Duchenne型假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患兒主要生活事件及其臨床特點(diǎn)分析

王亞玉，吳士文

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Duchenne型假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患兒主要生活事件及其臨床特點(diǎn)分析

王亞玉1,2，吳士文1，2

目的分析Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(duchennemusculardystrophy,DMD)患兒主要生活事件及其臨床特點(diǎn)。方法選取我院確診的202例DMD患兒，詳細(xì)記錄臨床資料，分析患兒的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、心臟功能、呼吸功能的自然病程。結(jié)果DMD患兒習(xí)步年齡為(17.50±4.84)個(gè)月，發(fā)病年齡為(3.32±1.87)歲；主要就診原因以行走緩慢易摔倒比例最高。習(xí)步月齡在18個(gè)月以上的患兒占45.1%，94.5%患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大，Gower征陽(yáng)性患兒在5～7歲時(shí)占72.2%?；蛲蛔冾愋鸵匀笔蛔?yōu)橹鳌?%患兒合并認(rèn)知功能障礙(得分<70)。行心電圖檢查者136例，有異常的患兒80例；行超聲心動(dòng)圖檢查者142例，有異常的患兒67例。5.0～12.9歲DMD患兒經(jīng)鼻吸氣壓力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)平均值為(60.12±16.96)cmH2O。結(jié)論DMD患兒病程進(jìn)展遵循一定規(guī)律，出生后依次出現(xiàn)習(xí)步延遲、爬樓梯困難和步行一小段距離的能力衰退；同時(shí)需要充分認(rèn)識(shí)患兒的心肺功能病變特點(diǎn)，早期診斷 、早期預(yù)防，對(duì)延緩病情進(jìn)展及提高生活質(zhì)量有重要意義。

肌營(yíng)養(yǎng)不良，杜氏；生活事件；臨床特點(diǎn)

Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)是一種致命性的、以進(jìn)行性肌萎縮為主要臨床特征的X染色體連鎖隱性遺傳病[1]。通常于3～5歲隱匿起病，主要表現(xiàn)為肢體近端肌無(wú)力及Gower征等。大部分患兒因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)能力明顯較正常同齡兒童差被發(fā)現(xiàn)并在5歲左右確診[2]。如果不經(jīng)治療，患兒在9～12歲喪失行走能力而使用輪椅。隨后會(huì)出現(xiàn)心肺系統(tǒng)并發(fā)癥，若不經(jīng)干預(yù)，多數(shù)患者會(huì)在20歲左右因循環(huán)呼吸功能衰竭而死亡[1]。該病目前尚無(wú)有效治療方法，早期積極進(jìn)行康復(fù)功能鍛煉、激素治療等綜合干預(yù)可延緩病情進(jìn)展。因此，對(duì)該病的早期診斷、定期進(jìn)行心肺功能監(jiān)測(cè)極其重要。本研究回顧性分析了202例較完整的DMD患兒資料，探討該病主要的生活事件發(fā)生規(guī)律及臨床特點(diǎn)。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選取2014-01至2015-07在武警總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的DMD患兒202例，均經(jīng)肌肉活檢或基因檢測(cè)確診。年齡0.9～15.8歲，平均7.2歲；均為男性患兒。

1.2分析內(nèi)容根據(jù)門診資料分析DMD患兒的臨床特點(diǎn)，包括有無(wú)家族史、學(xué)習(xí)走路年齡、就診年齡、就診原因、起病年齡及癥狀、爬樓梯困難或蹲下起立困難年齡、不能獨(dú)立行走年齡、四肢肌力、主要體征、腱反射情況、血清學(xué)檢查結(jié)果、基因突變類型、心肺、認(rèn)知功能、脊柱側(cè)彎情況、激素治療等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入并分析，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行均數(shù)間比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1主要生活事件

2.1.1發(fā)生年齡DMD患兒就診年齡為0.9～15.8[(7.20±2.59)]歲；習(xí)步年齡為12.0～36.0[(17.50±4.84)]個(gè)月；起病年齡為0.5～8.0[(3.32±1.87)]歲；確診年齡為0.5～12.0[(4.26±2.78)]歲；爬樓梯困難年齡為1.1～14.0[(5.19±2.54)]歲；不能獨(dú)立行走年齡為6.83～14.75[(9.67±2.27)]歲。18個(gè)月前和18個(gè)月后學(xué)會(huì)行走患兒?jiǎn)适И?dú)立行走能力的年齡分別為(8.55±1.35) 歲和(10.25±2.41)歲(t=-1.899，P=0.071)。2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2主要就診原因DMD患兒主要的就診原因有體檢或生病時(shí)發(fā)現(xiàn)肌酸激酶(Creatinekinase,CK)水平升高、肝功能異常；家人發(fā)現(xiàn)其下肢無(wú)力，表現(xiàn)為走路慢、行走姿勢(shì)異常、跑跳能力差、行走易摔跤、爬樓梯費(fèi)力、蹲下起立困難等；部分患兒因生長(zhǎng)發(fā)育遲緩就診。其中以行走緩慢易摔倒比例最高，占54.5%(110/202)，因體檢或生病時(shí)發(fā)現(xiàn)CK水平升高、肝功能異常的患兒占28.7%(58/202)。

