羥乙基纖維素與再生氧化纖維素止血紗布理化性質(zhì)的對(duì)比研究

劉白璐　史 青　林少輝　郝艷麗　仲 亮　李展韜　鄭明廣通訊作者：zhengmingguang@nkbp.com；bmuxieying@bjmu.edu.cn　謝 英

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羥乙基纖維素與再生氧化纖維素止血紗布理化性質(zhì)的對(duì)比研究

劉白璐①北京大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)系 北京 100191史 青②遼寧諾康醫(yī)藥(北京)有限公司 北京 100088林少輝①郝艷麗①仲 亮①李展韜①鄭明廣②**通訊作者：zhengmingguang@nkbp.com；bmuxieying@bjmu.edu.cn謝 英①*

[摘要]目的：研究比較羥乙基纖維素止血紗布(HEC-AHG)和氧化再生纖維素止血紗布(ORCAHG)兩者的理化性質(zhì)，為臨床應(yīng)用提供支持。方法：實(shí)驗(yàn)測(cè)定HEC-AHG與ORC-AHG兩者的溶解度、溶解速率、pH值、電導(dǎo)率和纖維素酶作用下的降解動(dòng)力學(xué)。結(jié)果：HEC-AHG在去離子水和生理鹽水中的溶解度和溶解速率分別為12%～15%和6.5～7.2 mg·ml-1·min-1，明顯高于ORC-AHG0.08%～0.1，4×10-5～64×10-5mg·ml-1·min-1。HEC-AHG的pH值為6～7，在去離子水中的電導(dǎo)率與純水(14 μS/cm)接近，而ORC-AHG的pH值為2～3，具有較高的電導(dǎo)率(250～450(μS/cm)。室溫下HEC-AHG在0.1%纖維素酶作用下降解速率高于ORC-AHG。結(jié)論：與ORC-AHG比較，HEC-AHG有更好的溶解性能和較小酸性，降解較快，是一種有前景的新型止血材料。

[關(guān)鍵詞]羥乙基纖維素；氧化再生纖維素；溶解度；pH值；電導(dǎo)率；降解速率

[First-author’s address] Peking University's College of Pharmacy, Department of Pharmacy, Beijing 100191, China.

外科手術(shù)中常伴有出血發(fā)生，選擇適宜的止血材料十分重要。目前臨床常用的可吸收止血材料主要為氧化纖維素和氧化再生纖維素(oxidized regenerated cellulose，ORC)類、纖維蛋白膠、α-氰基丙烯酸酯類組織膠以及殼聚糖等[1]。

ORC由再生纖維素經(jīng)二氧化氮氧化而得，近10年廣泛應(yīng)用于臨床。ORC-再生纖維素紗布(ORC-absorbable hemostatic gauze，ORC-AHG)為一種無菌可吸收的編織物，為白色帶淺黃色內(nèi)襯，有輕微焦糖味，其結(jié)構(gòu)中含有羥基和羧基，止血機(jī)制主要來源于羧基與血紅蛋白中鐵離子結(jié)合，從而形成棕色膠塊，封閉毛細(xì)血管末端止血，而不依賴于生理性止血[2-3]。同時(shí)，由于ORC-AHG羧基含量在16%～24%，顯酸性，具有廣譜殺菌性，可降低術(shù)后感染[4-5]。有報(bào)道表明，ORC-AHG生物降解性較好，在體內(nèi)一般可在2～4周完全降解[6]。然而近期的研究發(fā)現(xiàn)，ORC-AHG在臨床應(yīng)用方面存在一定的缺憾，如可引起組織壞死，并有可能穿過椎間孔，造成脊髓壓迫[7]；強(qiáng)酸性導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，而引起延遲性下肢麻痹和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[8]。

羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose，HEC) 與ORC具有類似的主體結(jié)構(gòu)，均為纖維素衍生物。HEC是一種應(yīng)用十分廣泛的纖維素醚，在醫(yī)藥領(lǐng)域主要用作增稠劑、膠體保護(hù)劑、黏合劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助懸劑、成膜劑以及緩釋材料，可應(yīng)用于局部用藥的乳劑、軟膏、滴眼劑以及口服液、固體片劑、膠囊等多種劑型[9-10]。ORC和HEC的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1　ORC和HEC的分子結(jié)構(gòu)示圖

目前，HEC應(yīng)用于止血領(lǐng)域，并申請(qǐng)了一項(xiàng)發(fā)明專利，成為一種新型水溶性全吸收纖維素多糖止血醫(yī)用新材料[11]。為此，本研究探討羥乙基纖維素紗布(HEC-AHG)的相關(guān)理化性質(zhì)，并與臨床外科上最常用的ORC-AHG進(jìn)行對(duì)比，為止血材料的臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

