癲癇與睡眠障礙

侯玉瑩宋毅軍

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津市神經(jīng)病學(xué)研究所，天津市神經(jīng)損傷變異與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

癲癇與睡眠障礙

侯玉瑩宋毅軍

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津市神經(jīng)病學(xué)研究所，天津市神經(jīng)損傷變異與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

癲癇是由多種病因引起的以神經(jīng)元反復(fù)異常放電所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，目前全球癲癇患者已超5 000萬(wàn)，平均每年新增10萬(wàn)例。癲癇患者合并睡眠障礙的患病率較高，可達(dá)非癲癇患者的2倍。癲癇患者常見(jiàn)的睡眠障礙包括失眠、睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征和異態(tài)睡眠等。不同癲癇綜合征所表現(xiàn)的睡眠異常特征亦存在差別。癲癇與睡眠的關(guān)系是復(fù)雜的，兩者相互作用，然而癲癇合并睡眠障礙的機(jī)制目前尚不明確。就癲癇患者合并睡眠障礙的可能機(jī)制、癲癇患者的常見(jiàn)睡眠障礙特點(diǎn)、不同癲癇綜合征睡眠異常的可能機(jī)制和睡眠結(jié)構(gòu)特征、抗癲癇藥物對(duì)癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)異常的影響及其在癲癇患者合并睡眠障礙中所起的作用等方面對(duì)癲癇與睡眠障礙間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

癲癇；睡眠障礙；睡眠結(jié)構(gòu)

Fundprogram：TianjinResearchProgramofApplicationFoundationandAdvancedTechnology (14JCZDJC35400)

0 引言

癲癇是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，目前全球的癲癇患者已超5 000萬(wàn)[1]。約40%的癲癇發(fā)作于夜間睡眠中，此外癲癇患者的睡眠障礙患病率也遠(yuǎn)高于健康人群。癲癇與睡眠的關(guān)系是復(fù)雜且密切的，兩者相互影響。嚴(yán)重睡眠障礙造成的缺氧、過(guò)度覺(jué)醒狀態(tài)等不良后果可誘發(fā)癲癇患者的癲癇發(fā)作，影響其生活質(zhì)量。若癲癇發(fā)作控制不佳，無(wú)論是在白天還是夜間睡眠期間，均能使患者的睡眠結(jié)構(gòu)改變，造成睡眠片段化和覺(jué)醒次數(shù)增加，從而增加癲癇患者合并睡眠障礙的患病率。為更好地理解癲癇與睡眠障礙之間的關(guān)系，現(xiàn)就以下幾方面進(jìn)行綜述。

1 癲癇患者常見(jiàn)的睡眠障礙相關(guān)疾病

癲癇患者常見(jiàn)的睡眠障礙相關(guān)疾病包括失眠、睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征及快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）期睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder,RBD）。睡眠疾病與癲癇在臨床癥狀上存在著因果關(guān)系，兩者互有不良影響[2]。

癲癇患者合并睡眠障礙的相關(guān)機(jī)制目前尚不明確，其中睡眠障礙與癲癇發(fā)作的腦活動(dòng)環(huán)路相關(guān)或兩者的腦活動(dòng)終末通路相同這一假說(shuō)已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。研究人員發(fā)現(xiàn)，γ-氨基丁酸A型受體分布的改變?cè)诎d癇疾病的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，缺乏甘氨酸與γ-氨基丁酸遞質(zhì)調(diào)節(jié)的大鼠可出現(xiàn)具有睡眠障礙特征的睡眠型行為異常。乙酰膽堿參與關(guān)于覺(jué)醒與睡眠的皮層活動(dòng)。一部分額葉癲癇患者存在煙堿型膽堿系統(tǒng)受體敏感性增加的現(xiàn)象，由此提出膽堿能相關(guān)的覺(jué)醒系統(tǒng)異常可引起癲癇患者合并睡眠障礙[3]。

