胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤內(nèi)鏡診治進(jìn)展

殷愛紅 魏 志 孫自勤

濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院消化科(250031)

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胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤內(nèi)鏡診治進(jìn)展

殷愛紅 魏 志*孫自勤

濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院消化科(250031)

胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤為原發(fā)性胃淋巴瘤的主要類型，早期診斷困難，誤診率高。隨著各種光學(xué)內(nèi)鏡的問世以及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，普通內(nèi)鏡下的腫瘤大體分型、放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像術(shù)顯示血管和微結(jié)構(gòu)的改變、內(nèi)鏡超聲在臨床分期中的應(yīng)用以及細(xì)胞內(nèi)鏡下的實(shí)時黏膜層細(xì)胞描述為胃MALT淋巴瘤的診斷提供了重要證據(jù)。隨著對幽門螺桿菌(Hp)在胃MALT淋巴瘤中致病作用的證實(shí)，根除Hp成為治療的首要方案，治療后的內(nèi)鏡隨訪對監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)具有重要作用。本文就胃MALT內(nèi)鏡診治進(jìn)展作一綜述。

黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤； 放大內(nèi)鏡； 窄帶成像； 腔內(nèi)超聲檢查； 細(xì)胞內(nèi)鏡；

幽門螺桿菌； 診斷； 治療

胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是來源于胃黏膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，為原發(fā)性胃淋巴瘤的主要類型，占胃惡性腫瘤的2%～8%，是僅次于胃癌的第2位原發(fā)性胃惡性腫瘤[1-2]。該病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，無特異性臨床表現(xiàn)，早期診斷困難，誤診率高。

隨著各種光學(xué)內(nèi)鏡的問世以及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，胃MALT淋巴瘤的內(nèi)鏡下表現(xiàn)逐漸受到關(guān)注。光學(xué)內(nèi)鏡如色素內(nèi)鏡、窄帶成像術(shù)(narrow-band imaging, NBI)、內(nèi)鏡超聲、細(xì)胞內(nèi)鏡等在消化道疾病的診治中發(fā)揮重要作用，亦為胃MALT淋巴瘤的診斷提供了新手段。越來越多的胃MALT淋巴瘤內(nèi)鏡特征逐漸被內(nèi)鏡學(xué)者發(fā)現(xiàn)，提高了該病的診斷率。隨著對幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染與胃MALT淋巴瘤關(guān)系的證實(shí)，抗Hp已成為治療胃MALT淋巴瘤的主要方法。此外，內(nèi)鏡在胃MALT淋巴瘤的治療和隨訪中亦發(fā)揮重要作用。本文從普通內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI、內(nèi)鏡超聲以及細(xì)胞內(nèi)鏡四個方面就胃MALT淋巴瘤內(nèi)鏡診治進(jìn)展作一綜述。

一、內(nèi)鏡表現(xiàn)

1. 普通內(nèi)鏡：胃MALT淋巴瘤在普通白光內(nèi)鏡下無特異性表現(xiàn)，可表現(xiàn)為黏膜糜爛、深大潰瘍以及黏膜下隆起，不伴有黏膜層損害，難以與胃炎、潰瘍、胃癌以及間質(zhì)瘤相鑒別[1，3]。

根據(jù)胃MALT淋巴瘤的普通內(nèi)鏡下形態(tài)，通常分為3型：①外生型：為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)或息肉樣隆起，隆起表面可覆蓋正常黏膜，或有淺糜爛或潰瘍形成；②潰瘍或多發(fā)糜爛型：可表現(xiàn)為大而深的單發(fā)潰瘍、多發(fā)淺表潰瘍或多灶糜爛，潰瘍表面高低不平，可覆污穢苔，可見陳舊性出血，潰瘍周邊隆起，結(jié)節(jié)不平，呈圍堤狀，質(zhì)脆，觸之易出血；③彌漫型：表現(xiàn)為肥厚皺襞伴表面顆粒樣或多發(fā)大結(jié)節(jié)形成。上述三種分型無截然分界，常并存或以其中之一為主，病變好發(fā)于胃竇、胃體，以單個部位受累最常見[4]。Zullo等[5]對1 055例胃MALT淋巴瘤患者的內(nèi)鏡特點(diǎn)進(jìn)行分析，進(jìn)一步將其分為6型：①潰瘍型：最多見，約占52.1%，表現(xiàn)為單個或多發(fā)潰瘍或糜爛；②外生型：表現(xiàn)為不規(guī)則或水螅樣隆起，類似腫塊型腫瘤樣外觀；③肥厚型：表現(xiàn)為巨大皺襞以及結(jié)節(jié)形成；④點(diǎn)狀出血性黏膜型；⑤正?；虺溲责つば?；⑥混合型：表現(xiàn)為上述2種或2種以上的類型。約15%的患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)為正常黏膜或黏膜點(diǎn)狀出血，易漏診。