2.1.3臨床癥狀及體征DMD患兒的臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性的雙下肢肌無(wú)力，以近端明顯。在肌無(wú)力早期，患兒可表現(xiàn)為輕度發(fā)育遲緩，行走時(shí)“鴨步”或足尖行走等。本組研究中，習(xí)步月齡在18個(gè)月以上的患兒占45.1%(91/202)。隨后患兒逐漸進(jìn)展為不能跑跳、爬樓梯困難甚至喪失獨(dú)立行走能力，10歲以后幾乎所有患兒均出現(xiàn)爬樓梯困難需扶助、只能步行一小段距離等癥狀。其中94.5%(111/202)患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大；Gower征陽(yáng)性的患兒在5～7歲時(shí)占72.2%% (57/79)；膝腱反射在5歲前大多正常，5歲后91.0% (142/156)的患兒減弱甚至消失。DMD患兒通常在5歲后逐漸出現(xiàn)跟腱攣縮，行走時(shí)足尖著地。喪失行走能力之后患兒會(huì)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)攣縮及脊柱側(cè)凸，少部分患兒會(huì)出現(xiàn)腕關(guān)節(jié)攣縮，并迅速進(jìn)展。

2.2基因突變類型基因檢測(cè)顯示，DMD患兒基因突變中外顯子缺失占65.6%(120/183)，點(diǎn)突變占18.0%(33/183)，重復(fù)突變占9.3%(17/183)；其中約55.7%(102/183)突變位于第44～51號(hào)外顯子區(qū)域，約24.6%(45/183)突變位于第2～20號(hào)外顯子區(qū)。

2.3認(rèn)知功能對(duì)75例6～16歲DMD患兒行韋氏量表評(píng)估患兒智力情況。結(jié)果：平均得分為54～134(94.75±17.87)；得分<70者6例，占8%，該部分患兒獨(dú)立行走的年齡為(18.50±2.95)個(gè)月；得分≥70者69例，該部分患兒獨(dú)立行走的年齡為(16.15±2.81)個(gè)月，與智力缺陷患兒比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.914，P=0.061)。

2.4心臟功能

2.4.1心電圖分析有136例行心電圖檢查，結(jié)果有80例(58.8%)心電圖出現(xiàn)異常，年齡為1.5～15.8歲，平均(7.61±2.57)歲。年齡≤6歲的患兒中，異常心電圖的檢出率為50%(17/34)；年齡≥8歲的患兒中，異常檢出率為58.50%(31/53)。

心電圖異常顯示：竇性心動(dòng)過速，竇性心動(dòng)過緩，竇性心律不齊，V1導(dǎo)聯(lián)R/S>1，T波改變(倒置、低平、雙向、高電壓)，左室高電壓，右室肥厚，W-P-W綜合征，ST段抬高≥0.1mV或壓低≥0.05mV，I、AVL深淺Q波，P-R間期縮短，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，偶發(fā)房性期前收縮，室性早搏，電軸右偏，電軸左偏等。其中以竇性心律不齊，竇性心動(dòng)過速，前胸導(dǎo)聯(lián)及肢體導(dǎo)聯(lián)深淺Q波與不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯最為常見。

2.4.2超聲心動(dòng)圖分析有142例行超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)果67例(47.2%)出現(xiàn)異常。出現(xiàn)異常結(jié)果患兒年齡在3.0～15.8歲，平均(7.25±2.33)歲，其中年齡≤6歲的患兒中，異常超聲心動(dòng)圖的檢出率為38.89%(14/36)；年齡≥8歲的患兒中，異常超聲心動(dòng)圖的檢出率為45.45%(25/55)。

超聲心動(dòng)圖異常顯示為：二尖瓣和(或)三尖瓣關(guān)閉不全，肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，肺動(dòng)脈高壓，左室擴(kuò)大，左室收縮功能減低，左室內(nèi)徑增大，右室肥厚，卵圓孔未閉等。其中以二尖瓣和(或)三尖瓣關(guān)閉不全，肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全最為常見。30例患者射血分?jǐn)?shù)降低(≤60%)，年齡最小為4.0歲，最大為12.9歲。

2.5呼吸功能5.0～12.9歲DMD患兒經(jīng)鼻吸氣壓力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)的平均值為25.0～127.0(60.12±16.96)cmH2O。其中5～6歲SNIP平均值為25.0～90.0(52.18±13.62)cmH2O，7～8歲組平均值為35～108(60.25±14.70)cmH2O，9～10歲組平均值為34～127(62.57±20.83)cmH2O，11～12歲組平均值為49～96(74.45±14.42)cmH2O。