1　材料和方法

1.1 材料和儀器

HEC-AHG(批號(hào)：14090901，云南德華生物藥業(yè)有限公司出品)；ORC-AHG(批號(hào)：HDB3001，遼寧諾康生物制藥有限責(zé)任公司提供出品)；纖維素酶(Biotopped)，葡萄糖(北京化工廠出品)，3,5-二硝基水楊酸(3,5-Dinitrosalicylic acid，DNS)(CP，購自華威銳科)，NaOH(北京化工廠出品)，硫酸銅(北京化工廠出品)，酒石酸鉀鈉四水合物(Greagent，購自銀河天虹出品)，苯酚(北京化工廠出品)，無水亞硫酸鈉(北京化工廠出品)。

NDJ-1型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司)，DDSJ-308型電導(dǎo)率儀(上海雷磁精科)，XMT615智能PID溫度控制儀(上海任重儀表電器有限公司)，Sartorius PB-10 pH計(jì)。

1.2 HEC-AHG和ORC-AHG在生理鹽水中的溶解狀態(tài)

將HEC-AHG和ORC-AHG在室溫下，分別在50 ml燒杯中加入30 ml生理鹽水。分別稱取一片HECAHG(300 mg)，1/5片速即沙(30 mg)，放入恒溫后的生理鹽水中。每隔0.5 min振搖一次，靜置，觀察樣品的狀態(tài)。

1.3 粘度法測(cè)定HEC-AHG溶解度

稱取適量HEC-AHG，加入約5 ml溶劑，配制濃度約為5%的溶液，準(zhǔn)確記錄濃度。置于恒溫水浴中達(dá)溫度恒定后，用旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)測(cè)定其黏度。然后加入少量HEC-AHG，充分溶解，記錄其濃度，再次測(cè)定其黏度，直至其濃度達(dá)到15%左右。溶劑分別為生理鹽水和去離子水，測(cè)定溫度分別為37 ℃和25 ℃。每組平行實(shí)驗(yàn)3次，繪制粘度-濃度曲線，根據(jù)粘度變化拐點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的濃度，確定HEC-AHG分別在37 ℃和25 ℃下在去離子水和生理鹽水中的溶解度。

1.4 電導(dǎo)率法測(cè)定ORC-AHG溶解度

稱取適量ORC-AHG，精確稱重W1(g)，置恒溫水浴中達(dá)到平衡溫度，加入恒溫的去離子水W0(g)，打表計(jì)時(shí)。分別于15 min，30 min，1 h，2 h，4 h，6 h，24 h，48 h，96 h，120 h，144 h，168 h，216 h，264 h，288 h，318 h，336 h，360 h和384 h測(cè)定電導(dǎo)率，直至電導(dǎo)率不再變化。過濾、干燥至恒重，得到未溶解的ORC-AHG質(zhì)量W2(g)，根據(jù)公式1計(jì)算溶解度：

測(cè)定溫度分別為37 ℃和25 ℃，每組平行測(cè)定3次。ORC-AHG在生理鹽水中溶解度采用同法測(cè)定，溶解平衡時(shí)間參考去離子水體系。

1.5 HEC-AHG和ORC-AHG的溶解速率

取一片HEC-AHG，準(zhǔn)確稱重(m)，加入5 ml溶劑，靜置于恒溫水浴中，觀察其溶解過程和完全溶解所需的時(shí)間(t)。取適量ORC-AHG，準(zhǔn)確稱重(m0)，加入5 ml去離子水，靜置于恒溫水浴中，用電導(dǎo)率儀監(jiān)測(cè)其溶解過程和達(dá)到溶解平衡所需的時(shí)間(t)。過濾、干燥至恒重，稱量未溶解ORC-AHG質(zhì)量(m1)。溶解的ORC-AHG質(zhì)量m=m0-m1。溶劑分別為去離子水和生理鹽水，恒溫水浴溫度分別為25 ℃和37 ℃。每個(gè)樣品平行試驗(yàn)3次。根據(jù)公式2計(jì)算溶解速率：

1.6 HEC-AHG和ORC-AHG的pH值及電導(dǎo)率

用去離子水或生理鹽水配制0.6%HEC-AHG溶液，飽和HEC-AHG溶液和飽和ORC-AHG溶液。采用pH計(jì)和電導(dǎo)率儀分別測(cè)定25 ℃和37 ℃的pH值及其在去離子水中的電導(dǎo)率。每個(gè)樣品平行測(cè)定3次。

