手性合成手性識別手性拆分及在醫(yī)藥學(xué)中應(yīng)用*

張來新，陳　琦

（寶雞文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 寶雞 721013）

手性合成手性識別手性拆分及在醫(yī)藥學(xué)中應(yīng)用*

張來新*，陳琦

（寶雞文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 寶雞 721013）

簡要介紹了手性物質(zhì)的合成、手性識別、手性拆分及在醫(yī)藥學(xué)上的應(yīng)用。詳細(xì)綜述了：（1）手性合成手性識別手性拆分及在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用；（2）新型金屬手性超分子配合物的合成及應(yīng)用；（3）手性杯芳冠醚的合成分子識別及應(yīng)用。并對手性化學(xué)的發(fā)展進(jìn)行了展望。

手性合成；手性識別；手性拆分；應(yīng)用

手性是人類賴以生存的自然界的屬性之一，也是生命體系中最重要的屬性之一。作為生命體三大物質(zhì)基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)、核酸及糖類均是由具有手性的結(jié)構(gòu)單元組成的。如組成蛋白質(zhì)的氨基酸除少數(shù)例外，大多是手性的L-氨基酸；組成多糖和核酸的天然單糖大都是手性的D-構(gòu)型。因此，生物體內(nèi)所有的生化反應(yīng)、生理反應(yīng)無一不表現(xiàn)出高度的手性立體特異性，而外源性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)所發(fā)生的生理生化反應(yīng)過程也具有高度的立體選擇性。醫(yī)藥學(xué)所有的手性藥物是指分子結(jié)構(gòu)中含有手性中心或不對稱中心的藥物，它包括單一的立體異構(gòu)體、兩個或兩個以上立體異構(gòu)體的混合物。手性化合物除了通常所說的含手性中心的化合物外，還包括含手性軸、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。由于藥物作用的靶點（如受體、酶或通道）結(jié)構(gòu)上的高度立體特異性，手性藥物的不同立體異構(gòu)與靶點的相互作用有所不同，從而產(chǎn)生不同的藥理活性，故表現(xiàn)出立體專一性和立體選擇性。同樣，藥物進(jìn)入體內(nèi)后與機體內(nèi)具有高度立體特異性的代謝酶及血漿蛋白或轉(zhuǎn)運蛋白等相互作用，手性藥物的不同異構(gòu)體在體內(nèi)也將表現(xiàn)出不同的藥代動力學(xué)特征，并具有立體專一性和立體選擇性。但值得注意的是，有些手性化合物在體內(nèi)甚至可能發(fā)生構(gòu)型變化而改變其藥效或產(chǎn)生毒副作用。

由于手性藥物是醫(yī)藥行業(yè)的主體和前沿陣地，故2001年諾貝爾化學(xué)獎就授予了分子手性催化劑的主要貢獻(xiàn)者。自然界中有眾多手性化合物，這些不同構(gòu)型的化合物具有一對對映異構(gòu)體。當(dāng)一個手性化合物進(jìn)入生命時，它的兩個對眏異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生物生理活性。對于手性藥物，一個異構(gòu)體可能是有效的，而另一個異構(gòu)體可能是無效的甚至是有害的（如青霉素），這就需要對對眏體進(jìn)行拆分。手性制藥就是利用化合物的拆分原理，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。在臨床治療方面，服用一對對眏體中的一種單一構(gòu)型的純手性藥物可以排除由無效或不良對眏體的另一種而引起的毒副作用，不僅如此，還可以減少藥劑用量和人體對無效對眏體的代謝負(fù)擔(dān)，以便對藥物動力學(xué)及劑量有更好的控制，以提高藥效及藥物的專一性，這就要求人們掌握不對稱手性合成及對眏體的拆分，為今后帶來更廣闊的市場前景和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。目前，世界上所用藥物的總數(shù)約為1900種，其手性藥物占60以上，在臨床上常用的200種藥物中，手性藥物多達(dá)114種。全球2001年以單一光學(xué)異構(gòu)體形式出售的市場額高達(dá)1472億美元，而手性藥物在2010年銷售額高達(dá)2000億美元。由此可見手性化合物和手性藥物的合成何等重要。在美國的研究領(lǐng)域，最吃香和搶手的人才是搞手性藥物合成者。

