內(nèi)皮素-1在炎癥性腸病發(fā)病中作用的研究進(jìn)展*

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廣東醫(yī)科大學(xué)1(524023)　中國人民解放軍第422醫(yī)院消化內(nèi)科2

內(nèi)皮素-1在炎癥性腸病發(fā)病中作用的研究進(jìn)展*

安博然1祝斌2#

廣東醫(yī)科大學(xué)1(524023)中國人民解放軍第422醫(yī)院消化內(nèi)科2

摘要炎癥性腸病(IBD)是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種由21個(gè)氨基酸殘基組成的活性多肽，具有較強(qiáng)的收縮力，可通過活化血管平滑肌的電位依賴性鈣離子通道發(fā)揮收縮血管作用。研究顯示ET-1在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就ET-1在IBD發(fā)病中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞Crohn?。唤Y(jié)腸炎，潰瘍性；內(nèi)皮素-1；受體，內(nèi)皮素A；受體, 內(nèi)皮素B；拮抗劑

Receptor, Endothelin B;Antagon

炎癥性腸病(IBD)是一種病因尚未完全明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。目前認(rèn)為IBD的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)，是遺傳易感者在環(huán)境因素作用下引起的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致腸道黏膜損傷[1]。研究[2]顯示內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就ET-1在IBD發(fā)病中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

一、ET-1與IBD

1. ET-1：ET-1是1989年由日本學(xué)者Yanagisawa等[3]從豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中分離純化出的一種由21個(gè)氨基酸殘基組成的活性多肽，具有較強(qiáng)的收縮力，可通過活化血管平滑肌的電位依賴性鈣離子通道發(fā)揮收縮血管作用。ET-1另有兩個(gè)同分異構(gòu)體家族即ET-2和ET-3，三者的差異在于個(gè)別氨基酸殘基不同，其中對(duì)心血管起主要作用的是ET-1。ET家族成員最初均以約200個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的前內(nèi)皮素原形式存在，200個(gè)氨基酸殘基中的40個(gè)具有生物活性的氨基酸殘基組成大內(nèi)皮素，后者在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(endothelin-coverting enzyme, ECCE)的修飾下轉(zhuǎn)化為具有生物活性的多肽ET[4-5]。ET主要存在于血管內(nèi)皮，亦少量見于多種組織和細(xì)胞中，是目前已知最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，可刺激血管平滑肌和成纖維細(xì)胞增殖、氣管和腸道平滑肌重塑、增強(qiáng)心臟收縮力、提高心率、促進(jìn)心房鈉尿肽分泌，亦與氧化應(yīng)激有關(guān)[6-8]。有研究指出，ET-1與高血壓、心肌梗死、心源性休克、動(dòng)脈硬化、雷諾病、蛛網(wǎng)膜下腔出血、尿毒癥、IBD等疾病有關(guān)[9]。

2. ET-1與IBD：有關(guān)ET-1在IBD中的作用存在爭議。1992年Murch等[10]對(duì) 25例IBD患者(16例CD、9例UC)病變腸道組織與13名健康人腸道組織的ET-1水平進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)CD和UC患者腸道組織ET-1水平顯著高于健康人。在結(jié)腸固有層中，UC患者的ET-1水平顯著高于CD患者，但在黏膜下層卻呈相反結(jié)果。該研究認(rèn)為在IBD發(fā)病過程中ET-1可通過收縮血管引起小腸局部缺血，從而導(dǎo)致血管炎癥，參與IBD的發(fā)生。然而，同年Rachmilewitz等[11]的研究采用了與上述研究相同的樣本量和檢測(cè)方法，卻未能得出相同結(jié)論，該研究認(rèn)為ET-1與IBD的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。Letizia等[12]對(duì)29例CD患者、13例UC患者以及26名健康人血漿ET-1水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CD和UC患者血漿ET-1水平均顯著高于健康人，尤以CD患者升高更為明顯。該研究發(fā)現(xiàn)，血漿ET-1水平不受年齡、性別、疾病活動(dòng)性、初發(fā)或再發(fā)、疾病累及范圍以及治療等因素影響。王建云等[13]對(duì)UC患者肺損害程度與ET-1水平的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)UC患者血清ET-1水平越高，肺損害越嚴(yán)重。Nakamura等[14]對(duì)UC患者血漿ET-1水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示UC患者血漿ET-1水平顯著高于正常人。然而，Yu等[15]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ET-1在IBD患者腸道組織中表達(dá)下降，且ET-1與轉(zhuǎn)錄因子NKX2-3表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示NKX2-3通過負(fù)性調(diào)節(jié)ET-1的表達(dá)參與IBD的發(fā)生。McCartney等[16]將IBD患者與TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠模型的結(jié)腸組織ET-1濃度進(jìn)行比較，結(jié)果顯示IBD患者結(jié)腸組織ET-1/2水平下降，但TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織ET-1/2水平顯著升高。IBD患者結(jié)腸組織主要表達(dá)ET-2，而TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠模型結(jié)腸組織主要表達(dá)ET-1，與TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠模型不同，人類IBD與ET表達(dá)無明顯相關(guān)性。上述研究結(jié)果的差異可能與實(shí)驗(yàn)方法、樣本量、研究對(duì)象不同有關(guān)。

目前已知7種基因 EDN1、EDN2、EDN3、ECE1、ECE2、EDNRA以及EDNRB與ET的活性相關(guān)[5,17-19]。ET相關(guān)基因通路可分為兩類，一類為ET基因和ECCE基因，另一類為ET受體(ETR)基因。Cheluvappa等[20]運(yùn)用基因集富集分析(GSEA)表明，ETR表達(dá)與ET活性呈負(fù)相關(guān)，ETR表達(dá)可能受ET負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

