性的酶原存在，而在凋亡信號(hào)刺激下，啟動(dòng)子通過自我切割，成為有活性的Caspase，活化其他的Caspase家族成員，引起Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。被激活的Caspase家族中的執(zhí)行子切割與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白，從而抑制細(xì)胞凋亡[3]。

Bcl-2家族蛋白：Bcl-2可以與PT孔蛋白分子相互作用，通過調(diào)節(jié)PT孔的開放抑制細(xì)胞凋亡；凋亡蛋白前體Apaf-1等凋亡蛋白前體，可以通過Bcl-2定位至線粒體膜上，使其不能發(fā)揮凋亡作用[4]。

2 線粒體信號(hào)通路

線粒體在整個(gè)細(xì)胞生命活動(dòng)的作用至關(guān)重要。它既是細(xì)胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，同時(shí)還是細(xì)胞調(diào)亡調(diào)控的核心結(jié)構(gòu)[5]。并且線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的重要結(jié)構(gòu)，許多因素都可以通過損傷線粒體功能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)、生長(zhǎng)因子抑制劑等[6]。當(dāng)線粒體發(fā)生凋亡后，線粒體膜的通透性(permeability transition, PT)隨之升高，使得各種相關(guān)的凋亡因子相繼釋放到胞質(zhì)內(nèi)，激活Caspase，發(fā)揮凋亡作用[7]。線粒體膜的通透性，主要是通過線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)進(jìn)行調(diào)控。而MPTP則是由外膜孔蛋白電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependentanionchannel, VDAC)，內(nèi)膜腺苷轉(zhuǎn)位酶(adenine nucleotide translotcase, ANT)以及基質(zhì)的親環(huán)素D(cyclophilinD)這三種所組成的蛋白復(fù)合體[8]。其主要通過升高胞內(nèi)的Ca2+濃度，改變ANT的構(gòu)象來進(jìn)行調(diào)控。也可通過Bcl-2家族調(diào)控，Bcl-2家族中的Bax可以與ANT和VDAC相互作用，調(diào)控MPTP，導(dǎo)致PT孔開放。PT孔持續(xù)的不間斷的開放，使得Δψm及ΔPH發(fā)生崩解，呼吸鏈解偶聯(lián)，線粒體內(nèi)滲透壓升高，內(nèi)膜腫脹，同時(shí)伴隨著釋放線粒體膜間隙的細(xì)胞色素c(cytochrome c, Cytc)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis induced factor, AIF)、Smac/DIABLO、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis induced factor, AIF)、核酸內(nèi)切酶G(endonuclease G, EndoG)等，發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。細(xì)胞色素c(cytochrome c, Cytc)在線粒體凋亡途徑中起著重要的作用，Cytc釋放到細(xì)胞質(zhì)中，與Apaf1結(jié)合，活化Caspase-9，激活下游Caspase-3和Caspase-7，啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡[10]。凋亡刺激信號(hào)可通過BH3-only蛋白，引起B(yǎng)ax蛋白(Bcl-2-asslciated Protein X)移位至線粒體外膜，使其發(fā)生多聚化，形成膜通道，刺激線粒體釋放Cytc[11]。Bax經(jīng)活化后，從胞質(zhì)轉(zhuǎn)入線粒體，線粒體膜的通透性被破壞，導(dǎo)致Cytc釋放介導(dǎo)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。近年研究表明，促凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53蛋白可以從通過轉(zhuǎn)錄非依賴方式激活線粒體途徑，誘導(dǎo)凋亡[12]。在凋亡信號(hào)刺激下，活化的p53還可以通過與Bcl-2蛋白相互作用，改變線粒體外膜的通透性[13]。此外，p53還可能激活胞質(zhì)中的Bax蛋白轉(zhuǎn)位，改變線粒體膜通透性，從而導(dǎo)致線粒體功能損傷[14]。

