腸道菌群與酒精性肝病

熊燕鵑， 羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 消化系統(tǒng)疾病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060

腸道菌群與酒精性肝病

熊燕鵑， 羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 消化系統(tǒng)疾病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是許多西方國(guó)家肝硬化最常見(jiàn)的病因。乙醇代謝所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物之間復(fù)雜的相互作用是ALD重要的發(fā)病機(jī)制。長(zhǎng)期飲酒的患者，腸道微生物的組成發(fā)生了變化，尤其是革蘭氏陰性菌數(shù)量增多，這將導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，使得免疫系統(tǒng)超活化。肝臟的Kupffer細(xì)胞表面有兩種可以識(shí)別內(nèi)毒素的受體表明了腸-肝軸的重要性，近年來(lái)正在探索新的治療方法以延緩ALD改變腸道菌群的進(jìn)程。主要著力于抗生素、益生元、益生菌、合生元的合理利用。

酒精性肝病；細(xì)菌易位；微生態(tài)失調(diào)；益生元；益生菌；合生元；腸道菌群；內(nèi)毒素

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)在世界有著較高的發(fā)病率和死亡率，ALD占人類(lèi)所有死亡率的3.8%[1]。酒精性脂肪肝被認(rèn)為是發(fā)展成肝纖維化和肝硬化的危險(xiǎn)因素。

人體內(nèi)乙醇的代謝是在腸道菌群的作用下進(jìn)行的。Bode等[2]早在1984年就證實(shí)了酗酒者和控制酒精攝入者的腸道菌群在定性和定量上有顯著差異。肝臟作為人體十分重要的臟器，在這個(gè)轉(zhuǎn)變過(guò)程中居戰(zhàn)略性地位[3]。

1 ALD的發(fā)病機(jī)制

乙醇代謝中間產(chǎn)物和免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用是ALD十分重要的致病機(jī)制，但具體過(guò)程尚不明確。與乙醇代謝相關(guān)的氧化應(yīng)激、蛋氨酸異常代謝、由乙醇介導(dǎo)的腸道內(nèi)毒素的彌散及Kupffer細(xì)胞的活化都屬于ALD的發(fā)病機(jī)制。應(yīng)用這些有限的了解來(lái)探索ALD獨(dú)特的療法，是一項(xiàng)非常艱巨的任務(wù)。

碳水化合物在腸道菌群作用下發(fā)生酵解，生成內(nèi)源性乙醇，能強(qiáng)烈抑制腸道的蠕動(dòng)。肥胖、高糖飲食、糖尿病患者及慢性酗酒者，可產(chǎn)生較多的內(nèi)源性乙醇，易出現(xiàn)腸動(dòng)力障礙[4]。乙醇在腸道內(nèi)氧化成乙醛，這種毒性產(chǎn)物能夠改變腸道滲透壓，破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。

乙醛是在腸道菌群乙醇脫氫酶的作用下生成的，又在結(jié)腸中乙醛脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)化為其他產(chǎn)物。Kwon等[5]近期對(duì)缺乏乙醛脫氫酶2的小鼠進(jìn)行了研究，分析了此種小鼠ALD發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程，表明乙醛在肝臟炎性改變和纖維化中的作用。

乙醛本身可引起線(xiàn)粒體功能障礙，繼而阻滯其自身的分解代謝，導(dǎo)致體內(nèi)蓄積量增多，最終引發(fā)一系列病理變化。例如，乙醛能使肝臟細(xì)胞的氨基、羥基和巰基基團(tuán)之間發(fā)生相互作用，致使蛋白質(zhì)和DNA結(jié)合在一起，從而直接損傷肝細(xì)胞。再者，乙醛可以通過(guò)酪蛋白磷酸酶抑制腸細(xì)胞緊密連接蛋白和附著粘連蛋白的磷酸化作用，使這兩種蛋白重新分配，增加細(xì)胞旁路通透性，進(jìn)而破壞腸道滲透壓的穩(wěn)定性[6-8]。

腸道的泄露會(huì)激活核因子NF-κB基因的轉(zhuǎn)錄，并使得一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成量過(guò)多。