盡管胃MALT淋巴瘤在普通內(nèi)鏡下不易與其他良、惡性疾病進(jìn)行鑒別，但鑒于其本身生長特性，仍具有一定特征：①病變數(shù)目多且范圍廣泛，多形性、多灶性、彌漫性較為突出，②由于纖維組織增生少，胃壁有一定伸展性，病灶質(zhì)地較進(jìn)展期胃癌偏軟[6]。

大部分胃MALT淋巴瘤患者發(fā)病與Hp感染相關(guān)，但亦有小部分患者無Hp感染。對胃MALT淋巴瘤伴或不伴Hp感染患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)鑒別的相關(guān)研究較少。Akamatsu等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于57例胃MALT淋巴瘤患者臨床特點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，胃MALT淋巴瘤伴或不伴Hp感染患者的疾病病程、腫瘤大體分型、累及部位無明顯差異，但針對病變未累及的周圍胃黏膜，Hp陽性患者病理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)黏膜萎縮、腸上皮化生等慢性胃炎表現(xiàn)，而Hp陰性患者多為正常胃黏膜表現(xiàn)，然而目前無相關(guān)研究證實(shí)此種差異與胃MALT淋巴瘤的關(guān)系，有待后期進(jìn)一步探討。

2. 放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI：放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI診斷胃MALT淋巴瘤備受內(nèi)鏡和臨床醫(yī)師關(guān)注。放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI可使內(nèi)鏡觀察者從黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)和黏膜微血管兩個方面對病變進(jìn)行觀察，從而有助于疾病診斷以及指導(dǎo)活檢[8]。

Ono等[9]對21例胃MALT淋巴瘤患者的放大內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病變區(qū)域胃小凹結(jié)構(gòu)和微血管消失，不規(guī)則異常血管形成，且該新生血管與胃癌相比更大、更長。胃MALT淋巴瘤治愈后，無結(jié)構(gòu)區(qū)域和異常血管消失。2012年Nonaka等[10]的病例報道中亦指出胃MALT淋巴瘤患者存在黏膜正常結(jié)構(gòu)消失以及異常血管形成，并根據(jù)血管形態(tài)將其命名為“樹樣表現(xiàn)”(tree-like appearance, TLA)。2014年Nonaka等[11]進(jìn)一步對16例胃MALT淋巴瘤患者行放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI檢查，結(jié)果顯示12例患者存在TLA，陽性率為75.0%，提示TLA可作為胃MALT淋巴瘤的特異性表現(xiàn)用于臨床診斷，并指導(dǎo)靶向活檢，對胃MALT淋巴瘤的內(nèi)鏡下診斷有重要意義。對于TLA的形成原因，Nonaka等[10]指出可能與局部缺血導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子活性增強(qiáng)有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前關(guān)于胃MALT淋巴瘤在放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI下的表現(xiàn)均為小樣本研究，其臨床價值仍待證實(shí)。對于放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI下缺乏典型TLA改變的病變，當(dāng)臨床高度懷疑時，亦不能排除MALT淋巴瘤的診斷[12]。

3. 內(nèi)鏡超聲：目前內(nèi)鏡超聲在胃MALT淋巴瘤中的作用主要為判定腫瘤浸潤深度以及有無周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其具有較高的敏感性和準(zhǔn)確性，可協(xié)助腫瘤分期，并指導(dǎo)治療。

不同于腸道淋巴瘤以及進(jìn)展期胃淋巴瘤，早期胃MALT淋巴瘤采用單純抗Hp治療可獲得治愈[5]，因此臨床分期對治療方案的選擇有重要意義，而內(nèi)鏡超聲在分期中的作用尤為重要。目前公認(rèn)的非霍奇金淋巴分期標(biāo)準(zhǔn)是1970年由Ann Arbor建立的分期方法，但針對胃腸道結(jié)外淋巴瘤，該分期過于籠統(tǒng)。Musshoff于1977年對Ann Arbor分期進(jìn)行改良，根據(jù)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移距離，將其中的ⅡE期分為Ⅱ1E期和Ⅱ2E 期；隨后內(nèi)鏡超聲的出現(xiàn)使判斷MALT淋巴瘤對胃壁各層次的浸潤成為可能，因此1992年再次對Ann Arbor分期進(jìn)行改良，根據(jù)腫瘤浸潤胃壁的深度，進(jìn)一步將Ⅰ期淋巴瘤分為Ⅰ1E期和Ⅰ2E期[13]。除判斷腫瘤浸潤胃壁深度，內(nèi)鏡超聲亦可用于診斷胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，準(zhǔn)確性可達(dá)95%，優(yōu)于腹部CT檢查，但遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍依賴CT檢查[14]。