1　手性合成及拆分在藥物學(xué)上的應(yīng)用

1.1超支化超分子聚合物開管毛細(xì)管電泳技術(shù)對手性藥物的分離

手性異構(gòu)體是自然界存在的普遍現(xiàn)象，這在藥物化學(xué)領(lǐng)域卻顯得尤為重要。一般兩種異構(gòu)體的生理活性在藥效和藥物動力學(xué)方面存在著很大的差異，使用消旋體藥物可能導(dǎo)致錯誤的藥動力學(xué)行為和作用模式。因此，手性藥物分離是對分析化學(xué)的一大挑戰(zhàn)，其要求分離技術(shù)具有高靈敏度、高選擇性及高分離率［1，2］。現(xiàn)今毛細(xì)管電泳用于分離領(lǐng)域已十分活躍，其已被證明是最簡單高效的手性分離方法［3-5］。為此，中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所的董樹清等人通過將支化超分子聚合物涂覆于毛細(xì)管內(nèi)表面，構(gòu)建通道內(nèi)手性環(huán)境，實現(xiàn)了對雷諾嗪、阿苯達(dá)唑亞砜等幾種手性藥物的基線分離。他們的實驗采用熔融石英毛細(xì)管柱，以硼砂-NaOH為運行緩沖液，在優(yōu)化的電泳條件下，考察了緩沖溶液的濃度及背景電解質(zhì)溶液pH值對手性藥物分析分離的影響，其研究結(jié)果表明，將超支化超分子聚合物應(yīng)用于毛細(xì)管電泳技術(shù)中可以實現(xiàn)手性藥物的高效率快速分離，且有分離效率高，重現(xiàn)性好等優(yōu)點［6］。該研究將在醫(yī)藥學(xué)、分析分離科學(xué)、生命科學(xué)、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)及信息科學(xué)中得到應(yīng)用。

1.2手性氨基酸與手性氨基酸藥物中間體的合成及應(yīng)用

手性氨基酸是合成多肽和內(nèi)酰胺類抗生素等藥物的重要原料，其在藥物合成、食品添加劑、新材料合成和精細(xì)化學(xué)品的開發(fā)等方面都有巨大的應(yīng)用前景。為此，中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所的王立新等人在手性氨基酸及手性氨基酸合成方面做了一系列卓有成效的工作，如用固定化青霉素酶（PGA）法制備了一系列非天然手性-氨基酸；創(chuàng)立了高質(zhì)量醫(yī)藥級-L-纈氨酸的固定化酶法制備新技術(shù)；抗丙肝藥物特拉匹韋及伯克匹韋、抗艾藥物阿扎那韋共性中間體的合成；新型抗血小板藥物替卡格雷-氯吡咯雷的合成；喹諾酮抗菌藥超級沙星-西他沙星的合成；“重磅炸彈”級抗糖新藥—西他列汀系列藥物的合成及技術(shù)開發(fā)；GABA類藥物的合成；高效低毒農(nóng)藥L-草銨膦和DL-草銨膦的生物催化及有機合成共性關(guān)鍵技術(shù)開發(fā)等等［7］。該系列研究將在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料科學(xué)、生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)的研究中得到應(yīng)用。

1.3底棲生物顫蚓對手性農(nóng)藥在水體-沉積物體系中的選擇性富集作用及應(yīng)用

顫蚓（tubifer）是一種典型的底棲動物，其對污染的環(huán)境有很強的耐受性，對水質(zhì)和底質(zhì)兩方面的污染反應(yīng)都很敏感，故其常被作為考察水體污染程度的指示生物。為此，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)的周志強課題小組選擇顫蚓為研究對象，評價了常用手性農(nóng)藥在顫蚓體內(nèi)的選擇性富集和代謝；比較了不同富集途徑下（水體染毒和底層質(zhì)染毒）顫蚓對農(nóng)藥的生物利用性的影響，還進(jìn)一步在對眏體水平上考察了不同富集途徑中選擇性水平、方向的差異，研究了顫蚓的存在對農(nóng)藥對眏體在水環(huán)境中的分布、代謝和降解行為產(chǎn)生的影響。此外，對手性農(nóng)藥脅迫下顫蚓所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)進(jìn)行了初步評價。他們的研究表明，顫蚓在不同的染毒途徑下對所選農(nóng)藥均有一定程度的富集，但不同農(nóng)藥在不同途徑下的富集選擇性方向、程度上均表現(xiàn)出明顯的差異，從而可推測顫蚓在不同暴露方式下通過不同途徑富集環(huán)境中的農(nóng)藥，使不同富集途徑中參與的手性環(huán)境不同導(dǎo)致選擇性水平出現(xiàn)差異，甚至出現(xiàn)翻轉(zhuǎn)。此外，對農(nóng)藥在培養(yǎng)基質(zhì)中的分布和代謝行為研究發(fā)現(xiàn)，所選農(nóng)藥在底層基質(zhì)中均表現(xiàn)出明顯的代謝。另外，在顫蚓所受到的初步毒性效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)，在不同農(nóng)藥對眏體暴露下，顫蚓體內(nèi)CAT和GR的活性差異顯著［8］。該研究將用于環(huán)境科學(xué)、生物科學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、農(nóng)藥學(xué)及生命科學(xué)的研究中。