NO是由L-精氨酸在一氧化氮合成酶(nitric oxide synthases，NOS)的作用下合成的。NOS有三種亞型：神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal NOS，nNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial NOS，eNOS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)。由eNOS合成的NO有助于維持上皮細(xì)胞屏障的完整性。而由iNOS合成的NO出現(xiàn)在炎癥反應(yīng)部位，可能會(huì)損壞腸道屏障的完整性。

iNOS表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和許多其他類(lèi)型的細(xì)胞。iNOS的表達(dá)量增加，合成較多量的NO，會(huì)加速微管蛋白的硝基化和氧化。在屏障功能被擾亂的情況下，將導(dǎo)致微管蛋白的穩(wěn)定性降低，微管細(xì)胞骨架遭到破壞。此外，NOS的表達(dá)量增加，會(huì)介導(dǎo)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)[9-10]。

相反，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(endothelial growth factor，EGF)能夠促進(jìn)胃腸道黏膜的再生修復(fù)和分化，且它可以通過(guò)降低iNOS的活性，起到穩(wěn)定細(xì)胞骨架的作用。

2 腸道菌群的作用

腸道微生物群由500多種細(xì)菌組成，有些是固定在腸道內(nèi)的，有些則是過(guò)路菌群。根據(jù)Neish[11]的研究，回腸末端和結(jié)腸分別分布著109CFU/ml、1012CFU/ml的細(xì)菌。在腸腔內(nèi)，革蘭氏陰性菌和厭氧菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，比需氧菌多100～1 000倍，其中又以擬桿菌屬、卟啉單胞菌屬、雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、梭菌屬和大腸桿菌最為常見(jiàn)。在健康狀態(tài)下，腸道內(nèi)可以寄生15種以上的條件致病菌，它們能與宿主保持共生關(guān)系。但是，腸道微生物群的組成因人而異，每個(gè)個(gè)體都有其自身獨(dú)特的構(gòu)建模式。

腸道和肝臟在解剖和功能上有著較為緊密的關(guān)系，即腸-肝軸，肝硬化患者隨著肝功能的減退，腸道平衡也被破壞。經(jīng)門(mén)靜脈的血流將各種有毒物質(zhì)，如細(xì)菌和細(xì)菌的代謝產(chǎn)物乙醇、氨和乙醛等，運(yùn)輸至肝臟，刺激肝Kupffer細(xì)胞活化，產(chǎn)生活性物質(zhì)，將其殺滅。如果沉積在肝臟的病原相關(guān)分子模式增加和代謝產(chǎn)物累積，就會(huì)導(dǎo)致肝臟受損。反之，肝臟也會(huì)分泌膽汁酸入腸道，調(diào)節(jié)腸道中多種代謝反應(yīng)的活性。

腸道菌群種類(lèi)和數(shù)量的改變是引起肝功能異常的重要因素，而事實(shí)上，肝臟疾病也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)和菌群的失調(diào)[12]。菌群失調(diào)是腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)遭到破壞的表現(xiàn)，有幾項(xiàng)研究已經(jīng)表明了持續(xù)的乙醇刺激在打破這個(gè)穩(wěn)態(tài)中所起的作用。Bull-Otterson等[13]利用小鼠模型探究了慢性乙醇刺激對(duì)腸道共生菌的短期影響，他們證實(shí)了長(zhǎng)期飲酒會(huì)使革蘭氏陰性細(xì)菌大量繁殖，繼而導(dǎo)致擬桿菌屬和厚壁菌屬減少，放線(xiàn)菌屬和變形菌屬增多。變形菌屬是腸道中的重要菌群之一，屬革蘭氏陰性細(xì)菌，它包括幾種致病菌，如沙門(mén)氏菌、幽門(mén)螺桿菌、弧菌和埃希氏菌。Mutlu等[14]的研究也得到類(lèi)似的結(jié)論，同樣使用乙醇慢性刺激，在實(shí)驗(yàn)中，他們觀(guān)察到了更多的變形菌屬，而擬桿菌屬則減少更為顯著。