3 死亡受體信號(hào)通路

死亡受體途徑又被稱為細(xì)胞凋亡的外源性途徑。死亡受體與相應(yīng)的配體結(jié)合后被激活，通過一系列的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，分步激活Caspase-8、Caspase-3、和Caspase-7等[15-16]，使腫瘤細(xì)胞最終發(fā)生凋亡。

3.1 Fas信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

該途徑由死亡受體Fas發(fā)起，當(dāng)細(xì)胞受到某些凋亡信號(hào)刺激后，F(xiàn)as受體與其配體結(jié)合后，導(dǎo)致Fas胞內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域(death domain,DD)三聚體的形成和活化，并結(jié)合Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(fas-associated death domain protein, FADD)，然后結(jié)合proCaspase-8。由此形成了死亡信號(hào)誘導(dǎo)復(fù)合體(death-inducing signal complex, DISC)[17]。DISC通過激活proCaspase-8使Caspase-8產(chǎn)生活性，進(jìn)而活化下游Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[18]。同時(shí)活化的Caspase-8可以剪切Bid轉(zhuǎn)位于線粒體外膜上，釋放Cytc，釋放到胞漿的Cytc通過活化Caspase-9產(chǎn)生Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[19]。

3.2 TNFR-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TNF主要通過受體TNFR-I和TNFR-II介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞感染活化而產(chǎn)生。通過受體TNFR-I和TNFR-II介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng)配體TNF與TNFRs結(jié)合后，TNFR-I三聚體化招募銜接蛋白TRADD(TNFR-I-associated death domainprotein)。TRADD可以激活兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[20]：①通過招募FADD誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：TRADD在胞漿區(qū)招募FADD，活化proCaspase-8，引發(fā)Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。②通過TRAF2和RIP活化：腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白2(tumor necrosis factor receptor-associated factors 2, TRAF2)和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RIP能夠使NF-κB誘導(dǎo)激酶(NF-κB-inducing kinase, NIK)活化。使得IκB激酶IKK被NIK活化，IKK隨即磷酸化IκB，導(dǎo)致NF-κB的降解和釋放，活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)基因表達(dá)，發(fā)生細(xì)胞凋亡[21]。TRAF2和RIP[22]還可以直接或間接地活化有絲分裂原/外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激酶-1(mitogen-activated protein kinase kinase 1, MEKKl)或相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated proteinkinase kinase kinase, MAPKKK)，MAPKKK雙磷酸化c-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-tenminal Kinase, JNK)和P38三肽區(qū)的蘇氨酸/酪氨酸，進(jìn)而激活JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，釋放Cytc激活線粒體通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[23]。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成、修飾和折疊的主要場(chǎng)所，也是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的主要儲(chǔ)存庫(kù)，而且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)還包含了Caspase-12、Bcl-2等凋亡蛋白。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要是通過對(duì)Ca2+的調(diào)控和激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的凋亡酶[24]兩方面發(fā)生。實(shí)驗(yàn)研究表明，細(xì)胞凋亡早期階段，細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)中Ca2+的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度迅速升高，活化胞質(zhì)中的鈣依賴性蛋白酶，通過線粒體途徑誘導(dǎo)凋亡。據(jù)目前的研究認(rèn)為，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的作用機(jī)制是：當(dāng)折疊或折疊的蛋白質(zhì)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累時(shí)，出現(xiàn)未折疊蛋白反應(yīng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。一方面Caspase-12位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)上，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+濃度的升高，Caspase-12表達(dá)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，也引起Caspase-7轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面，Caspase-7激活Caspase-12，Caspase-12激活Caspase-9啟動(dòng)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)細(xì)胞凋亡[25]。另一方面，當(dāng)鈣離子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中受損或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的蛋白質(zhì)積聚時(shí)，通過激活細(xì)胞凋亡酶來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

5 PI3K-Akt 信號(hào)通路

在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡中，除上述三條通路外，PI3K/Akt信號(hào)通路也起到重要作用[26]。PI3K-Akt 信號(hào)通路主要通過以下幾個(gè)作用機(jī)制抗細(xì)胞凋亡[27]：

