術(shù)后認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素分析及應(yīng)對(duì)

吳 倍，滕金亮，王新生，楊躍平

(1.河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

術(shù)后認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素分析及應(yīng)對(duì)

吳 倍1，滕金亮2，王新生1，楊躍平1

(1.河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000)

術(shù)后認(rèn)知障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是臨床術(shù)后常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為記憶力受損、注意力不集中及學(xué)習(xí)能力、語言和思維能力下降等，患者日常生活質(zhì)量下降，增加圍術(shù)期并發(fā)癥甚至死亡率，越來越受到社會(huì)及學(xué)術(shù)界重視。現(xiàn)有資料表明POCD發(fā)生與年齡有關(guān)，最近研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前基礎(chǔ)疾病和用藥、術(shù)中麻醉藥物和手術(shù)方式的選擇、術(shù)后疼痛和炎癥等都能誘發(fā)POCD。深入研究POCD發(fā)生的危險(xiǎn)因素及應(yīng)對(duì)方案對(duì)預(yù)防其發(fā)生發(fā)展有重要意義。

術(shù)后認(rèn)知障礙；七氟烷；異氟烷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥

術(shù)后認(rèn)知障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉和手術(shù)后腦加工處理信息能力包括注意力、集中能力、語言能力、學(xué)習(xí)記憶及抽象思維等方面的損傷。早期POCD是暫時(shí)性腦機(jī)能障礙，可導(dǎo)致病人并發(fā)癥增加、延遲康復(fù)、增加醫(yī)療費(fèi)用，嚴(yán)重時(shí)甚至轉(zhuǎn)化為永久性認(rèn)知障礙。雖然醫(yī)療技術(shù)水平的提高降低了圍術(shù)期的死亡率和并發(fā)癥，但POCD發(fā)生率居高不下，其危險(xiǎn)因素涉及術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的各個(gè)方面。

1 術(shù)前因素

研究認(rèn)為，年齡是POCD發(fā)生的重要因素，老年大腦與青年大腦在體積、分布、神經(jīng)傳遞素類型、代謝水平及可塑性能力方面都有明顯不同，隨著年齡增長(zhǎng)所帶來的腦血流下降、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)遞質(zhì)的改變也可能是導(dǎo)致早期POCD的原因[1]。Canet[2]認(rèn)為年齡大于70歲是發(fā)生POCD的危險(xiǎn)因素。Kotekar[3]對(duì)200名接受非心臟手術(shù)的老年患者研究發(fā)現(xiàn)，隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)POCD逐漸下降，受過高等教育的患者POCD的發(fā)病率更低，女性的患病率要高于男性，除去性別因素，年齡增長(zhǎng)是POCD發(fā)生的主要潛在因素?；颊叩囊恍┗A(chǔ)性疾病如糖尿病和高血壓等對(duì)POCD的發(fā)生和發(fā)展有復(fù)雜意義。高糖通過TLR4/JAK2/STAT3通路可以擴(kuò)大LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活性及炎癥因子和有毒物質(zhì)如TNF-ɑ、PEG-2、IL-6、NO、ROS等大量產(chǎn)生和聚集，這些物質(zhì)的神經(jīng)毒作用對(duì)糖尿病患者POCD的發(fā)生和發(fā)展有復(fù)雜意義[4]。而高血壓患者對(duì)低血壓敏感度增高及對(duì)腦血流自身調(diào)節(jié)耐受性降低等均是POCD發(fā)生的誘因。患者腎功能[5]下降可通過影響麻醉藥物排泄增加藥物在體內(nèi)存留時(shí)間增加對(duì)老年人認(rèn)知功能的影響。另外，患者受教育程度，術(shù)前使用大量抗膽堿藥物等因素也可加重POCD發(fā)生危險(xiǎn)。針對(duì)術(shù)前因素，應(yīng)積極治療和控制糖尿病和高血壓等基礎(chǔ)病，同時(shí)應(yīng)積極做好患者的術(shù)前教育。Saleh[6]證實(shí)手術(shù)前期短期的如MoL帶有記憶技巧的認(rèn)知功能訓(xùn)練能減少老年患者術(shù)后1周POCD發(fā)生率。

