甘草次酸衍生物的制備工藝研究進(jìn)展

李玉山

（西安佳德生物工程有限公司，陜西 西安 710075）

甘草次酸衍生物的制備工藝研究進(jìn)展

李玉山

（西安佳德生物工程有限公司，陜西 西安 710075）

甘草次酸具有3-位羥基、11-位羰基和30-位羧基官能團(tuán)，按照排列組合C31+C32+C33=7，可有7類衍生物。即3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾衍生物、11-位羰基結(jié)構(gòu)修飾衍生物、30-位羧基結(jié)構(gòu)修飾衍生物、3-羥基和11-位羰基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物、3-位羥基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物、11-位羰基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物和3-位羥基、11-位羰基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物。對7類衍生物的制備工藝進(jìn)行了詳細(xì)的綜述，以期對甘草次酸衍生物的制備提供綜合參考。

甘草次酸；結(jié)構(gòu)修飾；衍生物；研究進(jìn)展

前言

甘草次酸（Glycyrrhetinicacid）分子式為C30H46O4，相對分子質(zhì)量為470.68384，CAS No.471-53-4，MDL No.MFCD00003706，EINECS No.207-444-6，RTECS No.RK0180000，BRN No.2229654，化學(xué)名為（3B，20B）-3-位羥基-11-氧代-齊墩果-12-烯-29-酸，（3β，20β）-3-位羥基-11-氧代-齊墩果-12-烯-29-酸，3β-羥基-11-氧-12-齊墩果烯-30-酸，又名為甘草亭酸、甘珀酸、18β-甘草次酸，為白色粉末狀晶體，難溶于水，溶于乙醇，易溶于氯仿、熱甲醇、吡啶和熱乙醇，微溶于丙酮、汽油和乙醚，熔點(diǎn)為296～298℃。甘草次酸具有以下藥理作用：（1）腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，與氫化可的松同用出現(xiàn)協(xié)同作用，能促進(jìn)鈉、水潴留、排鉀增加，呈現(xiàn)去氧皮質(zhì)酮樣作用；（2）抗炎及抗免疫作用，具有保泰松或氫化可的松的抗炎作用，對多種急性炎癥均有抑制作用；（3）對消化系統(tǒng)的作用，可使血膽紅素降低，尿膽紅素排泄增加，有良好的抗?jié)冏饔?；?）鎮(zhèn)咳去痰作用，甘草次酸對刺激神經(jīng)引起的咳嗽均有明顯的鎮(zhèn)咳作用；（5）抗腫瘤作用，甘草次酸對骨髓瘤有抑制作用，其鈉鹽對小鼠艾氏腹水癌及肉瘤-45細(xì)胞的生長有輕微的抑制；（6）抗利尿作用，甘草次酸及其鹽類能增強(qiáng)腎小管對鈉氯的重吸收從而具有抗利尿作用；（7）對內(nèi)耳聽覺功能的影響，注射甘草次酸后豚鼠聽神經(jīng)動作電位反應(yīng)閾值降低，具有提高豚鼠內(nèi)耳聽覺功能的作用；（8）對乙酰膽堿酯酶的抑制作用，對乙酰膽堿酯酶有明顯的抑制作用；（9）對氧自由基的清除作用，對O2-和-OH有明顯的清除作用，對化學(xué)發(fā)光有顯著的抑制作用；（10）其它作用：甘草次酸能抑制雌激素，抑制金黃色葡萄球菌，中和破傷風(fēng)毒素，明顯對抗急性心肌缺血心電圖的變化。甘草次酸有3-位羥基、11-位羰基、30-位羧基，按照排列組合C31+C32+C33=7，有7類衍生物。