3　討　　論

3.1就診年齡和就診原因患兒常見的就診原因包括家人發(fā)現(xiàn)其下肢無(wú)力。本組研究中患兒就診年齡平均為7.2歲，相較于麻宏偉[3]及馮善偉[4]報(bào)道的年齡偏大，可能的原因是來(lái)我院就診的部分患者來(lái)自偏遠(yuǎn)山區(qū)。明確診斷平均年齡為4.26歲，因體檢或生病時(shí)發(fā)現(xiàn)CK水平升高、肝功能異常的患兒占28.7%，經(jīng)保肝、降酶等治療后效果不佳而就診于神經(jīng)科，因此，在出現(xiàn)以下幾種情況時(shí)需考慮DMD：(1)男孩出現(xiàn)異常肌肉活動(dòng)；(2)無(wú)明確原因出現(xiàn)血清肌酸激酶(CK)水平升高；(3)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高；并根據(jù)肌肉活檢及基因檢測(cè)以明確診斷。

3.2病情進(jìn)展進(jìn)行性肌無(wú)力是DMD最突出的特征，不僅影響肢體活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)功能，而且影響心肌收縮力及呼吸功能。本組研究中，患兒的習(xí)步年齡為12.0～36.0[(17.50±4.84)]個(gè)月，而世界衛(wèi)生組織(WHO)定義正常兒童的平均獨(dú)立行走年齡為9.4個(gè)月[5]，因此獨(dú)立行走時(shí)間延遲可能是DMD患兒的最早表現(xiàn)。隨后患兒逐漸表現(xiàn)為行走易摔倒，跑跳能力差等，5歲后大部分患兒出現(xiàn)跟腱攣縮，行走時(shí)足尖著地?；純憾嘤?～12歲喪失行走能力。一般膝關(guān)節(jié)攣縮時(shí)間出現(xiàn)較晚，但部分患兒下肢肌力尚可時(shí)就已出現(xiàn)膝、踝關(guān)節(jié)的攣縮，因此，早期積極康復(fù)鍛煉對(duì)保持以及延長(zhǎng)DMD患兒的獨(dú)立行走能力尤為重要。

3.3基因突變由于dystrophin基因突變所致，其編碼表達(dá)抗肌萎縮蛋白，位于X染色體短臂2區(qū)1帶，有79個(gè)外顯子，這導(dǎo)致它容易發(fā)生突變。DMD基因的突變中缺失占55%～65%，重復(fù)突變占約5%，點(diǎn)突變占35%左右。其中1 例基因結(jié)果顯示c.3940C>T突變的7歲患兒僅發(fā)現(xiàn)血清肌酸激酶水平升高(13480U/L)，與國(guó)內(nèi)李西華等[6]報(bào)道的結(jié)果一致。

3.4認(rèn)知功能大量文獻(xiàn)報(bào)道，DMD患兒合并認(rèn)知功能障礙。DMD的認(rèn)知功能損害的特點(diǎn)為非進(jìn)展性，個(gè)體間差異非常大，并且與肌無(wú)力的嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，DMD患兒智力情況與獨(dú)立行走年齡無(wú)關(guān)，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)IQ<70(存在智力缺陷)的患兒習(xí)步年齡較大，更早需要呼吸機(jī)輔助以及鼻飼飲食，死亡年齡也較小，與喪失行走能力年齡無(wú)關(guān)[8]。存在這種差異可能的原因是本研究樣本量不足，部分患兒配合度差。

3.5心臟功能DMD患兒的心臟損害通常表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病伴或不伴有心律失常。終末期損害為心肌的肥厚、萎縮和纖維化。由于缺乏典型的癥狀和體征，以及因?yàn)榛純后w能受限，早期出現(xiàn)心力衰竭常常被忽視。早期心力衰竭的表現(xiàn)通常不典型，如易疲勞，體重減輕，嘔吐或睡眠障礙等[9]。約26%的6歲患兒會(huì)出現(xiàn)心臟節(jié)律異常[10]。心電圖檢查是檢測(cè)是否存在心律失常最簡(jiǎn)單可靠的方法，本研究中年齡在6歲前的患兒異常檢出率為50%(17/34)，表明DMD患兒心電圖異常出現(xiàn)較早。不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，室性早搏等，提示存在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受損；T波改變、左室高電壓、ST段改變、異常Q波，提示存在心室壁的受損。