(1)直接調(diào)節(jié)作用。Bcl-2家族成員BAD可與其結(jié)合形成復(fù)合體，或與Bcl-xl形成復(fù)合體，從而表達(dá)促凋亡活性。但在Serl12和Ser136位點(diǎn)磷酸化后，BAD的這種促凋亡作用被抑制。Akt 是一種BAD激酶，而wortmannin和LY294002是兩種特異的PI3K抑制劑 。當(dāng)用這兩種特異的PI3K抑制劑 處理后，Akt能夠使BAD的磷酸化受阻，而發(fā)揮BAD本來的促凋亡作用[28]。Par-4是一種促凋亡蛋白，其與Akt結(jié)合后失去活性，抑制了它的促凋亡作用。而PI3K抑制劑PTEN、LY294002或DN-Akt1可以抑制Akt的活性，使其不能磷酸化Par-4，從而發(fā)揮Par-4的促凋亡作用，引起凋亡[29]。

(2)影響細(xì)胞增殖。主要是通過影響細(xì)胞周期進(jìn)而影響細(xì)胞增殖。其中一個(gè)重要的作用靶點(diǎn)就是Akt下游的哺乳類動(dòng)物雷帕霉素(the mammalian target of rapamycin, mTOR)，它被Akt磷酸化激活后，啟動(dòng)了兩條下游通路，即核糖體激酶p70s6k(ribosomal S6-kinase, RSK)下游通路和4E-BP-1下游通路，影響細(xì)胞的增殖。而mTOR的活性可以被PI3K的兩種特異抑制劑抑制，即wortmannin和LY294002，致使其活性喪失，導(dǎo)致下游信號(hào)通路被阻斷，即p70s6k和4E-BP-1，這兩條信號(hào)通路。從而使G1期受到阻滯，抑制細(xì)胞增長(zhǎng)[30]。③抑制線粒體釋放凋亡因子。線粒體能夠釋放細(xì)胞色素c和相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)因子，而BAD激酶Akt能夠阻止線粒體的這種釋放，抑制細(xì)胞凋亡[31]。

6 結(jié) 語(yǔ)

細(xì)胞凋亡是一種復(fù)雜的生理現(xiàn)象和病理現(xiàn)象，并且能夠通過多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)生，而這些途徑彼此之間相互聯(lián)系著，相互制約著，形成龐大的脈絡(luò)體系。隨著細(xì)胞凋亡在腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步研究，除了上述的四類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，未來將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多、更有效的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，盡可能的減少腫瘤的發(fā)生。

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Research Progress on Tumor Cell Apoptosis Pathway*

JIYu-bin1,2,3,LIYing-lin1,2,XINGuo-song1,2,3,ZHANGLu1,2,YANGQi1,2,LIXin1,2,XUEQin-bing1,2

(1 Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce,Heilongjiang Harbin 150076; 2 Engineering Research Center of Natural Antineoplastic Drugs, Ministry of Education,>Heilongjiang Harbin 150076; 3 Postdoctoral Research Center of Drugs Research Institute, Harbin University of Commerce, Heilongjiang Harbin 150076, China)

Tumor is one of the major diseases that threaten human life and health, according to WHO, the data shows that 14 million cancer patients are annual increased in global, and cancer mortality is also increased year by year. It is found that there is a close relationship between apoptosis and tumor, and apoptosis is usually regulated by apoptosis related signal and apoptosis related factors through a specific pathway. Through accessed to relevant literature at home and abroad, through the induction and summary of the latest research progress of apoptosis related pathways, a theoretical basis for the role of anti tumor drug targets and anti-tumor drug action ways was provided.

anti tumor; apoptosis; signal transduction; mitochondrion; endoplasmic reticulum; death receptor

國(guó)家自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào):81274067)；黑龍江省自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào):D201229)；黑龍江省自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào):D201138)；哈爾濱市科技局青年后備人才項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):RC2016QN003016)。

季宇彬(1956-)，男，教授，博士(后)，博士生導(dǎo)師。

李瑩琳(1991-)，女，碩士研究生。

Q25

A

1001-9677(2016)020-027-03