1　3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾衍生物

文獻(xiàn)［1～6］報道了甘草次酸3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾方法，制備出一系列化合物。乙酰化就是將有機(jī)化合物分子中的氮、氧、碳原子引入乙?；鵆H3CO-的反應(yīng)。常用氯乙酰和醋酸酐等作為乙?；瘎?。（1）3-乙酰-18β-甘草次酸的制備：18β-甘草次酸和乙酸酐在加熱回流下反應(yīng)，加入蒸餾水和冰乙酸，冷卻至室溫，抽濾白色沉淀，用蒸餾水洗滌，干燥，得亮白色粉末，收率為96%；（2）3-羧基-4-烯-開環(huán)甘草次酸的制備：甘草次酸和氫氧化鉀、四氫呋喃的水溶液中回流反應(yīng)，反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值，二氯甲烷萃取；（3）3-乙?；?2-烯-甘草次酸的制備:3-氧-甘草次酸和對甲苯磺酸溶于異丙烯基乙酸酯中回流反應(yīng)，反應(yīng)液二氯甲烷萃?。唬?）2-羥基-3-氧-甘草次酸的制備：甘草次酸和Na2HPO4溶于CH2Cl2中，于0℃下緩慢加入m-CPBA反應(yīng)，干燥，過濾，濃縮；（5）3-乙酰基-2，3-氧-甘草次酸的制備：取（4）中粗品溶于CH2Cl2和CH3OH的混合溶劑中，然后加入KOH溶液回流，反應(yīng)液調(diào)pH值，用二氯甲烷萃??；（6）2-羥基-1-烯-3-氧-甘草次酸的制備：3-氧-甘草次酸溶于t-BuOH中，通氧氣，室溫反應(yīng)，反應(yīng)液調(diào)節(jié)pH值，用二氯甲烷萃??；（7）A環(huán)內(nèi)酯甘草次酸的制備:將（6）中粗品溶于甲醇中，加入NaBH4反應(yīng)，后用鹽酸終止反應(yīng)；（8）2-羥基亞甲基-3-氧-甘草次酸的制備:甲酸乙酯和甲醇鈉加入到甘草次酸的甲苯溶液中，室溫下攪拌，蒸除溶劑；（9）2，3-二羧基-開環(huán)甘草次酸的制備:將（8）中粗品和甲醇鈉溶于甲醇和四氫呋喃的混合溶劑中，加入H2O2室溫下攪拌，反應(yīng)液用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌；（10）2-肟-3-氧-甘草次酸的制備:將（9）中粗品和叔丁醇鉀溶于叔丁醇和四氫呋喃的混合溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入正丁基亞硝酸酯，于室溫下攪拌，蒸除溶劑；（11）2-肟-3-羥基-甘草次酸的制備:將（10）中粗品溶于甲醇中，緩慢加入硼氫化鈉，于室溫下反應(yīng)，蒸除溶劑；（12）2-氰基-3-醛基-開環(huán)甘草次酸的制備:將（11）中粗品和對甲苯磺酰氯溶于無水吡啶中，于室溫下反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入水中，抽濾沉淀；（13）2，3-環(huán)氧-甘草次酸甲酯的制備:將（12）中粗品、間氯過氧苯甲酸和碳酸鉀溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，于室溫下反應(yīng)，反應(yīng)液用亞硫酸鈉溶液洗滌；（14）2，3-二羥基-甘草次酸甲酯的制備:將（13）中粗品溶于1，4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑中，加入高氯酸反應(yīng)，蒸除溶劑；（15）2，3-二羥基-甘草次酸的制備:將（14）中粗品和氫氧化鉀溶于四氫呋喃和水的混合溶劑中，回流，蒸除溶劑；（16）1-烯-2-羥基-3-氧-甘草次酸的制備:將（15）中粗品溶于丙酮中，冰浴冷卻后緩慢加入Jones’試劑，于室溫下繼續(xù)攪拌，加入異丙醇終止反應(yīng)，蒸除溶劑；（17）A環(huán)內(nèi)酯甘草次酸的制備:將（16）中粗品、間氯過氧苯甲酸和碳酸氫鈉溶于二氯甲烷中，于室溫下攪拌，蒸除溶劑；（18）3-羧酸甲酯-4-羥基-開環(huán)甘草次酸的制備:將（17）中粗品和甲醇鈉溶于甲醇中，于室溫下攪拌，蒸除溶劑。（2）～（18）中得到的濃縮物用二氯甲烷萃取，用水及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗品經(jīng)柱層析分離，得各自產(chǎn)品；（19）A環(huán)內(nèi)酰胺和3-氰基-4-烯-開環(huán)甘草次酸的制備:將（18）中粗品、對甲苯磺酰氯和DMAP溶于無水吡啶中回流，倒入水中，抽濾沉淀，干燥，柱層析分離，得白色片狀固體；（20）N-乙酰胺基乙酸甘草次酸醋的制備：乙酰甘氨酸和DCC溶于CH2Cl2，冰浴攪拌，滴入甘草次酸與催化量DMAP的CH2Cl2溶液回流，TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，過濾N，N-二環(huán)己基脲，濾液用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離，得白色結(jié)晶；（21）甘草次酸甲酯-3-O-乙酸酯和甘草次酸乙酯-3-O-乙酸酯的制備：甘草次酸甲/乙酯溶于吡啶中，加入無水乙酸酐反應(yīng)，反應(yīng)液傾入冰-水-稀鹽酸中，抽濾，用鹽酸沖至無吡啶味，以水沖洗至中性，再用甲醇重結(jié)晶，得白色粒狀晶體；（22）甘草次酸琥珀酸半酯二鈉的制備：甘草次酸和丁二酸酐加入吡啶溶解，回流，抽濾，得粗品甘草次酸丁二酸酯，再用乙醇溶解，脫色，濾液加入沸水中重結(jié)品，得銀白色片狀品體，將甘草次酸丁二酸酐溶于適量乙醇中，用氫氧化鈉處理，重結(jié)晶，得白色片狀晶體甘草次酸琥珀酸半酯二鈉。