1.1 失眠癥與過(guò)度嗜睡

根據(jù)《精神疾病的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版，失眠被定義為具有入睡困難、睡眠維持困難、早醒和無(wú)復(fù)原感睡眠其中1種或以上睡眠障礙及日間功能受損的一種綜合征。失眠是癲癇患者中最常見(jiàn)的睡眠障礙[4-5]。一項(xiàng)關(guān)于癲癇患兒的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)研究結(jié)果顯示，1%的患兒存在失眠；而成人癲癇患者的失眠比例可達(dá)40%～55%[6]。在采用主觀睡眠相關(guān)量表的研究中，Khatami等[7]通過(guò)Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale,ESS）等主觀量表評(píng)價(jià)對(duì)100例成人癲癇患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者的失眠患病率明顯高于健康人群，其中34%的患者存在入睡時(shí)困難，52%的患者存在睡眠維持困難。Quigg等[8]對(duì)207例成人癲癇患者采用ESS、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）及清晨型-夜晚型問(wèn)卷（morningness-eveningness questionnaire，MEQ）進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，失眠的嚴(yán)重程度與癲癇狀態(tài)和生活質(zhì)量存在緊密聯(lián)系。嚴(yán)重的失眠通常與癲癇控制不佳相關(guān)，近年來(lái)不乏對(duì)這一觀點(diǎn)的報(bào)道，嚴(yán)重失眠導(dǎo)致的皮層神經(jīng)元興奮性異常可能是誘發(fā)癲癇發(fā)作的機(jī)制[5,8]。對(duì)于癲癇患者來(lái)說(shuō)，失眠與抗癲癇藥的應(yīng)用及抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)[4,6,8]。

過(guò)度嗜睡是癲癇患者關(guān)于睡眠清醒異常第二常見(jiàn)的主觀感受。Giorelli等[9]對(duì)99例患者進(jìn)行主觀量表評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，癲癇患者過(guò)度嗜睡的比例達(dá)47.5%，且與焦慮程度相關(guān)。Unterberger等[10]的主觀睡眠研究結(jié)果顯示，80%的癲癇患者存在過(guò)度嗜睡。ESS是目前常用的評(píng)價(jià)過(guò)度嗜睡的自評(píng)量表。一項(xiàng)對(duì)140例成人癲癇患者的睡眠問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果顯示，癲癇患者的ESS評(píng)分高于健康人群。有報(bào)道指出，癲癇患者的過(guò)度嗜睡與癲癇發(fā)作的頻率、患者的年齡、性別、是否存在繼發(fā)性全面發(fā)作、合并睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征、打鼾、癲癇復(fù)發(fā)以及苯巴比妥類藥物的應(yīng)用相關(guān)[10-12]。然而這些相關(guān)報(bào)道也存在差異，Malow等[13]提出癲癇的發(fā)作頻率對(duì)過(guò)度嗜睡無(wú)影響；Pornsriniyom等[14]研究發(fā)現(xiàn)，合并睡眠呼吸暫停的癲癇患者與單純癲癇患者的ESS評(píng)分間無(wú)明顯差別。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種極常見(jiàn)的睡眠障礙，臨床中主要表現(xiàn)為睡眠過(guò)程出現(xiàn)反復(fù)的呼吸暫?；虻屯猓c夜間的低血氧和覺(jué)醒次數(shù)增多相關(guān)。睡眠障礙性呼吸可誘發(fā)癲癇患者癲癇發(fā)作，而阻塞性睡眠呼吸困難是睡眠障礙性呼吸的一種常見(jiàn)類型[15]。Sonka等[16]對(duì)480例睡眠呼吸暫停的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者癲癇發(fā)作的患病率較高。一項(xiàng)系統(tǒng)的多導(dǎo)睡眠臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，成人癲癇患者的OSA患病率為10.2%[2]。Kaleyias等[17]對(duì)40例癲癇患兒進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠研究，結(jié)果顯示，癲癇與OSA的共患率可達(dá)20%。Khatami等[7]采用睡眠呼吸暫停睡眠障礙問(wèn)卷（sleep apnea scale of the sleep disorders questionnaire，SA-SDQ）對(duì)癲癇患者與正常人群進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，兩組人群評(píng)分無(wú)差異，認(rèn)為這是由于兩組人群存在相似的高危因素如肥胖。在癲癇患者中，老年、肥胖、癲癇控制欠佳及癲癇首次發(fā)作年齡較大，被視為是合并阻塞性睡眠障礙的高危因素[4]。目前，睡眠呼吸暫停與癲癇在鑒別診斷上存在困難，一些夜間的癲癇發(fā)作與呼吸暫停癥狀極易混淆。阻塞性睡眠呼吸困難促使癲癇發(fā)作頻率增加的原因多樣，其中非快速眼動(dòng)（non-rapid eye movements,NREM）睡眠期覺(jué)醒次數(shù)增加所致的睡眠片段化及日間嗜睡被認(rèn)為是最可能的原因[2]。