腸道菌群失調(diào)會(huì)引起內(nèi)毒素血癥、脂多糖易位等各種不同的病理變化，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)超活化。一般情況下，只有小部分的內(nèi)毒素經(jīng)腸道上皮細(xì)胞吸收入血，經(jīng)門(mén)靜脈循環(huán)到達(dá)肝臟和Kupffer細(xì)胞。長(zhǎng)期飲酒者，腸道菌群釋放更多的內(nèi)毒素，破壞腸道屏障，引起炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)ALD[15]、肝硬化和肝癌[16]的發(fā)生發(fā)展。

飲酒會(huì)使腸道通透性增高，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥觸發(fā)酒精性脂肪肝的炎性反應(yīng)。內(nèi)毒素血癥可引起血漿中脂多糖結(jié)合蛋白(LPS-binding protein)的濃度升高，又能啟動(dòng)和激活肝內(nèi)外的巨噬細(xì)胞，過(guò)多地產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1和IL-8。全身的內(nèi)毒素血癥和在炎性過(guò)程中所產(chǎn)生的細(xì)胞活素類(lèi)物質(zhì)會(huì)升高腸道滲透壓，改變腸道細(xì)胞之間的緊密連接，導(dǎo)致內(nèi)毒素穿過(guò)腸道屏障進(jìn)入體循環(huán)，形成惡性循環(huán)。

ALD還會(huì)引起腸道菌群數(shù)量上的改變，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是腸道菌群易位的另一個(gè)結(jié)果。腸瘀滯可以導(dǎo)致結(jié)腸細(xì)菌大量增殖，為細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)創(chuàng)造得天獨(dú)厚的條件[17]。所以，屬于革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌的大腸桿菌屬、腸球菌屬及奇異變形桿菌屬被認(rèn)為是SIBO的菌群。SIBO的成因是胃酸不足、結(jié)腸瘺管形成和小腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂[18]，而乙醇則可以減弱胃腸動(dòng)力，從而有利于管腔內(nèi)細(xì)菌的擴(kuò)散增殖。

3 治療

戒酒是治療ALD的基礎(chǔ)。無(wú)論肝損傷處于哪個(gè)階段，不再飲酒或大幅度減少飲酒量都有利于肝組織的修復(fù)，提高患者的康復(fù)率和生存率。

大量飲酒的患者，血清內(nèi)毒素水平顯著增高，這些內(nèi)毒素大致有三個(gè)來(lái)源：腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)引起腸道內(nèi)毒素增多，腸道滲透壓升高導(dǎo)致內(nèi)毒素彌散入血量增加和Kupffer細(xì)胞對(duì)血清內(nèi)毒素的清除延緩。事實(shí)上，諸如抗生素、益生元、益生菌和合生元等主要的治療方法都是試圖抑制腸道革蘭氏陰性菌的過(guò)度生長(zhǎng)，維持腸道滲透壓的穩(wěn)定性來(lái)降低血清內(nèi)毒素。

3.1 抗生素飲酒所致的腸道菌群改變主要與胃腸道細(xì)菌大量繁殖有關(guān)。

抗生素療法通過(guò)控制大腸細(xì)菌過(guò)度繁殖來(lái)改善ALD的預(yù)后。但是，此療法雖可以改善肝功能，長(zhǎng)期使用又會(huì)引起腸道菌群再次失衡，引發(fā)病原菌的增長(zhǎng)?？股氐木唧w選擇又需要根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這將要求過(guò)多地使用細(xì)胞培養(yǎng)。所以，抗生素療法應(yīng)該針對(duì)那些引起SIBO的腸道菌群。

目前認(rèn)為，利福昔明、羥氨芐青霉素、克拉維酸、甲硝唑、環(huán)丙沙星、諾氟沙星和頭孢氨芐這幾種抗生素，在對(duì)抗革蘭氏陰性需氧菌和產(chǎn)芽孢厭氧菌的過(guò)度生長(zhǎng)方面，療效肯定。近期已有研究[19]表明，利福昔明在肝性腦病的治療中同樣有著非常重要的作用，且對(duì)于ALD的治療效果可觀(guān)。利福昔明最大的優(yōu)點(diǎn)就是它不被胃腸道吸收，副作用很少，且耐藥發(fā)生率極低[20-22]。