超聲心動(dòng)圖已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估DMD患兒左室收縮功能，本研究中47.2%患兒結(jié)果出現(xiàn)異常。左心房、左心室內(nèi)徑增大，二尖瓣、三尖瓣關(guān)閉不全等表現(xiàn)提示心臟受損。同時(shí)，DMD患兒出現(xiàn)心肌受損的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)有明顯升高趨勢(shì)。臨床醫(yī)師應(yīng)注意到患兒心功能不全的癥狀可能不繼發(fā)于肌力的減退。2005年美國(guó)兒科年會(huì)制定了DMD/Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良(BMD)心臟問題的管理指南，提出在確診為DMD/BMD之后，應(yīng)立刻開始進(jìn)行心臟監(jiān)護(hù)。同時(shí)，一旦出現(xiàn)心功能受損，應(yīng)使用利尿劑、ACEI或β-阻滯劑進(jìn)行治療[11]。

3.6呼吸功能進(jìn)行性呼吸肌無(wú)力特別是膈肌無(wú)力，會(huì)引起肺部感染、睡眠呼吸障礙[12]，最終導(dǎo)致呼吸功能不全。在DMD患兒的自然病程中，定期對(duì)其進(jìn)行肺功能的評(píng)估是必不可少的一部分。當(dāng)出現(xiàn)呼吸功能不全時(shí)，必要時(shí)需使用呼吸機(jī)支持。經(jīng)鼻吸氣壓力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)是一種更簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的測(cè)試5歲以上兒童呼吸肌力量的方法。本研究中，患兒SNIP平均值明顯低于國(guó)內(nèi)梅倩倩等[13]報(bào)道的5～12歲正常男童的均數(shù)。因此，應(yīng)早期根據(jù)患兒的肺功能進(jìn)行專門的呼吸肌康復(fù)鍛煉，延緩病情發(fā)展。

綜上所述，DMD新生兒篩查尚未在我國(guó)和全球普及，因此早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療非常重要。我們應(yīng)充分了解患兒生長(zhǎng)發(fā)育過程中的里程碑事件，同時(shí)密切關(guān)注各個(gè)系統(tǒng)病情演變規(guī)律。DMD目前尚無(wú)有效的治療方法，及早發(fā)現(xiàn)患兒心肺功能損害并進(jìn)行康復(fù)鍛煉或藥物治療是目前首要措施，提高患兒生活質(zhì)量及生存年限。

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(2015-07-13收稿2015-11-20修回)

(責(zé)任編輯梁秋野)

Majorlifetimeeventsandclinicalfeaturesin202childrenhavingDuchennemusculardystrophy

WANGYayu1，2andWUShiwen1，2.

1.ClinicalCollegeofGeneralHospitalofArmedPoliceForce,AnhuiMedicalUniversity,Beijing100039,China；2.DepartmentofNeurology,GeneralHospitalofChinesePeople’sArmedPoliceForce,Beijing100039,China

ObjectiveToanalyzethemajorlifetimeeventsandclinicalfeaturesinchildrensufferingfromDuchennemusculardystrophy(DMD).MethodsTwohundredandtwoDMDpatientswerediagnosed.DataofthepatientswerecollectedandthenaturalhistoryofDMDanalyzed,includingmotor,cognitive,heartandrespiratoryfunctions.ResultsMeanageofthepatientsindependentambulationwas(17.50±4.84)yearsandtheonsetagewasabout(3.32±1.87)years.Themainreasonsforvisitingdoctorswerewalkingslowlyandfrequentfalls.About45.1%ofpatientsbegantheirfirstwalkingafter18monthsold.About94.5%ofpatientshadgastrocnemiusmusclepseudohypertrophy,and72.2%ofpatientsagedfrom5to7yearsoldwereGower’ssignpositive.Exondeletionwasthemostfrequentgeneticmutationinthesepatients. 8%ofpatientsdemonstratedmentalretardation(scores<70). 80of136patientshadabnormalelectrocardiogramschanges, 67of142patientshadabnormalelectrocardiographychanges.TheSNIPaveraged(60.12±16.96)cmH2Ointhepatientsaged5.0to12.9years.ConclusionsThenaturalhistoryofDMDchildrenfollowstheunvaryingrule.Theyusuallymanifestdelayinlearningwalk,stairclimbingproblem,anddifficultyinwalkingafteronehour.Itisveryimportanttounderstandthepathologicalchangecharacteristicsofcardio-pulmonaryfunctioninDMDchildrenandearlydiagnosisandpreventioninretardingtheprogressofdiseasesandimproingqualityoflifeofDMDchildren.

musculardystrophy;Duchenne;lifetimeevents;clinicalfeatures

ulticentre Growth

tudyGroup.WHOMotorDevelopmentStudy:windowsofachievementforsixgrossmotordevelopmentmilestones[J].ActaPaediatrSuppl, 2006, 450:86-95.

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(課題編號(hào)：Z151100004015025)

王亞玉，碩士研究生。

100039北京，1.安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院臨床學(xué)院；2.武警總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

吳士文，E-mail:neurowu@gmail.com

R746.2