干預(yù)與控制睡眠呼吸事件可改善癲癇的控制。Wyler和Weymuller最早報(bào)道了關(guān)于癲癇患者阻塞性睡眠呼吸困難的治療，他們采用氣管切開(kāi)的方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)患者的癲癇發(fā)作得到了控制。Malow[18]將患有睡眠呼吸暫停的癲癇患者分為持續(xù)正壓通氣干預(yù)組與假正壓通氣組，其中28%的正壓通氣干預(yù)組患者癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%及以上，15%的假正壓通氣組患者癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%及以上。Pornsriniyom等[14]對(duì)132例成人癲癇患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)正壓通氣治療后，合并睡眠呼吸暫停的癲癇患者癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%甚至不發(fā)作，其比例明顯高于未治療睡眠呼吸暫停及未合并睡眠呼吸暫停的癲癇患者。

1.3 不寧腿綜合征

不寧腿綜合征是以在休息或夜間不活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)或加重的腿部運(yùn)動(dòng)為特征的一種疾病，常伴肢體的感覺(jué)異常及感覺(jué)遲鈍。癲癇患者合并不寧腿綜合征的患病率目前尚存爭(zhēng)議。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，6%的癲癇患兒存在周期性腿動(dòng)障礙，其睡眠期周期性腿動(dòng)（periodic leg movements during sleep，PLMS）指數(shù)介于6.6～25.8。de Weerd等[19]對(duì)486例成人癲癇患者進(jìn)行睡眠相關(guān)的主觀量表研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者的不寧腿綜合征比例明顯高于健康人群。Khatami等[7]和Malow等[13]的研究結(jié)果顯示，憑睡眠相關(guān)問(wèn)卷單個(gè)問(wèn)題評(píng)估的不寧腿綜合征的患病率在癲癇患者與健康人群中無(wú)明顯差異。然而Pizzatto等[20]對(duì)40例成人癲癇患者的研究結(jié)果表明，參照Malow等的方法，癲癇患者不寧腿綜合征的患病率明顯高于健康人群。PLMS常被視作不寧腿綜合征的一項(xiàng)診斷指標(biāo)，隨著年齡的增大，PLMS的患病率明顯升高。此外，癲癇患者合并不寧腿綜合征的患病率還與抗癲癇藥物、精神障礙及日間功能受損相關(guān)。

1.4 異態(tài)睡眠

異態(tài)睡眠是指在入睡、睡眠時(shí)或睡眠中覺(jué)醒狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)、行為或感覺(jué)異常，包括NREM期的異態(tài)睡眠（夜驚、夢(mèng)游癥、磨牙、不寧腿綜合征等）與REM期的異態(tài)睡眠。

癲癇患者異態(tài)睡眠的臨床表現(xiàn)因不同的癲癇類型與年齡而存在差異。NREM期異態(tài)睡眠常于癲癇患者年幼時(shí)出現(xiàn)，而REM期異態(tài)睡眠則多見(jiàn)于老年癲癇患者[2,6]。對(duì)成人癲癇患者進(jìn)行的睡眠量表研究結(jié)果顯示，癲癇患者發(fā)生RBD的比例明顯高于正常對(duì)照組。異態(tài)睡眠與癲癇發(fā)作存在鑒別診斷上的困難，NREM期覺(jué)醒性異態(tài)睡眠同夜間發(fā)作的顳葉癲癇、額葉癲癇在癥狀學(xué)上很相似。在一些研究中，家族性夜間發(fā)作的額葉癲癇患者的NREM期覺(jué)醒異態(tài)睡眠患病率較高，表明其不排除遺傳因素對(duì)異態(tài)睡眠影響的可能[2,15]。REM期睡眠行為障礙常與夜間部分性癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)相近，即使腦電圖監(jiān)測(cè)亦很難區(qū)分。異態(tài)睡眠與癲癇的一些特征可用來(lái)輔助診斷，如異態(tài)睡眠發(fā)作的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，多出現(xiàn)于夜間睡眠的前半期，尤其是睡眠NREM 3期；而癲癇發(fā)作持續(xù)的時(shí)間短暫，可發(fā)生于夜間睡眠任意時(shí)間，多出現(xiàn)在睡眠NREM1或2期[21]。