2 術(shù)中因素

麻醉深度對(duì)POCD有較大影響，Chan[7]的實(shí)驗(yàn)中干預(yù)組維持BIS值在53，對(duì)照組維持在36，結(jié)果不僅POCD的發(fā)生率明顯降低，也降低了術(shù)后譫妄的發(fā)生率。而麻醉過程中由于體溫降低[8]可誘導(dǎo)Tau的高磷酸化狀態(tài)，相對(duì)應(yīng)則是在正常體溫下Tau的去磷酸化，病理性微管蛋白高磷酸化與Tau結(jié)合成神經(jīng)纖維團(tuán)NFTs，在Tau高磷酸化狀態(tài)和βAP濃度降低是AD腦內(nèi)的共同病理途徑。

不同種類麻醉藥物對(duì)POCD的影響有較大差異。研究表明[9]小分子麻醉藥容易進(jìn)入βAP微聚腔進(jìn)行低聚反應(yīng)，而大分子麻醉藥則無這種效應(yīng)。小分子吸入麻醉藥相比靜脈麻醉藥更易引起認(rèn)知損傷[10]。吸入七氟烷麻醉[11]的老年患者蘇醒質(zhì)量和術(shù)后認(rèn)知能力明顯低于地氟烷麻醉的老年患者。七氟烷通過抑制GABAR和NMDAR發(fā)揮麻醉和遺忘作用[12]，可能通過抑制海馬和額前葉皮質(zhì)NMDAR影響認(rèn)知功能。Le Freche[13]證實(shí)七氟烷能增加Tau(微管相關(guān)蛋白)磷酸化，使小鼠術(shù)后1個(gè)月空間記憶能力受損。而七氟烷麻醉對(duì)短時(shí)程認(rèn)知功能的損害[14]可能與p-CREB1和Bcl-2下調(diào)及Caspase-8上調(diào)致海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡減少有關(guān)，雄性大鼠術(shù)后認(rèn)知障礙程度比雌性嚴(yán)重。異氟烷誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷可能是由于海馬區(qū)CaN/NFAT信號(hào)通路被激活，細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核并調(diào)控下游基因表達(dá)從而影響神經(jīng)元和突觸的功能[15]。與對(duì)照組相比，用1.5%異氟烷處理過的20月齡老年大鼠其海馬區(qū)表現(xiàn)出可逆的時(shí)間依賴性的血腦屏障超顯微形態(tài)學(xué)改變和緊密連接蛋白表達(dá)水平明顯下降，引起海馬相關(guān)性認(rèn)知損傷[16]。靜脈麻醉藥物氯胺酮對(duì)認(rèn)知功能的影響及影響程度可能與給藥途徑、劑量和年齡不同而得出不盡相同的結(jié)論。氯胺酮[17]是非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻滯劑，可以通過減少NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流影響LTP，從而影響認(rèn)知功能。有研究認(rèn)為[18]，長(zhǎng)時(shí)間使用氯胺酮可導(dǎo)致Tau過度磷酸化和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生AD樣神經(jīng)退行性病變。

不同手術(shù)術(shù)后POCD發(fā)生率不同，CABG[19](冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))術(shù)后老年患者POCD的發(fā)生率約為50%，術(shù)后6周接近36%，術(shù)后6個(gè)月在24%，術(shù)后5年達(dá)到42%。國內(nèi)大多數(shù)學(xué)者研究稱，老年患者在非心臟、非神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)POCD的概率為29.6%～40.5%[20，21]。房顫后消融治療[22]是一種有效的治療方法，在對(duì)房顫病人的長(zhǎng)期隨訪過程發(fā)現(xiàn)，消融治療后患者POCD發(fā)生率為13%～20%。針對(duì)術(shù)中影響因素，可從麻醉藥物選擇、麻醉深度、麻醉過程中體溫控制、最佳手術(shù)方式選擇、控制手術(shù)時(shí)間等方面探討和研究，以期降低POCD事件的發(fā)生。