2　11-位羰基結(jié)構(gòu)修飾衍生物

（1）11-脫氧-18β-甘草次酸的制備：18β-甘草次酸溶于乙醇中，加入鋅粉回流，加入鹽酸至反應(yīng)液澄清，繼續(xù)回流，過濾，加水至出現(xiàn)沉淀，加熱至沉淀溶解，抽濾，得粗品，重結(jié)晶，得精品，產(chǎn)率為62%；（2）11-脫氧甘草次酸的制備：甘草次酸溶于乙醇或二氧六烷中，加入鋅粉或鋅汞齊試劑或HgCl2試劑，加熱回流，室溫或冰浴下滴入鹽酸或通入氯化氫，加入二氧六環(huán)或乙醇直至溶液變澄清，繼續(xù)回流，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，過濾，以乙醇或甲醇或二氧六烷洗滌，收集濾液，濃縮，冷卻，加入蒸餾水沉淀，抽濾，得白色沉淀，收率為68.2%～93.6%，重結(jié)晶，真空干燥得最終產(chǎn)品［7～15］。

甘草次酸在11-位羰基用克萊門森反應(yīng)還原，還原體系有NaBH4/I2體系、NaBH4/H2SO4體系、NaBH4/BOP體系等。對于因空間位阻小、結(jié)構(gòu)較簡單的酸表現(xiàn)出好的還原性，對于結(jié)構(gòu)式較復(fù)雜的酸類，反應(yīng)條件需要優(yōu)化。用NaBH4/I2體系還原制備11-脫氧-11，13（18）-二烯甘草萜醇的操作簡單、收率高，是制備甘草萜醇類共軛雙烯衍生物的較好途徑。醛、酮可以被還原，在不同的條件下，用不同的試劑可以得到不同的產(chǎn)物。