異態(tài)睡眠引起的覺(jué)醒周期性增加了大腦的興奮性，誘發(fā)了癲癇放電。對(duì)33例夜間額葉癲癇患者及其200名親屬進(jìn)行睡眠相關(guān)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，從幼年表現(xiàn)出異態(tài)睡眠的患者，可能會(huì)轉(zhuǎn)換為具有癲癇傾向的陣發(fā)性疾病。

2 癲癇對(duì)睡眠的影響

癲癇可影響患者的睡眠結(jié)構(gòu)，有研究結(jié)果指出，不論是日間發(fā)作還是夜間發(fā)作的癲癇患者，其睡眠結(jié)構(gòu)均發(fā)生改變。最新研究結(jié)果顯示，哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）是一種參與基因轉(zhuǎn)錄與翻譯的信號(hào)通路的物質(zhì)。在難治性顳葉癲癇患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，mTOR存在過(guò)度表達(dá)和晝夜節(jié)律性的活性改變，與調(diào)整生物節(jié)律及睡眠覺(jué)醒相關(guān)。由此可推測(cè)mTOR的分布及活性異常可引起癲癇患者的睡眠異常[22]。不同的癲癇綜合征及抗癲癇藥物對(duì)癲癇患者的睡眠均有影響，具體內(nèi)容如下。

2.1 不同癲癇綜合征對(duì)睡眠的影響

2.1.1 額葉癲癇對(duì)睡眠的影響

據(jù)報(bào)道，近35%～60%的額葉癲癇患者主要于夜間睡眠時(shí)發(fā)作[23]。在Crespel等[24]的多導(dǎo)睡眠研究中，盡管額葉癲癇患者夜間睡眠時(shí)的癲癇發(fā)作明顯多于顳葉癲癇患者，其睡眠結(jié)構(gòu)與健康人群的睡眠結(jié)構(gòu)間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Parrino等[25]對(duì)40例未治療的夜間額葉癲癇患者進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)夜間額葉癲癇患者的入睡后再清醒時(shí)間（wake after sleep onset,WASO）、慢波睡眠及REM睡眠潛伏期延長(zhǎng)，REM期睡眠減少，同時(shí)伴有睡眠微結(jié)構(gòu)的改變，即睡眠中循環(huán)交替模式（cyclic alternating pattern，CAP）轉(zhuǎn)換率的增加、循環(huán)次數(shù)的增多及時(shí)間的延長(zhǎng)。

2.1.2 顳葉癲癇的睡眠障礙研究

1982年，顳葉癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)異常特點(diǎn)被提出，包括睡眠時(shí)期轉(zhuǎn)換次數(shù)和覺(jué)醒次數(shù)增加及淺睡眠時(shí)期延長(zhǎng)。隨后，Crespel等[24]對(duì)15例額葉癲癇患者與15例顳葉癲癇患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠研究發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇患者存在睡眠片段化和效率指數(shù)減小的情況，與額葉癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)存在差異。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，夜間睡眠時(shí)癲癇發(fā)作的顳葉癲癇患者睡眠效率明顯降低，NREM 2和4期睡眠減少，NREM 1期睡眠增加，REM潛伏期延長(zhǎng)。de Almeida等[26]對(duì)39例顳葉癲癇患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)及ESS評(píng)估發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇患者存在睡眠片段化、總睡眠期轉(zhuǎn)換次數(shù)增加、REM期減少、總覺(jué)醒次數(shù)增加及WASO延長(zhǎng)情況，且日間嗜睡是癲癇患者提出頻率最高的主觀感受。研究人員采用醫(yī)學(xué)結(jié)局研究睡眠量表（medical outcomes study sleep scale，MOS-SS）、ESS及SA-SDQ對(duì)癲癇患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇患者合并呼吸暫停睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)高于非顳葉癲癇患者。