3 術(shù)后因素

術(shù)后疼痛是腹部手術(shù)后老年患者早期出現(xiàn)認(rèn)知功能改變的危險(xiǎn)因素之一[23]，減輕術(shù)后疼痛可減少術(shù)后認(rèn)知功能改變。超前性給予鎮(zhèn)痛藥帕瑞考昔40mg能減少老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或股骨頭重建術(shù)術(shù)后POCD的發(fā)生率[24]。

術(shù)后海馬及與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的大腦區(qū)域中炎性細(xì)胞因子受體高度集中[25]，炎性因子抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，引發(fā)海馬介導(dǎo)的認(rèn)知功能下降。麻醉狀態(tài)下術(shù)后神經(jīng)炎癥有關(guān)因子包括TNF-α和IL-6[26]，在動(dòng)物脛骨手術(shù)模型中，白介素IL-1β水平升高[27]；髖關(guān)節(jié)術(shù)后發(fā)生POCD的患者中IL-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平明顯升高[28]；53例老年患者胃十二指腸術(shù)后發(fā)生認(rèn)知障礙的17例病例中血漿HMGB1和IL-6水平顯著增高[29]。七氟烷在圍術(shù)期通過抑制炎癥反應(yīng)而對(duì)Wistar大鼠長(zhǎng)時(shí)程認(rèn)知功能有保護(hù)作用[30]，依達(dá)拉奉通過抑制炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)血管修復(fù)發(fā)揮腦保護(hù)作用[31]，氯胺酮通過阻滯谷氨酸鹽引起的興奮性毒物損傷，調(diào)控凋亡蛋白，干擾炎癥反應(yīng)減少缺血后神經(jīng)元的減少[32]。在全麻誘導(dǎo)時(shí)單次使用氯胺酮能有效減少心臟手術(shù)后1周POCD發(fā)生率[33]。右美托咪定是α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過減少中樞炎癥因子IL-6和TNF-α水平的釋放減少POCD的發(fā)生率[34]。

全麻下微血管減壓術(shù)后給予大劑量地塞米松(0.2 mg·kg-1)能增加術(shù)后早期的POCD發(fā)生率[35]。

針對(duì)術(shù)后影響因素，減輕術(shù)后患者疼痛癥狀及減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)等對(duì)降低POCD的發(fā)生具有重要意義。

積極探索誘發(fā)POCD的危險(xiǎn)因素，開展POCD的早期預(yù)防和治療對(duì)合并多種基礎(chǔ)疾病的老年患者能夠安全進(jìn)行手術(shù)具有積極意義。

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[責(zé)任編輯：李薊龍 英文編輯：劉彥哲]

Analysis and Its Countermeasures of Risk Factorsof Postoperative Cognitive Dysfunction

WU Bei1,TENG Jin-liang2,WANG Xin-sheng1,YANG Yue-ping1

(1.Hebei North University,Zhangjiakou，Hebei 075000 China;2.Department of Anaesthesiology,The First Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000 China)

Postoperative cognitive dysfunction(POCD)is a central nervous system complication after the operation.It represents a syndrome of disruption of memory,concentration,impaired ability of learning,language and thinking.Additionally,it would have a negative effect on patients quality of life and contribute greatly to perioperative morbidity and mortality,which have drawn significant attention from the public and academic community.Available clinical and preclinical evidences indicate a link between age and cognitive deficits,but recent studies have shown that preoperative basic diseases and medication,anesthesia and surgical methods,postoperative pain and inflammation can induce the occurrence of POCD.So studying the risk factors of POCD and the solutions is very significant to prevent it.

POCD;isoflurane;sevoflurane;central nervous system inflammation

吳倍(1990-10)，女，河北曲陽人，碩士研究生；研究方向：術(shù)后認(rèn)知障礙研究。

楊躍平(1958-03)，男，河北撫寧人，碩士生導(dǎo)師，教授。

R 749.1

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2016.12.018

來稿日期：2016-01-11