1.7 HEC-AHG和ORC-AHG的降解

1.7.1 降解產(chǎn)物的鑒別

室溫下分別在1%HEC-AHG生理鹽水溶液和飽和ORC-AHG生理鹽水溶液中加入纖維素酶溶液(終濃度為0.2%)，反應(yīng)120 h。取反應(yīng)液200 μl，分別加入200 μl斐林A液(NaOH 0.05 g/ml)和200μl斐林B液(CuSO4

0.1 g/ml)。100℃水浴中加熱，觀察顏色變化。以1%葡萄糖溶液為陽性對(duì)照，以1%HEC-AHG生理鹽水溶液，飽和ORC-AHG生理鹽水溶液和1%纖維素酶溶液為陰性對(duì)照。

1.7.2 DNS法定量測(cè)定葡萄糖含量

(1)DNS試劑配制：50 ml蒸餾水中加入0.3 g DNS至完全溶解，45 ℃下加入1.6g NaOH，3 g酒石酸鉀鈉，0.5 g結(jié)晶酚，0.5 g無水亞硫酸鈉攪拌溶解，冷卻后用蒸餾水定容至100 ml，靜置7～10 d后使用。

(2)葡萄糖在105 ℃下烘干2 h至恒重，配制1.0 mg/ml、0.5 mg/ml、0.25 mg/ml、0.125 mg/ml、0.0625 mg/ml及0.0313 mg/ml標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖水溶液。取標(biāo)準(zhǔn)品2 ml，加入0.5 mL DNS試劑，搖勻后在沸水中放置5 min，取出用流水迅速冷卻，用去離子水定容至20 ml，充分搖勻后靜置20 min。在紫外波長(zhǎng)為540 nm處測(cè)吸光值A(chǔ)。以A～C作圖，得到葡萄糖含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.7.3 HEC-AHG和ORC-AHG降解過程的監(jiān)測(cè)

室溫下，用蒸餾水配制3 mg/ml的HEC-AHG和ORC-AHG溶液，分別加入纖維素酶溶液(至其終濃度為0.1%)，加入一半時(shí)打表計(jì)時(shí)，分別在1 min、3 min、5 min、10 min、15 min、30 min、60 min、120 min、420 min、720 min及1560 min時(shí)取出1 ml反應(yīng)液，加熱終止反應(yīng)。采用DNS法定量測(cè)定葡萄糖含量的方法測(cè)定葡萄糖濃度。

2　結(jié)果

2.1 HEC-AHG和ORC-AHG的溶解狀態(tài)

室溫下，HEC-AHG在生理鹽水中迅速吸水，由白色網(wǎng)眼型紗布變?yōu)橥该髂z狀，漂浮于液體中(如圖2A所示)。約3 min時(shí)，溶液開始變得粘稠，粘度開始增加(如圖2B所示)。約10 min時(shí)，凝膠完全溶解，整個(gè)溶液成透明狀，具有一定粘度(如圖2C所示)。由此可見，HEC-AHG的溶解過程分為溶脹和溶解兩個(gè)過程，溶脹時(shí)間約為3 min，溶解時(shí)間約為10 min。ORC-AHG在生理鹽水中迅速吸水，由白色網(wǎng)眼型紗布變?yōu)榻z狀(如圖2D所示)。靜置狀態(tài)下，其吸水后逐漸分散于溶液中，成棉絲狀。約3 min時(shí)，逐漸分散，未溶解(如圖2E所示)。約10 min后，尚可見白色絲狀物質(zhì)(如圖2F所示)。

圖2　HEC-AHG和ORC-AHG在生理鹽水中不同時(shí)間的溶解狀態(tài)示圖

2.2 HEC-AHG和ORC-AHG的理化性質(zhì)

HEC-AHG溶液粘度隨濃度的變化如圖3A所示。HEC-AHG為易溶型高分子材料，其粘度隨濃度增加而增加，當(dāng)在低濃度范圍內(nèi)，其溶解過程為溶脹-溶解，粘度隨濃度變化率較?。划?dāng)達(dá)到其飽和溶解度，粘度隨濃度變化率顯著增加，此時(shí)HECAHG不再以溶液形式存在，而是形成了半固體凝膠態(tài)。ORC-AHG溶解性能較差，但在去離子水中可發(fā)生電離，其電導(dǎo)率隨著ORC-AHG的溶解而增加，當(dāng)達(dá)到溶解平衡時(shí)，電導(dǎo)率不再隨時(shí)間而增加，如圖3B所示。