3　30-位羧基結(jié)構(gòu)修飾衍生物

（1）甘草次酸甲、乙酯的制備：18α-甘草次酸溶于甲醇，加入濃鹽酸或濃硫酸回流酯化，TLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)液中和、過濾、濃縮，抽濾，水洗，濾餅用氯仿溶解，氯仿用氫氧化鉀或碳酸鈉溶液洗滌，再用蒸餾水洗至中性，濃縮，重結(jié)晶，得18α-甘草次酸甲酯，收率34%～86.9%，為白色針狀結(jié)晶，溶于甲醇、熱氯仿、熱丙酮、乙醇，易溶于氯仿，微溶于乙酸乙酯，不溶于水；（2）18β-甘草次酸-30-哌嗪-氨基二硫代甲酸酯的制備：18β-甘草次酸、EDCl、HOBt溶于二氯甲烷中，滴加三乙胺，加入無水哌嗪，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，傾入冰水中，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，柱層析分離，得白色固體化合物；或?qū)?8β-甘草次酸-30-哌嗪溶于氯仿中，加入無水碳酸鉀，滴加二硫化碳，分別加入不同結(jié)構(gòu)鹵代烴，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束，過濾，濃縮，柱層析純化分離，得化合物；（3）甘草次酸鈉的制備：甘草次酸和NaOH反應(yīng)后制得黃色結(jié)晶狀產(chǎn)品甘草次酸鈉，pH值為9.10，熔點(diǎn)為278～280℃；（4）N-β-羥乙基-甘草次酸-30-酰胺的制備：18β-甘草次酸、1-羥基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶為原料，溶于二氯甲烷中，在N2保護(hù)下滴入含三乙胺和2-氨基乙醇，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾餅以水分散，二氯甲烷萃取，鹽酸洗滌，濃縮，硅膠柱層析分離，得白色粉末，收率為63%；甘草次酸、二環(huán)己基碳二亞胺、HOBt溶解在乙腈中，冰浴下攪拌反應(yīng)，加入4-氨基苯酚、DMAP、N-甲基嗎啉，TLC檢測反應(yīng)，濃縮，柱分離，得到淺黃色固體N-（4-羥基-苯基）-甘草次酸酰胺，收率為48.45%，熔點(diǎn)為208～211℃；18β-甘草次酸、加入二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、1-羥基苯并三唑（HOBT）及乙腈溶解，冰浴反應(yīng)，滴加環(huán)己胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的乙腈溶液反應(yīng)，至終點(diǎn)，硅膠柱層析分離，得化合物［16～28］。

4　3-位羥基和11-位羰基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物

（1）11-脫氧甘草次酸-3-O-乙酸酯的制備：脫氧甘草次酸用無水吡啶溶解，加入乙酸酐，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)液傾入冰-水-稀鹽酸中，抽濾，洗滌，重結(jié)晶，得白色粒狀晶體，產(chǎn)率為87%；（2）11-脫氧甘草次酸-3-O-丙酸酯的制備：脫氧甘草次酸用無水吡啶溶解，加入丙酸酐回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，傾入冰-水-稀鹽酸中，抽濾、水洗、干燥，重結(jié)晶，干燥，得白色粒狀結(jié)晶，產(chǎn)率為91%；（3）11-脫氧甘草次酸-3-O-乙酸鈰的制備：11-脫氧甘草次酸-3-O-乙酸酯 和Ce2（CO3）3· 5H2O以甲醇溶解，回流反應(yīng)，冷卻，洗滌，干燥，得產(chǎn)品，收率為81.7%；（4）11-脫氧甘草次酸-3-順丁烯二酸半酯的制備：脫氧甘草次酸以無水吡啶溶解，加入順丁烯二酸酐加熱回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)液傾入碎冰-稀鹽酸中，抽濾、水洗、干燥，重結(jié)晶，得白色粒狀結(jié)晶，產(chǎn)率為78.6%；（5）11-脫氧甘草次酸-3-O-正己酸酯的制備：脫氧甘草次酸以無水吡啶溶解，加入己酸酐加熱回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻，結(jié)晶，抽濾、干燥，重結(jié)晶，得白色粒狀結(jié)晶，收率為67%；（6）11-脫氧甘草次酸-3-O-鄰苯二甲酸半酯的制備：脫氧甘草次酸以無水吡啶溶解，加入鄰苯二甲酸醉加熱回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，傾入鹽酸-冰水中，抽濾、水洗，干燥，重結(jié)晶，得白色粒狀結(jié)晶，收率為85%［29～32］。