1.4β-環(huán)糊精衍生物高效液相色譜手性柱拆分孢克肟

頭孢克肟是第三代口服頭孢菌類抗生素，化學(xué)分子式為C16H15N5O7S2，其特點是廣譜、高效、持久、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其抗菌力與注射用的頭孢類抗生素相似，具有臨床療效高、藥品用量少、藥物不良反應(yīng)低等優(yōu)點，故其應(yīng)用廣泛。為此，中南民族大學(xué)的吳天驕等人用雙（6-氧間羧基苯磺?；?β-環(huán)糊精衍生物作手性固定相，以甲醇和醋酸-三乙胺的緩沖液作流動相，可將頭孢克肟以培南環(huán)為手性中心的兩個對眏體分離開來，并達(dá)到基線分離，分離度可達(dá)到2.3倍以上，從而為制備單一對眏體和進(jìn)一步研究兩個對眏體的藥效學(xué)提供了一種新的思路和途徑［9］。

1.5尼莫地平的光學(xué)活性起源與溶液構(gòu)象分析及應(yīng)用

尼莫地平是一種雙氫吡啶類鈣拮抗劑，其活性名為2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基酯異丙基酯，臨床上主要用于治療腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷以及老年腦功能障礙和突發(fā)性耳聾等，研究表明，尼莫地平有兩種晶形，晶形A的空間群為P212121，晶形B為P21/C，前者是外消旋體，后者為消旋體。但關(guān)于其手性來源尚有爭議。目前，國內(nèi)制藥企業(yè)生產(chǎn)的尼莫地平原料均為晶型B，但在制劑中兩種晶型都有。生物學(xué)研究表明，不同來源尼莫地平藥品在臨床有效性上存在顯著差異，這表明藥物制劑的晶型種類不同可能影響藥物的臨床療效。為此，山西大學(xué)的王越奎等人在第一性原理的基礎(chǔ)上對尼莫地平分析溶液中的可能構(gòu)象進(jìn)行了模擬，并用含時密度泛函理論（TDFT）方法，重點分析了其構(gòu)象變化對光學(xué)活性的影響，這不僅對深入了解其光學(xué)活性的起源具有重要的理論意義，而且對實驗上改進(jìn)實驗條件，提高晶體質(zhì)量等也具有一定參考價值［10］。該研究將在醫(yī)藥學(xué)、結(jié)晶學(xué)、立體化學(xué)及有機分析等領(lǐng)域得到應(yīng)用。

2　新型金屬手性超分子配合物的合成及應(yīng)用

2.1新型手性金屬配合物的設(shè)計合成及應(yīng)用

手性金屬有機框架不僅具有豐富多變的空間結(jié)構(gòu)，而且在不對稱性催化、吸附、磁性、非線性光學(xué)、熒光等眾多領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價值。手性氨基酸及其衍生物同時含有豐富的N、O配位原子，同時具有特殊的生理功能，從而表現(xiàn)出很大的靈活性和良好的絡(luò)合性能，是合成金屬有機框架的良好配體。因此，河北師范大學(xué)的李娜等人用N-對苯甲酰-L-谷氨酸在常溫下合成了一種新的鈷配合物［Co （bzglu）（bpe）（H2O）］·H2O。其結(jié)構(gòu)表征證明該配合物屬三斜晶系，再通過氫鍵的相互作用，形成了三維超分子結(jié)構(gòu)［11］。該研究將在不對稱催化、吸附、磁性及光電材料等領(lǐng)域得到應(yīng)用。

2.2N-苯甲酰-L-谷氨酸手性銀超分子配位聚合物的合成及應(yīng)用

近年來，設(shè)計并合成手性超分子配位聚合物已成為超分子金屬有機合成的一個熱點，這不僅是因為它們已彰顯出其迷人的結(jié)構(gòu)變樣性，而且在熒光、磁性、不對稱催化、對稱性選擇分離等方面有著特殊的功能，而且在非線性光學(xué)方面也彰顯出潛在的應(yīng)用價值［12，13］。為此，河北師范大學(xué)的閆明潔等人通過采用手性氨基酸配體N-苯甲酰-L-谷氨酸（H2bzgluO）和輔助配體1，3-聯(lián)（4-吡啶基）丙烷（bpp）與硝酸銀水熱反應(yīng)，合成了銀的手性配合物［Ag2（Hbzglu）2（bpp）2］·4H2O，其結(jié)構(gòu)表征證明，該化合物為單斜晶系，P［1］/n空間群。其中Ag（I）采用六配位模式，形成扭曲的八面體幾何構(gòu)型。輔助配體bpp以橋鏈方式連接Ag（I）形成了兩條一維鏈，兩條一維鏈以Ag-Ag鏈連成二維網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，其形狀類似于屏風(fēng)［14］。該研究將在材料科學(xué)、非線性光學(xué)領(lǐng)域中得到應(yīng)用。