2.1.3 兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（benignchildhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS）是兒童常見(jiàn)的部分性癲癇綜合征，多于3～13歲發(fā)病，進(jìn)入青春期后自行緩解。有報(bào)道顯示，近70%～80%的BECTS患者癲癇發(fā)作于夜間睡眠中[27]。2010年，Bruni等[28]對(duì)10例BECTS患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠研究發(fā)現(xiàn)，BECTS患者的睡眠微結(jié)構(gòu)與健康人群存在差異，即CAP轉(zhuǎn)換率下降，以NREM 2期最為明顯，同時(shí)淺睡眠期的慢波活動(dòng)及覺(jué)醒均減少；這種異常的機(jī)制可能是中央顳區(qū)棘波破壞了CAP的同步慢波活動(dòng)。BECTS患者睡眠中的異常電活動(dòng)影響了患者的生活質(zhì)量，有報(bào)道指出，BECTS患者的行為及神經(jīng)精神癥狀與入睡后1 h內(nèi)出現(xiàn)的高頻率棘波和雙側(cè)不同步的棘波相關(guān)。

2.1.4 青少年肌陣攣癲癇

青少年肌陣攣癲癇（juvenile myoclonic epilepsy, JME）是與睡眠相關(guān)的全身性癲癇綜合征，為不伴意識(shí)障礙的肌陣攣發(fā)作。Gigli等[29]的橫斷面研究結(jié)果顯示，JME患者的CAP轉(zhuǎn)換率明顯高于健康人群。Ramachandraiah等[30]研究發(fā)現(xiàn)，JME患者的睡眠結(jié)構(gòu)包括總睡眠時(shí)間、睡眠效率、各個(gè)睡眠時(shí)期及覺(jué)醒指數(shù)與正常對(duì)照組相比均無(wú)差別，但ESS和PSQI評(píng)分明顯增加。2014年，Krishnan等[31]對(duì)25例成人JME患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，JME患者的睡眠效率降低，睡眠潛伏期延長(zhǎng)，NREM 2期和NREM期睡眠均減少，清醒期時(shí)間延長(zhǎng)。此外，有研究人員將40例JME患者分為初始治療組和丙戊酸單藥治療組進(jìn)行多導(dǎo)睡眠研究，結(jié)果表明，與正常對(duì)照組相比，兩組JME患者的REM期覺(jué)醒指數(shù)均增加，且丙戊酸單藥治療組尤其高；同時(shí)兩組JME患者的ESS和PSQI評(píng)分亦明顯增加，睡眠質(zhì)量下降。

2.2 難治性癲癇對(duì)睡眠的影響

癲癇發(fā)作控制不佳的患者與控制良好的患者相比，睡眠結(jié)構(gòu)存在差異，即睡眠效率下降，覺(jué)醒次數(shù)增多，睡眠潛伏期延長(zhǎng)。Zanzmera等[32]對(duì)20例難治性癲癇患者與20例控制良好的癲癇患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者的總睡眠時(shí)間減少，睡眠潛伏期及REM潛伏期均延長(zhǎng)，睡眠效率下降，覺(jué)醒次數(shù)增多，且合并OSA的患病率高于控制良好的患者。也曾有報(bào)道指出了難治性兒童癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，即總臥床時(shí)間減少，睡眠時(shí)期轉(zhuǎn)換率下降，NREM 2期睡眠比例減少，深睡眠比例增加，REM期睡眠比例減少，第1個(gè)REM潛伏期延長(zhǎng)及覺(jué)醒次數(shù)增多。難治性癲癇患者的主觀睡眠參數(shù)也存在異常。部分難治性癲癇患者的MOS-SS睡眠障礙指數(shù)高達(dá)36.2，顯著高于健康人群。采用ESS和阿森斯失眠量表（Athens insomnia scale，AIS）等主觀量表對(duì)237例非難治性癲癇患者與264例難治性癲癇患者進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患者的失眠（19%比8%）及嗜睡（38%比17%）患病率均高于非難治性癲癇患者。