TNM分期在胃MALT淋巴瘤中的應(yīng)用更加強(qiáng)調(diào)了腫瘤對胃壁各層次的浸潤，且有利于治療前后腫瘤評估。有研究[15]指出內(nèi)鏡超聲對胃MALT淋巴瘤T分期的診斷準(zhǔn)確率為80%～92%，N分期為77%～90%。

4. 細(xì)胞內(nèi)鏡：細(xì)胞內(nèi)鏡通過超高倍放大功能使內(nèi)鏡操作者在檢查過程中對可疑部位進(jìn)行細(xì)胞水平的觀察，從而實(shí)現(xiàn)對活體組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行類似于體外顯微鏡下的實(shí)時觀察[16]。

Isomoto等[17]的病例報道表明，胃MALT淋巴瘤在細(xì)胞內(nèi)鏡結(jié)合亞甲藍(lán)和結(jié)晶紫染色下可見胃小凹結(jié)構(gòu)破壞和缺失，正常上皮結(jié)構(gòu)被大量體積較小且核濃染的細(xì)胞浸潤。進(jìn)一步對17例胃淋巴瘤患者的研究[18]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)鏡下胃MALT淋巴瘤可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞大量浸潤黏膜層上皮細(xì)胞和腺體，細(xì)胞核大小和形狀均一，而彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞核大小和結(jié)構(gòu)不均一。細(xì)胞內(nèi)鏡下觀察腫瘤如同對腫瘤實(shí)行體內(nèi)病理檢查，該技術(shù)有望取代活檢病理，從而減少活檢的創(chuàng)傷和風(fēng)險。

二、治療

隨著對胃MALT淋巴瘤發(fā)病機(jī)制以及治療的研究，目前該病具有較高的治愈率。日本近年一項(xiàng)大型隊(duì)列隨訪研究[19]顯示，胃MALT淋巴瘤患者的10年生存率達(dá)95%，10年無病生存率達(dá)86%。Hp感染在絕大多數(shù)胃MALT淋巴瘤的發(fā)生中起決定性作用，因此檢測和根除Hp是治療胃MALT淋巴瘤的關(guān)鍵。檢測Hp可采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)、胃黏膜組織切片染色鏡檢、細(xì)菌培養(yǎng)、血清抗體檢測等多種方法。鑒于胃MALT淋巴瘤的診斷需行多處活檢，此有助于胃黏膜組織切片染色鏡檢查找Hp感染，因此歐洲胃腸淋巴瘤學(xué)會(EGILS)[13]建議采用該方法檢測Hp。此外，染色鏡檢對于發(fā)現(xiàn)其他引起胃MALT淋巴瘤的細(xì)菌亦有幫助，如海爾曼螺桿菌(Helicobacterheilmannii)。對于根除治療后的Hp檢測，多采用尿素呼氣試驗(yàn)[13]。

胃MALT淋巴瘤ⅠE期和ⅡE期患者，根除Hp可達(dá)到治愈的目的[20]。Wündisch等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，對胃MALT淋巴瘤患者展開了10年隨訪，120例ⅠE期患者中，96例(80%)根除Hp后獲得完全緩解。大部分患者腫瘤治愈后可維持緩解數(shù)年，僅不足10%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[20]。而無論腫瘤是否復(fù)發(fā)，一旦發(fā)現(xiàn)Hp再次感染，則需再次抗Hp治療。盡管對于Ⅲ期和Ⅳ期胃MALT淋巴瘤患者，Hp根除治療對腫瘤的消退作用甚微，但目前仍提倡對所有胃MALT淋巴瘤患者，無論分期早晚，均應(yīng)給予抗Hp治療[13,20]。

對于Hp感染檢測陰性的胃MALT患者，目前亦建議抗Hp治療。Al-Taie等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp對部分Hp感染陰性的胃MALT淋巴瘤患者有治愈作用。目前認(rèn)為，盡管患者未感染Hp，但其他非Hp致病微生物有可能誘發(fā)胃MALT淋巴瘤，而這些微生物亦對抗菌藥物治療敏感。此外，不排除Hp檢測假陰性結(jié)果。

對于根除Hp后，腫瘤完全消退的患者，可進(jìn)行定期隨訪觀察；對于內(nèi)鏡下表現(xiàn)已恢復(fù)正常但活檢病理仍有殘留的腫瘤患者，應(yīng)采取觀望態(tài)度，密切關(guān)注腫瘤變化。Fischbach等[23]的研究顯示，對108例根除Hp治療后內(nèi)鏡表現(xiàn)恢復(fù)正常但組織病理學(xué)仍存在殘留的Ⅰ期胃MALT淋巴瘤患者僅采取內(nèi)鏡和活檢隨訪，其中32%的患者可在第2年內(nèi)達(dá)到完全消退，62%的患者長期維持穩(wěn)定狀態(tài)，僅6%的患者因病情進(jìn)展或轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤而需進(jìn)一步抗腫瘤治療。對抗Hp治療無應(yīng)答或繼續(xù)進(jìn)展的患者，需采用放療或化療。