5　3-位羥基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物

（1）18β-甘草次酸甲酯-二氯磷酰氮芥的制備：18β-甘草次酸甲酯和磷酰β-二氯乙胺加入無水氯仿溶解，加入無水吡啶加熱回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，產(chǎn)物用氯仿萃取，用無水Na2SO4干燥，濃縮，溶解，脫色，冷卻結(jié)晶，得精品，收率為35%；（2）甘草次酸甲酯-3-O-鄰苯二甲酸半酯、甘草次酸甲酯-3-O-桂皮酸酯和甘草次酸甲酯-3-0-［4`-甲氧基苯甲酸酯的制備：甘草次酸甲酯與鄰苯二甲酸酐或桂皮酰氯或4`-甲氧基苯甲酰氯，加入無水吡啶溶解，加熱回流，倒入冰-水-鹽酸中，抽濾，依次用鹽酸、蒸餾水洗滌，重結(jié)晶，分別得到各自產(chǎn)物［2］；（3）甘草次酸-3-O-［3，，4，，5，-三甲氧基苯甲酸酯］的制備：甘草次酸和3，，4，，5，-三甲氧基苯甲酰氯以無水吡啶溶解，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色粒狀晶體，產(chǎn)率為56%［2］；（4）乙酰甘草次酸甲酯的制備：甘草次酸甲酯以吡啶溶解，加入醋酐反應(yīng)，反應(yīng)液變成白色漿狀，加等量蒸餾水，攪拌均勻，靜置，離心分離，再加蒸餾水洗滌數(shù)次，至無臭味，抽濾，干燥，重結(jié)晶，收率為60%；（5）硬酯酰甘草次酸甲酯的制備：甘草次酸甲酯以吡啶溶解，加入無水苯加熱，放冷至室溫，加入硬酯酸酰氯-苯溶液反應(yīng)，冷至室溫，靜置，加等量水?dāng)噭?，靜置分離，棄去水層，用水洗滌，沉淀干燥后得粗產(chǎn)品，重結(jié)晶，得白色油狀沉淀；（6）甘草次酸甲酯-3-O-乙酸酯的制備：甘草次酸甲/乙酯溶于吡啶，加入無水乙酸酐，將反應(yīng)液傾入冰-水-稀鹽酸中，抽濾，用鹽酸洗滌，再用水洗至中性，重結(jié)晶，得白色粒狀晶體，收率為86.0%，熔點(diǎn)為294.6～296.1℃［4］；（7）乙酰甘草次酸甲酯的制備：甘草次酸甲酯與H4SiW12O40和乙酸混合均勻，加熱，冷卻至室溫，抽濾，用蒸餾水、乙醚洗滌，干燥，重結(jié)晶，得到白色片狀的化合物［33～37］。

6　11-位羰基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物

（1）11-脫氧甘草次酸鈉的制備：11-脫氧甘草次酸溶于乙醇，加入NaOH加熱回流，反應(yīng)完畢后，脫色，過濾，濾液濃縮，冷卻，結(jié)晶，抽濾，干燥，得11-脫氧甘草次酸。將氯化氫氣體通入11-脫氧甘草次酸的甲醇溶液中，回流反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，濃縮，溶解，洗滌，重結(jié)晶，得到白色絮狀固體；（2）11-脫氧-11，13（18）-二烯甘草萜醇的制備：甘草次酸以無水四氫呋喃溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，滴加還原劑甲苯溶液NaBH4反應(yīng)，冷卻，過濾，濃縮，溶解，萃取，硅膠柱色譜分離得化合物；（3）11-脫氧18α-甘草次酸甲-磷酰氮芥酯的制備：18α-甘草次酸和11-脫氧-18α-甘草次酸溶于氯仿中，加入無水吡啶回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，萃取，濃縮，硅膠柱層析分離，重結(jié)晶，得精品；（4）30-三苯甲基-11-脫氧甘草萜醇的制備：11-脫氧甘草萜醇、三苯氯甲烷、三乙胺和二甲氨基吡啶，溶于二氯甲烷，加熱回流，冷卻，加水?dāng)嚢?，用氯仿萃取，濃縮至干，用硅膠柱層析分離，得白色粉末狀結(jié)晶為精品；（5）11-脫氧18α-甘草次酸-30乙酯的制備：11-脫氧甘草次酸以DMF溶解，加入無水碳酸鉀，攪拌下滴入溴乙烷，室溫下攪拌，萃取，濃縮，得淺黃色固體；（6）11-脫氧甘草次酸-30-乙酯-3-Fmoc保護(hù)甲硫氨酸酯的制備：將Fmoc-Met-OH和N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）溶于THF溶液，冰浴冷卻攪拌，加11-脫氧甘草次酸-30-乙酯和4-二甲基氨基吡（DMAP），攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，過濾，濾液濃縮，柱層析分離純化，得到白色固體；（7）11-脫氧甘草次酸-30-乙酯-3-甲硫氨酸的制備：11-脫氧甘草次酸-30-乙酯-3-Fmoc保護(hù)甲硫氨酸酯、CH2Cl2-二乙胺（1∶1）溶液，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，濃縮，柱層析分離純化，得到白色固體；（8）N-乙氧羰甲基-30-甘草次酸酰胺的制備：甘草次酸和羥基丁二酰亞胺溶于二氯甲烷，滴加DCC的DCM溶液，室溫攪拌，過濾，濾液中加入甘氨酸乙酯，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，濃縮，重結(jié)晶，得白色固體；（9）N-羧甲基-30-甘草次酸酰胺的制備：N-乙氧羰甲基-30-甘草次酸酰胺加入乙醇和NaOH加熱，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，傾入冰水中，調(diào)節(jié)pH值，萃取，濃縮，重結(jié)晶，得白色固體；（10）3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯的制備：11-脫氧甘草次酸和無水碳酸鉀以DMF溶解，滴加溴乙烷反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，萃取，有機(jī)相水洗至中性，濃縮，得白色固體；（11）3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸衍生物的制備：11-脫氧甘草次酸與溴芐、溴代正丙烷、溴代異丙烷、溴代異丁烷和溴代正丁烷反應(yīng)，分別得到3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸芐酯、3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸正丙酯、3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸異丙酯、3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸異丁酯和3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸正丁酯；（12）3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙氧甲?；柞サ闹苽洌焊什荽嗡崛苡诒?，加入無水碳酸鉀，加入微量的KI，滴加氯乙酸乙酯反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，萃取，合并有機(jī)相，水洗至中性后，濃縮，得到化合物；（13）3β-甲基磺酰氧基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯的制備：將（12）中化合物溶解在CH2Cl2和TEA中，滴加甲基磺酰氯，攪拌，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，過濾，洗滌，濃縮，得到化合物；（14）11-脫氧甘草次酸甲酯的制備：甘草次酸甲酯以二氧六環(huán)溶解，加入鋅汞齊，加入鹽酸，攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)液加水析出白色物質(zhì)，硅膠柱色譜分離，重結(jié)晶，得白色無定形固體；（15）11-脫氧甘草次酸-30-酰胺衍生物的制備：11-脫氧甘草次酸和11-羥基苯并三氮唑溶解在二氯甲烷和DMF的混合溶液中，冰浴攪拌，將DCC溶解在二氯甲烷中，滴加入上述溶液中，冰浴下攪拌，將5-氨甲基-3-（R-基-苯基）異唑溶解在二氯甲烷中，滴入上述溶液中，冰浴下反應(yīng)，升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，過濾，洗滌，干燥，柱色譜分離，得目標(biāo)產(chǎn)物［38～48］。