二、ETR及其拮抗劑與IBD

1. ETR：目前已明確兩種ETR，即ETA和ETB，第3種受體發(fā)現(xiàn)于兩棲類非洲爪蟾，對(duì)ET-3具有高度選擇性，被命名為ETC[21]。目前對(duì)ETC的作用存在爭議，但已證實(shí)ET主要通過ETA和ETB發(fā)揮作用。ETA主要存在于肌細(xì)胞中，ETB主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中。ETA對(duì)ET-1和ET-2具有高選擇性和親和力，對(duì)ET-1的親和力大于ET-2，對(duì)ET-3的親和力較弱。ETB對(duì)ET-1、ET-2和ET-3的親和力無明顯差異，是一種非選擇性受體。ETA包含427個(gè)氨基酸，主要介導(dǎo)血管收縮，對(duì)ET-1產(chǎn)生放大效應(yīng)。ETB包含442個(gè)氨基酸，與ET-1清除、內(nèi)皮細(xì)胞存活、前列腺素合成、抑制ECCE-1和NO合成酶有關(guān)[8，22-23]。Rapoport等[24]認(rèn)為ETA與ETB間存在交互作用，選擇性阻斷ETA或ETB可阻止ET-1應(yīng)答，但此機(jī)制可因未被阻斷的受體產(chǎn)生補(bǔ)償作用，ET-1仍能與未被阻斷的受體結(jié)合從而發(fā)揮作用。

2. ETR拮抗劑與IBD：1993年ETR拮抗劑波生坦(Bosentan)問世，其可選擇性作用于肺血管，使血管舒張，降低肺動(dòng)脈壓力；逆轉(zhuǎn)血管壁增生、肥厚；抑制ET-1介導(dǎo)的膠原形成，抗纖維化；促進(jìn)NO生成，恢復(fù)血管內(nèi)皮舒張功能，主要用于肺動(dòng)脈高壓患者[25]。2008年Kirkil等[26]將波生坦應(yīng)用于碘乙酰胺誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)波生坦治療組大鼠腸黏膜損傷指數(shù)和腹膜炎評(píng)分明顯降低，推測(cè)波生坦通過阻斷ETR，從而抑制碘乙酰胺誘導(dǎo)的腸道炎癥，促進(jìn)受損腸黏膜愈合。

在生理學(xué)和病理生理學(xué)過程中，ET-1需與血管因子(如NO)聯(lián)合作用發(fā)揮效應(yīng)，兩者可直接或間接相互影響。ET-1可使內(nèi)皮型NO合成酶活性降低，從而影響NO合成，并可促進(jìn)NO降解；NO可抑制ET-1功能[6，27]。IBD患者出現(xiàn)微循環(huán)障礙多與NO介導(dǎo)的血管舒張失調(diào)有關(guān)[28]，血管內(nèi)皮系統(tǒng)在正常黏膜免疫和IBD特異性炎癥過程中均發(fā)揮重要作用[29]。抑制ET-1介導(dǎo)的血管收縮，需先阻斷ETA和ETB。與ETB相比，波生坦對(duì)ETA的親和性更高，且和其他一些ETR拮抗劑對(duì)控制炎癥反復(fù)遷延具有一定作用。LU-135252是一種選擇性ETR拮抗劑，可選擇性抑ET-1活性，影響微循環(huán)。Kruschewski等[30]將LU-135252作用于TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠模型，結(jié)果表明LU-135252可明顯改善腸道微循環(huán)以及腸道炎癥程度，證實(shí)微循環(huán)障礙可能與IBD的發(fā)病有關(guān)。

三、結(jié)語

IBD的發(fā)病機(jī)制是醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。目前對(duì)ET及其受體的研究發(fā)現(xiàn)，ET參與了多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。在IBD的發(fā)病和病程進(jìn)展中，免疫細(xì)胞(B細(xì)胞和T細(xì)胞)和非免疫細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞)均在其中發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞可通過釋放ET-1，引發(fā)微循環(huán)障礙，參與IBD炎癥發(fā)生。有研究者將ETR拮抗劑應(yīng)用于IBD動(dòng)物模型，證實(shí)其可緩解IBD腸道炎癥，提示對(duì)ET作用機(jī)制的研究有助于明確IBD的發(fā)生機(jī)制，ETR拮抗劑有望作為治療IBD的新手段。然而，相關(guān)研究仍處于起始階段，結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。

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(2015-07-09收稿；2015-08-23修回)

Progress in Study on Endothelin-1 in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease

AnBoran1,ZHUBin2.

1GuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang,GuangdongProvince(524023);2DepartmentofGastroenterology,NO. 422HospitalofPLA,Zhanjiang,GuangdongProvince

Correspondence to: ZHU Bin, Email: 13828286285@163.com

AbstractInflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic and non-specific inflammatory disease comprising Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), the etiology has not yet been clarified. Endothelin-1 (ET-1) is an active polypeptide composed of 21 amino acid residues, which can constrict blood vessels by activating voltage-dependent Ca2+channels in vascular smooth muscle cells. Studies have shown that ET-1 plays an important role in the pathogenesis of IBD. This article reviewed the progress in study on ET-1 in the pathogenesis of IBD.

Key wordsCrohn Disease;Colitis, Ulcerative;Endothelin-1;Receptor, Endothelin A;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.012

*基金項(xiàng)目：湛江市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014A01015)

#本文通信作者，Email: 13828286285@163.com