2.3 抗癲癇藥物對(duì)睡眠的影響

抗癲癇藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠障礙均存在一定影響。在傳統(tǒng)抗癲癇藥物中，苯巴比妥可增加覺(jué)醒次數(shù)及NREM 2期睡眠，減少REM期睡眠，但對(duì)NREM 3期睡眠影響較?。槐酵子⑩c可增加NREM 1期和2期睡眠，減少REM期睡眠、慢波睡眠及覺(jué)醒次數(shù)，降低睡眠效率及縮短潛伏期[27]。將卡馬西平應(yīng)用于健康人群可使其覺(jué)醒次數(shù)與睡眠潛伏期減少，慢波睡眠增加；同時(shí)可使癲癇患者睡眠發(fā)生改變，即REM期睡眠減少，睡眠潛伏期縮短，覺(jué)醒次數(shù)與慢波睡眠均增加[27]。此外，卡馬西平對(duì)甲狀腺功能有一定影響，被推測(cè)是癲癇患者合并不寧腿綜合征的因素之一[24]。丙戊酸對(duì)兒童癲癇的睡眠結(jié)構(gòu)幾乎無(wú)影響，有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)程使用與短程使用丙戊酸的癲癇患者的睡眠結(jié)構(gòu)存在差異，且大劑量使用丙戊酸可致嗜睡[6]；此外，丙戊酸還具有誘導(dǎo)體重增加的作用，而肥胖是睡眠呼吸暫停的高危因素，故丙戊酸可能會(huì)提高癲癇患者合并睡眠障礙性呼吸的風(fēng)險(xiǎn)[33]。乙琥胺的使用可致癲癇患者REM期及NREM 1期睡眠增加，慢波睡眠減少[34]。

新型抗癲癇藥物對(duì)睡眠的影響較傳統(tǒng)藥物有所改善。其中，拉莫三嗪的使用可增加REM期睡眠，減少轉(zhuǎn)入REM期的次數(shù)、慢波睡眠與睡眠期轉(zhuǎn)換次數(shù)，且不影響已存在的日間嗜睡程度。左乙拉西坦可使健康人群及癲癇患者的NREM 2期睡眠增加、深睡眠時(shí)間縮短、WASO減少和睡眠效率增加[34]。加巴噴丁可使癲癇患者的REM期睡眠與慢波睡眠比例明顯增加，覺(jué)醒次數(shù)與NREM 1期睡眠減少。托吡酯及氨己烯酸對(duì)癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)均無(wú)明顯影響，與過(guò)度嗜睡亦無(wú)相關(guān)性[34]。普瑞巴林可使癲癇患者的慢波睡眠及睡眠質(zhì)量增加，覺(jué)醒與REM期睡眠減少[34]。拉科酰胺目前在國(guó)內(nèi)尚未廣泛使用，研究結(jié)果顯示，拉科酰胺對(duì)健康人群的睡眠結(jié)構(gòu)幾乎無(wú)影響。

3 結(jié)語(yǔ)

早在希波克拉底時(shí)期，人們就開(kāi)始關(guān)注癲癇與睡眠的關(guān)系，各種類型癲癇的客觀睡眠參數(shù)特征先后被報(bào)道，也不乏關(guān)于不同類型癲癇患者主觀睡眠質(zhì)量的報(bào)道。然而，把癲癇患者睡眠的主觀癥狀與客觀的多導(dǎo)睡眠數(shù)據(jù)相結(jié)合的研究目前很少。癲癇患者的睡眠障礙增加了癲癇發(fā)作的頻率，降低了癲癇患者的生活質(zhì)量。未來(lái)的研究方向應(yīng)著眼于癲癇患者睡眠結(jié)構(gòu)異常及睡眠障礙的確切機(jī)制研究。

利益沖突無(wú)

[1]Ahmed OJ,Vijaya n S.The roles of sleep-wake states and brain rhythms in epileptic seizure onset[J].J Neurosci,2014,34(22): 7395-7397.DOI:10.1523/JNEUROSCI.1168-14.2014.

[2]Manni R,Terzaghi M.Comorbidity between epilepsy and sleep disorders[J].Epilepsy Res,2010,90(3):171-177.DOI:10.1016/j. eplepsyres.2010.05.006.

[3]Halász P,Kelemen A,Szu′′cs A.Physiopathogenetic interrelationship between nocturnal frontal lobe epilepsy and NREM arousal parasomnias[J].Epilepsy Res Treat,2012,2012(2):312693.DOI: 10.1155/2012/312693.

[4]Grigg-Damberger MM,Ralls F.Sleep disorders in adults with epilepsy:past,present,and future directions[J].Curr Opin Pulm Med,2014,20(6):542-549.DOI:10.1097/MCP.0000000000000101.