3.2 益生元抗生素的作用是改變腸道菌群的數(shù)量，而益生元?jiǎng)t是對(duì)抗生態(tài)失調(diào)。益生元可以選擇性地促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的生長(zhǎng)，以加強(qiáng)機(jī)體對(duì)入侵病原微生物的自然抵抗力。

益生元被列為不被消化的食物成分，當(dāng)攝入足量時(shí)，會(huì)選擇性地刺激一種或幾種結(jié)腸細(xì)菌的生長(zhǎng)，有利于機(jī)體健康，此效用已被相關(guān)研究所證實(shí)。

益生元是復(fù)合式的碳水化合物，他們不會(huì)被胃腸道中的胰酶和腸酶所代謝，可以抵達(dá)小腸[23]。所有的益生元都可以耐受胃酸，卻易受腸道菌群代謝的影響。當(dāng)益生菌發(fā)揮菌株特定的有益效應(yīng)時(shí)，同一家族的益生元也會(huì)顯現(xiàn)出類(lèi)似的性能，盡管兩者聚合分布鏈接類(lèi)型的程度可能不同。

常見(jiàn)的益生元商品有乳果糖、低聚果糖(fructo-oligosaccharides，F(xiàn)OS)和半乳糖低聚糖(galacto-oligo-saccharides，GOS)。GOS是來(lái)自乳糖的不易消化的寡糖，半乳糖單體鏈可以在自然人乳中找到。GOS和其他的益生元一樣，通過(guò)模擬胃腸道上皮細(xì)胞表面的病原體結(jié)合位點(diǎn)，抑制腸內(nèi)病原體的粘附和持續(xù)感染。

FOS天然地存在于一些蔬菜中，如洋蔥、蘆筍、小麥和洋薊等。它們能調(diào)節(jié)腸道菌群，防止病原體的粘附和增殖，誘導(dǎo)抗炎效應(yīng)，以及調(diào)節(jié)血糖、血脂的代謝。益生元之所以能夠發(fā)揮此類(lèi)效應(yīng)，是因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)能抵抗哺乳動(dòng)物消化酶的降解作用。

3.3 益生菌益生菌實(shí)際上就是單一的或幾種混合的活體菌屬，當(dāng)它作用于人體時(shí)，可以通過(guò)提升人體自身微生物的性能而使宿主獲益。益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，對(duì)抗細(xì)菌易位、內(nèi)毒素生成，有利于抗炎環(huán)境的形成，維持腸黏膜屏障的完整性。

益生菌產(chǎn)生效應(yīng)的機(jī)制大部分尚不清楚，它們能夠通過(guò)降低腸道的pH值，與病原體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體位點(diǎn)來(lái)控制炎癥反應(yīng)。益生菌可以經(jīng)由自身的粘附作用提升腸道功能，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，增強(qiáng)人體免疫力。

最常見(jiàn)的益生菌是乳酸桿菌和雙歧桿菌。乳酸桿菌屬，LAP5和LF33都是通過(guò)抑制體內(nèi)大腸桿菌和沙門(mén)氏菌的生長(zhǎng)來(lái)產(chǎn)生效應(yīng)的[24]。且已有相關(guān)研究[25]表明嗜酸性乳酸桿菌NP51能夠減少動(dòng)物糞便中大腸桿菌的O157：H7數(shù)量，動(dòng)物雙歧桿菌MB5和鼠李糖乳酸桿菌GG可以保護(hù)腸道細(xì)胞免受大腸桿菌所致的炎癥反應(yīng)的損害。此外，研究者[26]已經(jīng)證實(shí)，將乳酸桿菌GG應(yīng)用于小鼠，會(huì)降低小鼠血清內(nèi)毒素的水平，減輕肝損害。