圖3　HEC-AHG溶液粘度的濃度變化曲線圖

HEC-AHG或ORC-AHG在25 ℃和37 ℃下分別于生理鹽水和去離子水中的溶解度數(shù)據(jù)見表1。表中數(shù)據(jù)顯示，HEC-AHG溶解度明顯高于ORC-AHG，提高了近140倍。ORC-AHG溶解度較小，在不同溫度下以及在不同溶劑中的溶解度無顯著性差異。HECAHG在25 ℃下生理鹽水中的溶解度低于去離子水中的溶解度，可能與高分子的鹽析作用有關(guān)；但37 ℃下，兩者無顯著性差異，可能由于溫度升高，溶劑分子的熱運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)，離子強(qiáng)度的影響不足以改變高分子的聚集狀態(tài)，因此溶解度無明顯變化。

表1　HEC-AHG和ORC-AHG的溶解度及方差分析(%)(x-±s)

2.3 HEC-AHG和ORC-AHG的溶解速率

HEC-AHG和ORC-AHG在25 ℃和37 ℃下分別于生理鹽水和去離子水中的溶解速率見表2。表中數(shù)據(jù)顯示，HEC-AHG溶解速率明顯大于ORCAHG，ORC-AHG的溶解速率僅為HEC-AHG的十萬分之一。分析其原因，HEC-AHG的溶解速率高于ORC-AHG與兩者的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)(如圖1所示)。HEC-AHG的組成成分羥乙基纖維素中富含乙二醇(CH2CH2O)，醚鍵中的氧原子易于和H2O中的氫原子發(fā)生氫鍵相互作用，形成水化層，有助于提高纖維素的溶解速率和溶解度。而再生氧化纖維素由于其多支鏈纖維結(jié)構(gòu)，在水中的溶解速率和溶解度均較低。

表2　HEC-AHG和ORC-AHG的溶解速率(mg/ml·min)(x-±s)

2.4 HEC-AHG和ORC-AHG的pH值

HEC-AHG和ORC-AHG在25 ℃和37 ℃下分別于生理鹽水和去離子水中的pH值見表3。表中數(shù)據(jù)顯示，HEC-AHG在去離子水、生理鹽水中的pH值在6.13～7.33范圍內(nèi)，屬于中性。HEC-AHG飽和溶液的pH值略＞0.6%溶液，其濃度提高了20余倍，但pH值無明顯差異，表明HEC-AHG在去離子水和生理鹽水中基本上以分子形式存在。ORC-AHG主要成分為氧化再生纖維素，在水環(huán)境下羧基極易電離出H+，而呈現(xiàn)出酸性。ORC-AHG在去離子水和生理鹽水中的溶解度雖然只有0.1%左右，但其溶液pH值為2.5～3.5，呈現(xiàn)出較強(qiáng)的酸性。

表3　HEC-AHG和ORC-AHG的pH值(n=3)(x-±s)

HEC-AHG和ORC-AHG在生理鹽水中的pH值均低于去離子水中的pH值，可能與NaCl的離子效應(yīng)有關(guān)。溶液的離子數(shù)目增加，介電常數(shù)增加，促進(jìn)纖維素中-CH2OH中H+的解離。

2.5 HEC-AHG和ORC-AHG的電導(dǎo)率

純水的電導(dǎo)率為1.0 μS/cm，溶液中離子數(shù)目的增多，其電導(dǎo)率增加。實(shí)驗(yàn)測(cè)得HEC-AHG和ORCAHG在去離子水中的電導(dǎo)率見表4。表中數(shù)據(jù)顯示，HEC-AHG在水中不電離，其與溶劑的電導(dǎo)率相差無幾。雖然其電導(dǎo)率隨著溫度升高略有增加，但也明顯低于ORC-AHG。

ORC-AHG溶解度＜0.1%，但其電導(dǎo)率高于溶劑約20～30倍，而且隨著溫度的升高，其電導(dǎo)率顯著增加，說明ORC-AHG為離子型高分子材料，在水中易電離。

表4　HEC-AHG和ORC-AHG在去離子水中的電導(dǎo)率(x-±s)

2.6 HEC-AHG和ORC-AHG的降解

斐林試劑是檢測(cè)葡萄糖的專一試劑，HEC-AHG 或ORC-AHG在纖維素酶作用下降解產(chǎn)物的顯色如圖4所示。由圖4可見，HEC-AHG主要降解產(chǎn)物為葡萄糖，ORC-AHG無明顯的葡萄糖產(chǎn)生。HEC-AHG 和ORC-AHG原液(未經(jīng)纖維素酶處理)均無明顯的葡萄糖產(chǎn)生。