對抗Hp治療無應(yīng)答的局限性ⅠE期和ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，放射治療可達(dá)到治愈目的。目前推薦的放射劑量為30～40 Gy/15～20次。隨著放療技術(shù)的發(fā)展以及三維適形精準(zhǔn)放療的出現(xiàn)，放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)率顯著降低[20]。

任何分期的胃MALT淋巴瘤患者均可考慮化療，但目前仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前可行的方案包括利妥昔單抗聯(lián)合COP、CHOP方案、苯達(dá)莫司汀或氟達(dá)拉濱。不提倡對胃MALT淋巴瘤患者進(jìn)行手術(shù)治療，除非出現(xiàn)穿孔、出血等內(nèi)鏡不能處理的嚴(yán)重并發(fā)癥[13,20]。

三、隨訪

目前關(guān)于胃MALT淋巴瘤治療后的隨訪間隔以及隨訪時間，尚缺乏統(tǒng)一定論。EGILS在2011年指南[13]中指出，治療方案結(jié)束后3～6個月可對患者進(jìn)行第1次內(nèi)鏡下治療效果評估，同時行病理活檢。此后可每4～6個月進(jìn)行1次內(nèi)鏡檢查，直至連續(xù)2次內(nèi)鏡檢查和病理活檢均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，方可認(rèn)為腫瘤治愈。美國消化內(nèi)鏡協(xié)會(ASGE)在2015內(nèi)鏡指南[24]中推薦在Hp根除后，前2年每3～6個月行1次內(nèi)鏡檢查和活檢，以后每6～12個月行1次內(nèi)鏡檢查和活檢。歐洲臨床腫瘤學(xué)會(ESMO)[25]推薦根除Hp后2～3個月行內(nèi)鏡檢查和活檢，此后2年內(nèi)每年行2次內(nèi)鏡檢查和活檢。已獲得治愈的胃MALT淋巴瘤患者，隨訪一方面可及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)胃MALT淋巴瘤患者罹患胃癌的風(fēng)險增加，因此定期隨訪可及早發(fā)現(xiàn)胃部其他惡性腫瘤[20]。

內(nèi)鏡超聲可用于胃MALT淋巴瘤隨訪。內(nèi)鏡超聲下陰性表現(xiàn)提示淋巴瘤治愈，陽性表現(xiàn)則提示疾病繼續(xù)存在或復(fù)發(fā)[14]。然而有研究[26]發(fā)現(xiàn)，相對于胃MALT淋巴瘤的臨床和病理變化，內(nèi)鏡超聲下的表現(xiàn)較為遲后。

四、結(jié)語

綜上所述，普通內(nèi)鏡下的腫瘤大體分型、放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI顯示血管和微結(jié)構(gòu)的改變、內(nèi)鏡超聲在臨床分期中的應(yīng)用以及細(xì)胞內(nèi)鏡下的實(shí)時黏膜層細(xì)胞描述為胃MALT淋巴瘤的診斷提供了重要證據(jù)。該病的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療可提高疾病治愈率。隨著對Hp在胃MALT淋巴瘤中致病作用的證實(shí)，根除Hp成為治療的首要方案，治療后的內(nèi)鏡隨訪對監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)具有重要作用。

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(2015-12-03收稿；2016-01-22修回)

Progress on Endoscopic Diagnosis and Treatment of Gastric Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma

YINAihong,WEIZhi,SUNZiqin.

DepartmentofGastroenterology,JinanMilitaryGeneralHospital,Jinan(250031)

WEI Zhi, Email: bj-1256@163.com

Gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is the main type of primary gastric lymphoma, its early diagnosis is difficult with a high misdiagnosis rate. Following the emergence of various light endoscopes and the progress in endoscopic technology, gross classification in white light endoscopy, microvascular and fine structure changes in magnifying endoscopy with narrow-band imaging, clinical stage evaluated by endoscopic ultrasonography as well as the mucosal cellular description observedinvivounder endocytoscopy benefit the early diagnosis of gastric MALT lymphoma. As the role ofHelicobacterpylori(Hp) in the pathogenesis of gastric MALT lymphoma is confirmed, eradication of Hp becomes the first-line treatment of the disease. Endoscopic follow-up plays an important role in monitoring the relapse of the tumor. This article reviewed the progress on endoscopic diagnosis and treatment of gastric MALT lymphoma.

Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma; Magnifying Endoscopes; Narrow-Band Imaging;Endosonography; Endocytoscope;Helicobacterpylori； Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.012

*本文通信作者，Email: bj-1256@163.com