[5]Vendrame M,Yang B,Jackson S,et al.Insomnia and epilepsy:a questionnaire-based study[J].J Clin Sleep Med,2013,9(2):141-146.DOI:10.5664/jcsm.2410.

[6]Jain SV,Kothare SV.Sleep and epilepsy[J].Semin Pediatr Neurol, 2015,22(2):86-92.DOI:10.1016/j.spen.2015.03.005.

[7]Khatami R,Zutter D,Siegel A,et al.Steep-wake habits and disorders in a series of 100 adult epilepsy patients-a prospective study[J].Seizure,2006,15(5):299-306.DOI:10.1016/j.seizure. 2006.02.018.

[8]Quigg M,Gharai S,Ruland J,et al.Insomnia in epilepsy is associated with continuing seizures and worse quality of life[J]. Epilepsy Res,2016,122:91-96.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2016. 02.014.

[9]Giorelli AS,Neves GS,Pontes IM,et al.Excessive daytime sleepiness in patients with epilepsy:a subjective evaluation[J]. Epilepsy Behav,2011,21(4):449-452.DOI:10.1016/j.yebeh.2011. 05.002.

[10]Unterberger I,Gabelia D,Prieschl M,et al.Sleep disorders and circadian rhythm in epilepsy revisited:a prospective controlled study[J].Sleep Med,2015,16(2):237-242.DOI:10.1016/j.sleep. 2014.09.021.

[11]Choi SJ,Joo EY,Hong SB.Sleep-wake pattern,chronotype and seizures in patients with epilepsy[J].Epilepsy Res,2016,120:19-24. DOI:10.1016/j.eplepsyres.2015.11.010.

[12]Lee SA,Han SH,No YJ,et al.Sleep hygiene and its association with mood and quality of life in people with epilepsy[J].Epilepsy Behav, 2015,52(Pt A):225-229.DOI:10.1016/j.yebeh.2015.09.011.

[13]Malow BA,Bowes RJ,Lin X.Predictors of sleepiness in epilepsy patients[J].Sleep,1997,20(12):1105-1110.

[14]Pornsriniyom D,Kim HW,Bena J,et al.Effect of positive airway pressure therapy on seizure control in patients with epilepsy and obstructive sleep apnea[J].Epilepsy Behav,2014,37(37):270-275. DOI:10.1016/j.yebeh.014.07.005.

[15]St Louis EK.Sleep and epilepsy:strange bedfellows no more[J]. Minerva Pneumol,2011,50(3):159-176.

[16]Sonka K,Juklícková M,Pretl M,et al.Seizures in sleep apnea patients:occurrence and time distribution[J].Sb Lek,2000,101(3): 229-232.

[17]Kaleyias J,Cruz M,Goraya JS,et al.Spectrum of polysomnographic abnormalities in children with epilepsy[J].Pediatr Neurol,2008, 39(3):170-176.DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2008.06.002.

[18]Malow BA.The interaction between sleep and epilepsy[J].Epilepsia, 2007,48(9):36-38.DOI:10.1111/j.1528-1167.2007.01400.x.

[19]de Weerd A,de Haas T,Otte T,et al.Subjective sleep disturbance in patients with partial epilepsy:a questionnaire-based study on prevalence and impact on quality of life[J].Epilepsia,2004,45(11): 1397-1404.DOI:10.1111/j.0013-9580.2004.46703.x.

[20]Pizzatto R,Lin K,Watanabe N,et al.Excessive sleepiness and sleep patterns in patients with epilepsy:a case-control study[J].Epilepsy Behav,2013,29(1):63-66.DOI:10.1016/j.yebeh.2013.06.029.

[21]Derry CP,Duncan JS,Berkovic SF.Paroxysmal motor disorders of sleep:the clinical spectrum and differentiation from epilepsy[J]. Epilepsia,2006,47(11):1775-1791.DOI:10.1111/j.1528-1167. 2006.006321.x.

[22]Cho CH.Molecular mechanism of circadian rhythmicity of seizures in temporal lobe epilepsy[J].Front Cell Neurosci,2012,6:55.DOI: 10.3389/fncel.2012.00055.

[23]Herman ST.Epilepsy and sleep[J].Curr Treat Options Neurol,2006, 8(4):271-279.DOI:10.1007/s11940-006-0017-7.