7　3-位羥基、11-位羰基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物

文獻(xiàn)［49～52］報道了制備工藝，甘草次酸-3-O-琥珀酸半酯二鈉鹽（甘泊酸鈉）用作抗?jié)?、?zhèn)咳、祛痰、子宮癌、直腸癌、乳腺癌和平膀胱癌的治療，其療效超過甲氨喋吟長春新堿和5-氟尿嘧啶，有類醛甾酮的副作用。當(dāng)甘草次酸11位碳基被還原后，上述副作用消失。（1）11-脫氧甘草次酸甲酯-3-0-乙酸酯的制備：11-脫氧甘草次酸甲酯用無水吡啶溶解，加入無水乙酸酐，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)液傾入冰-水-稀鹽酸中，抽濾，洗滌，重結(jié)晶，得白色粒狀晶體，收率為92%［1］；（2）3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯和3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸芐酯的制備：11-脫氧甘草次酸和無水碳酸鉀以DMF溶解，滴加溴乙烷或溴芐，室溫反應(yīng)結(jié)束后，萃取，水洗至中性后，脫水干燥，濃縮，分別得到目標(biāo)產(chǎn)物；（3）3β-疊氮基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯的制備：3β-甲基磺酰氧基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯、芐酯、正丙酯、異丙酯或正丁酯以DMF溶解，再加入疊氮鈉，加熱，溶液由無色澄清變?yōu)辄S色混濁液，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，萃取，合并有機(jī)相，水洗至中性后，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，硅膠柱色譜純化，分別得到3β-疊氮基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸乙酯、芐酯正丙酯、異丙酯和正丁酯，收率分別為52%、47%、48%、47%和48%；（4）3β-甲基磺酰氧基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯的制備：3β-羥基-齊墩果烷型-12-烯-30-羧酸酯溶解在CH2Cl2和TEA中，冰浴下滴加甲基磺酰氯，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，過濾，濾液洗滌至微酸性，脫水干燥，過濾，濃縮，得到化合物；（5）N，N-二（氯乙基）（3U-O-甘草亭酸甲酯基磷酰胺單酯的制備：甘草次酸甲酯和雙（2-氯乙基）氨基磷酰二氯溶于無水氯仿，加入無水吡啶回流，萃取，濃縮，重結(jié)晶，得白色粉末；（6）N，N-二（氯乙基）（3-U-O-甘草亭酸甲酯基）磷酰二胺酯的制備：甘草次酸甲酯和雙-（2-氯-乙基）氯基磷酰二氯溶于無水氯仿，加入無水吡啶回流，過濾，濾餅溶于無水苯中，通入NH3后過濾，重結(jié)晶，得白色固體；（7）11-脫氧甘草次酸甲酯-3-0-乙酸酯的制備：11-脫氧甘草次酸甲酯用無水吡啶溶解，加入乙酸酐，室溫攪拌，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)液傾入冰-水-稀鹽酸中，抽濾，洗滌，重結(jié)晶，得白色粒狀結(jié)晶，收率為92%；（8）11-脫氧甘草次酸甲酯-3-羧酸酯的制備：11-脫氧甘草次酸甲酯以無水吡啶溶解，加入無水丙酸酐或無水順丁烯二酸半酯或無水正己酸酯或無水鄰苯二甲酸半酯回流，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻，傾入冰-水-稀鹽酸中，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶，分別得11-脫氧甘草次酸甲酯-3-羧酸丙酯、11-脫氧甘草次酸甲酯-3-順丁烯二酸半酯、11-脫氧甘草次酸甲酯-3-O-正己酸酯和11-脫氧甘草次酸甲酯-3-鄰苯二甲酸半酯［49～52］。