據(jù)報(bào)道[27]，益生菌是通過(guò)酸化腸道、競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)和產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來(lái)維護(hù)腸黏膜屏障功能、調(diào)節(jié)腸道菌群和限制病原微生物生長(zhǎng)繁殖的。

除此之外，益生菌還存在其他的功能，它們可以借助腸道內(nèi)的短鏈酸促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收，修復(fù)黏膜屏障，防止細(xì)胞凋亡及提高腸上皮細(xì)胞的生存能力，這些作用能夠穩(wěn)固腸腔內(nèi)的生理滲透壓，減少氨的吸收。益生菌的諸多功能有利于緩解病原體對(duì)緊密連接的干擾，在降低細(xì)菌易位發(fā)生率方面也必不可少。益生菌可以介導(dǎo)產(chǎn)芽孢厭氧菌和革蘭氏陽(yáng)性菌的生長(zhǎng)，由此限制革蘭氏陰性菌，阻礙病原體的粘附，從而影響細(xì)菌的易位。

此外，益生菌還能抑制腸道細(xì)菌尿素酶的活性，尿素酶可以催化氨的產(chǎn)生，氨生成后隨血液入門(mén)脈系統(tǒng)。再者，益生菌可降低大便pH值，減少氨的吸收。所以，益生菌通過(guò)減少氨的生成和吸收，降低門(mén)靜脈中血氨的含量，防止肝性腦病的發(fā)生。2010年，F(xiàn)oster等[28]就證實(shí)了益生菌在維持精神狀態(tài)穩(wěn)定性方面的效應(yīng)。

3.4 合生元合生元是益生元和益生菌的混合制劑，它通過(guò)刺激腸道有益菌的生長(zhǎng)而發(fā)揮效應(yīng)[29]。

益生元在腸道中可促進(jìn)乳酸桿菌和雙歧桿菌等有益菌的增長(zhǎng)，當(dāng)它與益生菌合用時(shí)，效用顯著增強(qiáng)[30]。且兩者的混合制劑可能提高益生菌的活性和存活率。

4 結(jié)論

不少研究已經(jīng)證實(shí)了腸道菌群在肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展中的核心作用[31-32]，為此，控制ALD的治療策略也著重放在了腸道菌群上。顯然，益生菌的療效受相關(guān)因素的影響，如服用益生菌的療程、頻率和治療初期患者的健康狀況。

益生菌對(duì)腸道功能的益處已經(jīng)得以證實(shí)，它們可以延長(zhǎng)潰瘍性結(jié)腸炎的緩解期，保護(hù)和提高腸道屏障功能，以及刺激腸黏膜的免疫功能。

然而，盡管益生菌在維持腸道屏障完整性方面的效用已經(jīng)得到證實(shí)，但是仍然缺少有力的臨床證據(jù)，這也是在臨床實(shí)踐中不推薦使用益生菌的原因[33-34]。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Gut microbiota and alcoholic liver disease

XIONG Yanjuan, LUO Hesheng

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, the Key Laboratory of Hubei Province for Digestion System Disease, Wuhan 430060, China

In the western country, alcoholic liver disease (ALD) is the most common cause of cirrhosis. The sophisticated interaction among the intermediate products produced by metabolites is an important pathogenesis of ALD. In a heavy drinker, for example, the composition of the gut microbiota is altered with an increase in the proportion of Gram-negative bacteria that will lead to endotoxemia and overactive immune response. The endotoxins can be recognized by CD-14 and TLR-4 on the surface of the Kupffer cells in the liver. The significance of the gut-liver axis has been proved by a number of studies, and new approaches to slow down the alteration of the gut microbiota are currently in development, focusing on antibiotics, prebiotics, probiotics and synbiotics.

Alcoholic liver disease; Bacterial translocation; Dysbiosis; Prebiotics; Probiotics; Synbiotic; Gut microbiota; Endotoxin

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.025

熊燕鵑，碩士研究生。E-mail: 1107207136@qq.com

羅和生，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：胃腸動(dòng)力學(xué)。E-mail：xhnk@163.com

R575

A 文章編號(hào)：1006-5709(2016)09-1062-04

2015-11-29