[24]Crespel A,Coubes P,Baldy-Moulinier M.Sleep influence on seizures and epilepsy effects on sleep in partial frontal and temporal lobe epilepsies[J].Clin Neurophysiol,2000,111(suppl 2):S54-S59. DOI:10.1016/S1388-2457(00)00402-8.

[25]Parrino L,De Paolis F,Milioli G,et al.Distinctive polysomnographic traits in nocturnal frontal lobe epilepsy[J].Epilepsia,2012,53(7): 1178-1184.DOI:10.1111/j.1528-1167.2012.03502.x.

[26]de Almeida CA,Lins OG,Lins SG,et al.Sleep disorders in temporal lobe epilepsy[J].Arq Neuropsiquiatr,2003,61(4):979-987.DOI: 10.1590/S0004-282X2003000600017.

[27]Kataria L,Vaughn BV.Sleep and epilepsy[J].Sleep Med Clin,2016, 11(1):25-38.DOI:10.1016/j.jsmc.2015.10.008.

[28]Bruni O,Novelli L,Luchetti A,et al.Reduced NREM sleep instability in benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes [J].Clin Neurophysiol,2010,121(5):665-671.DOI:10.1016/j. clinph.2009.12.027.

[29]Gigli GL,Calia E,Marciani MG,et al.Sleep microstructure and EEG epileptiform activity in patients with juvenile myoclonic epilepsy[J].Epilepsia,1992,33(5):799-804.DOI:10.1111/j.1528-1157.1992.tb02184.x.

[30]Ramachandraiah CT,Sinha S,Taly AB,et al.Interrelationship of sleep and juvenile myoclonic epilepsy(JME):a sleep questionnaire-, EEG-,and polysomnography(PSG)-based prospective case-control study[J].Epilepsy Behav,2012,25(3):391-396.DOI:10.1016/j. yebeh.2012.08.009.

[31]Krishnan P,Sinha S,Taly AB,et al.Altered polysomnographic profile in juvenile myoclonic epilepsy[J].Epilepsy Res,2014,108(3): 459-467.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2013.12.007.

[32]Zanzmera P,Shukla G,Gupta A,et al.Markedly disturbed sleep in medically refractory compared to controlled epilepsy-a clinical and polysomnography study[J].Seizure,2012,21(7):487-490.DOI: 10.1016/j.seizure.2012.04.005.

[33]?ztürk I˙,Aslan K,Bozdemir H,et al.Frequency of restless legs syndrome in adults with epilepsy in Turkey[J].Epilepsy Behav,2016, 57(Pt A):192-195.DOI:10.1016/j.yebeh.2016.02.013.

[34]Jain SV,Glauser TA.Effects of epilepsy treatments on sleep architecture and daytime sleepiness:an evidence-based review of objective sleep metrics[J].Epilepsia,2014,55(1):26-37.DOI: 10.1111/epi.12478.

Epilepsy and sleep disorders

Hou Yuying,Song Yijun
Department of Neurology,Tianjin Medical University General Hospital;Tianjin Neurological Institute;Tianjin Key Laboratory of Neurotrauma,Variation and Regeneration,Tianjin 300052,China

Epilepsy is one of the nervous system diseases,which is correlated with multiple pathogenic factors and caused by repeated discharge of neurons.Currently,there are more than 50 million people worldwide suffering from epilepsy with an average annual increase of 100 000 cases.The prevalence rate of sleep disorders in epilepsy patients is high,by up to two times than that of healthy subjects.Common sleep disorders in epilepsy patients include insomnia,sleep apnea,restless legs syndrome and parasomnias.The characteristics of sleep abnormalities have differences with the epilepsy syndromes.The relationship between epilepsy and sleep is complex and interactive. The mechanism of combined sleep disorders in epilepsy patients is still unclear.In this paper,the relationship between epilepsy and sleep disorders in epilepsy patients was summarized,which involves multiple aspects such as the possible mechanism of combined sleep disorders,the common features of sleep disorders,the possible mechanism of sleep abnormalities in different epilepsy syndromes and the characteristics of sleep structure,the effect of antiepileptic drugs on sleep architecture abnormalities and its role in combined sleep disorders.

Epilepsy;Sleep disorders;Sleep architecture

Song Yijun,Email:songyijun2000@126.com

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃（14JCZDJC35400）

2016-07-04）

宋毅軍，Email:songyijun2000@126.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．06．014