DNS法測(cè)定葡萄糖的線性方程為A=0.11044 m(mg)-0.00948，R2=0.9993，表明該法可以用于葡萄糖的定量測(cè)定。

圖4　HEC-AHG或ORC-AHG的斐林試劑顯色反應(yīng)示圖

HEC-AHG在纖維素酶催化作用下，先生成葡萄糖，然后發(fā)生二級(jí)降解，如圖5A所示。在此連續(xù)反應(yīng)中，初期葡萄糖生成速率約為0.015 mg/(ml·min)，達(dá)峰時(shí)間為30～60 min，峰濃度水平為0.783 mg/ ml，是初始HEC濃度水平的25%～30%，最終葡萄糖濃度水平為0.493 mg/ml，是初始HEC濃度水平的15%～20%。由此可見，葡萄糖是HEC-AHG代謝過程中的中間產(chǎn)物，生成葡萄糖的反應(yīng)速度較快，而葡萄糖進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的速率較慢。HEC-AHG主要成分羥乙基纖維素屬于纖維素類，纖維素酶可作用于HEC鏈末端，釋放葡萄糖或纖維二糖，葡萄糖可能會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

ORC-AHG在纖維素酶的催化作用下緩慢降解，在其降解曲線上，未發(fā)現(xiàn)葡萄糖的二級(jí)降解反應(yīng)，如圖5B所示。該降解反應(yīng)初期葡萄糖生成速率為(3.57×10-4)mg/(ml·min)，后期為(4.54×10-6)mg/ (ml·min)。ORC-AHG降解速率明顯低于HECAHG。有研究表明，ORC-Na在體內(nèi)的降解與血液弱堿性pH值有關(guān)[12]。ORC中C2和C3氧化形成羰基，由于烯醇化作用形成醇式結(jié)構(gòu)，使附近的葡糖苷發(fā)生β-消除，然后在巨噬細(xì)胞和水解酶的作用下，低聚糖進(jìn)一步降解，經(jīng)新陳代謝轉(zhuǎn)化為葡萄糖和葡萄糖醛酸的鈉鹽。由于正常生物體內(nèi)缺乏纖維素酶，HECAHG和ORC-AHG的生物降解尚需進(jìn)一步研究。

圖5　HEC-AHG和ORC-AHG降解反應(yīng)中產(chǎn)生的葡萄糖含量與時(shí)間關(guān)系示圖

3　結(jié)論

HEC-AHG與ORC-AHG具有類似的纖維素結(jié)構(gòu)，但在理化性質(zhì)中存在較大差異。HEC-AHG與ORC-AHG比較而言，具有更好的溶解度和溶解速率，溶解后具有一定的粘度，有利于傷口的粘合，而且在止血后不用取出，能夠生物降解，提高了患者的依從性。此外，HEC-AHG的pH值接近中性，不發(fā)生電離，以中性分子形式存在，臨床使用中HEC-AHG對(duì)傷口的刺激性小，不會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)刺激，具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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Research on physical and chemical properties of hydroxyethyl cellulose hemostatic gauze compared to oxidized regenerated cellulose hemostatic gauze/LIU Bai-lu, SHI Qing, LIN Shaohui, et al// China Medical Equipment,2016,13(1):114-118.

[Abstract]Objective: To compare the physical and chemical properties of Hydroxyethyl celluloseabsorbable hemostatic gauze (HEC-AHG) and oxidized regenerated celluloseabsorbable hemostatic gauze (ORC-AHG) and provide support for clinical application. Methods: To test the solubility, dissolution rate, pH, conductivity and the degradation kinetics under cellulase enzyme. Results: The study shows that the solubility and dissolution rate of HEC-AHG(12%~15%, 6.5~7.2 mg·ml-1·min-1) are higher than that of ORC-AHG(0.08%~0.1%, 4×10-5~64×10-5mg·ml-1·min-1). The pH value of HEC-AHG is 6~7, and the conductivity of HEC-AHG is close to pure water (14 μS/cm). While ORC-AHG has the pH value of 2~3 and has higher conductivity (250~450 μS/cm). In the room temperature, the degradation rate of HEC-AHG is higher than that of ORC-AHG decomposed by cellulase enzyme. Conclusion: Compared to ORC-AHG., HEC-AHG has better solubility, dissolution rate, pH and degradation that indicated HEC-AHG’s potential hemostatic materials.

[Key words]Hydroxyethyl celluloseabsorbable; Oxidized regenerated celluloseabsorbable; Dissolubility; pH value; Conductivity; Degradation rate

收稿日期：2015-07-02

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.01.036

[文章編號(hào)]1672-8270(2016)01-0114-05

[中圖分類號(hào)]R318.08

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

作者簡(jiǎn)介
劉白璐,女,(1992- ),碩士研究生。北京大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)系，研究方向：新型藥物載體。