3　手性杯芳冠醚的合成分子識別及應(yīng)用

與固有手性杯［4］芳烴相比，有關(guān)固定手性杯［5］芳烴的合成與性能研究特別少見，而它們在手性識別、手性拆分及手性材料等領(lǐng)域卻用途廣泛。為此，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)藥學(xué)院的章文真等人以嵌有軸手性BINOL單元的1，3-杯［5］冠-6-（S）-3為原料，經(jīng)過一步單烷基化反應(yīng)向分子中引入固有手性，得到兼有軸手性和固有手性的杯［5］冠-6非對眏體的（S，cS）（A）和（S，cR）（B），其二者極性差異很大，而A和B很易實現(xiàn)柱分離，再將分離開的非對眏體分別水解，即得相應(yīng)的羧酸化合物（S，cS）（C）和（S，cR）（D）。熒光滴定實驗表明，主體C對客體2-氨基-1-苯乙醇有識別的對映選擇性，而主體D對客體苯丙氨醇有識別的對映選擇性，二者的識別均可達(dá)1.90。而C/D對客體（R）-苯丙氨醇識別的非對眏體選擇性可達(dá)1.83?；跓晒獾味ê?HNMR滴定結(jié)果，他們還發(fā)現(xiàn)了固有手性和軸手性在手性識別中發(fā)揮的作用，即初步判斷了主客體識別模式［15］。該研究將在手性識別、手性拆分、手性材料及分析分離科學(xué)中得到應(yīng)用。

4　結(jié)語

綜上所述，生命現(xiàn)象中的化學(xué)工程是在高度不對稱的環(huán)境中進(jìn)行的，構(gòu)成機體的物質(zhì)大多具有一定的空間構(gòu)型，如組成蛋白質(zhì)和酶的氨基酸為L-構(gòu)型，糖為D-構(gòu)型，DNA的螺旋結(jié)構(gòu)為右旋。在機體的代謝和調(diào)控過程中所涉及的物質(zhì)（如酶和細(xì)胞表面的受體）一般也都具有手性，在生命過程中發(fā)生的各種生物化學(xué)反應(yīng)過程均與手性的識別和變化有關(guān)，可見分子手性研究的重要性。我們堅信，隨著人們對手性化學(xué)研究的不斷深入，手性化學(xué)將為人們戰(zhàn)勝各種疾病、造福人類及為人類社會的可持續(xù)發(fā)展帶來新的輝煌。

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［7］ 王立新.手性氨基酸與手性氨基酸藥物中間體［C］.全國第六屆分子手性學(xué)術(shù)研討會論文集：湖北武漢，華中科技大學(xué)，2014年11月：39-40.

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［9］ 吳天驕，柯雅莉，郭小倩，等.雙-（6-氧間羧基苯磺?；?？-環(huán)糊精衍生物高效液相色譜手性柱拆分孢克肟［C］.全國第六屆分子手性學(xué)術(shù)研討會論文集：湖北武漢，華中科技大學(xué)，2014年11月：43-44.

［10］ 王越奎，賈杰，馮麗霞，等.尼莫地平的光學(xué)活性起源與溶液構(gòu)象分析［C］.全國第六屆分子手性學(xué)術(shù)研討會論文集：湖北武漢，華中科技大學(xué)，2014年11月：29-30.

［11］ 李娜，宋會花.新型鈷的配合物的設(shè)計合成結(jié)構(gòu)［C］.全國第六屆分子手性學(xué)術(shù)研討會論文集：湖北武漢，華中科技大學(xué)，2014 年11月：72-73.

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Chiral synthesis，chiral recognition，chiral separation and their applications to medeicine*

ZHANG Lai-xin，CHEN Qi
（Chemistry&Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，China）

This paper introduces synthesis of chiral materials，chiral recognition，chiral separation，and their applications to medicine.Emphases are put on three parts：（1）chiral synthesis，chiral recognition，chiral separation，and their applications to medicine；（2）synthesis and applications of new metal chiral supramolecular complexes；（3）synthesis，molecular recognition，and applications of chiral calix crown ethers.Future developments of charal chemestry are prospected in the end.

chiral synthesis；chiral recognition；chiral separation；application

O658

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20160753

2016-02-29

陜西省重點實驗室科學(xué)研究計劃基金資助項目（2010JS067）；陜西省教育廳自然科學(xué)基金資助課題（04JK147）；寶雞文理學(xué)院自然科學(xué)基金資助課題（zk12014）

張來新（1955-），男，漢族，陜西周至人，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事大環(huán)化學(xué)研究及天然產(chǎn)物分離提取。