8結(jié)語

甘草（Glycyrrhize glabra L.）提取物作為天然的甜味劑廣泛用于糖果和罐頭食品等，是常見的藥食兩用食品。甘草次酸是一類三萜類皂苷元，具有細(xì)胞毒性，長時間大量食用可導(dǎo)致嚴(yán)重的高血壓和心臟肥大，臨床癥狀表現(xiàn)為鈉離子貯留和鉀離子的排出，嚴(yán)重者可導(dǎo)致極度虛弱和心室纖顫等。甘草次酸結(jié)構(gòu)上有三個特殊的官能團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可得到一系列新的化和合物，具有比甘草次酸更優(yōu)良的藥理作用，本文對3-位羥基結(jié)構(gòu)修飾衍生物、11-位羰基結(jié)構(gòu)修飾衍生物、30-位羧基結(jié)構(gòu)修飾衍生物、3-位羥基和11-位羰基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物、3-位羥基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物、11-位羰基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物和3-位羥基、11-位羰基和30-位羧基結(jié)構(gòu)同步修飾衍生物。本文對7類衍生物的制備工藝進(jìn)行了詳細(xì)的綜述，以期對甘草次酸衍生物的制備提供綜合參考。

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Research Progress on Preparation of Glycyrrhetinic Acid Derivatives

LI Yu-Shan
（Xi'an Jia De Biological Engineering Co.，LTD.，Xi'an 710075，China）

Glycyrrhetinic acid has 3-hydroxy，11-a carbonyl group and 30-a carboxyl functional groups，according to the permutation and combination C31+C32+C33=7，there are 7 classes can derivatives.Namely，they are 3-hydroxy structure modified derivatives，11-carbonyl structure modified derivatives，30-carbony modified derivatives，3-hydroxyl and carboxyl structure 11-synchronous modified derivatives，3-hydroxyl and carbonyl structure 30-synchronous modified derivatives，11-carbonyl and carboxyl structure 30-carboxyl structure synchronization modified derivatives and 3-hydroxy，11-carbonyl and 30-carboxyl modified derivatives structure synchronization.In this paper，the preparation process of 7 derivatives were reviewed in detail，in the hope of providing a comprehensive reference to the preparation of glycyrrhetinic acid derivatives.

Glycyrrhetinic acid；structural modification；derivatives；research progress

TQ463

A

1001-0017（2016）02-0134-06

2015-12-02

李玉山（1974-），男，陜西西鄉(xiāng)人，碩士研究生，從事天然產(chǎn)物化學(xué)研究。Email:liyushan0508@sina.com