定制嬰兒的應(yīng)用與限制

王曉冰

人類(lèi)基因組計(jì)劃完成之后，大量基因研究結(jié)果顯示，目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)單基因遺傳疾病有7000多種，其中已經(jīng)明確致病基因的有4000多種。大部分單基因遺傳疾病具有致死性、致殘性或致畸性，除部分可以治療外，多數(shù)至今尚無(wú)有效治療手段。顯然，患遺傳病的人也有組成家庭和生育后代的權(quán)利，而孕育健康的后代是他們最大的心愿。為了滿(mǎn)足他們的心愿，就需要定制或設(shè)計(jì)健康的后代。

定制嬰兒是一個(gè)不太全面的說(shuō)法，其本質(zhì)是針對(duì)那些不孕不育而且有遺傳病的夫婦而量身定做，孕育一個(gè)沒(méi)有疾病的健康孩子的技術(shù)或手段。定制嬰兒目前是用全基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)體外受精胚胎進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，選擇一個(gè)健康的胚胎植入母親體內(nèi)孕育，最后分娩出健康的孩子。

檢測(cè)基因的技術(shù)

定制嬰兒的原理如同選種育種一樣，需要對(duì)受精卵或胚胎進(jìn)行基因和基因組檢測(cè)，以確認(rèn)受精卵是健康的，然后才能植入母體進(jìn)行孕育。檢測(cè)基因和基因組有多種方式，其中有兩種主要方式：一是胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），二是胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）。

胚胎植入前遺傳學(xué)診斷是檢測(cè)幾個(gè)基因的突變，即檢測(cè)與遺傳病相關(guān)的基因，也就是基因檢測(cè)。胚胎植入前遺傳學(xué)篩查是檢查整個(gè)染色體，也就是全基因組測(cè)序。

人類(lèi)的基因組約有30億對(duì)堿基，因此全基因組測(cè)序需要有高效的方法才能快速和全面檢測(cè)基因組中哪些基因是正常的，哪些基因是異常的，從而選擇正常的胚胎植入母體進(jìn)行孕育。同時(shí)，全基因組測(cè)序還需要結(jié)合其他方法，如多聚酶鏈反應(yīng)（PCR），才能做到對(duì)基因組的全面和準(zhǔn)確測(cè)序。

現(xiàn)在，研究人員創(chuàng)造了一種更先進(jìn)和有效的全基因組測(cè)序方法，即多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法，是利用對(duì)全基因組擴(kuò)增進(jìn)行檢測(cè)。

研究人員通過(guò)這種方法檢測(cè)胚胎的基因組，已經(jīng)為一些夫婦定制了健康嬰兒，避免了把遺傳病遺傳給后代。

讓后代不再耳聾

2013年，山東的一對(duì)夫妻帶著5歲的孩子來(lái)到北京解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）就診，他們的聽(tīng)力完全正常，但孩子患有先天性耳聾，夫妻倆百思不得其解。通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)，原來(lái)夫妻均是常染色體隱性基因攜帶者，他們都攜帶了SLC26A4突變基因，使得他們的孩子成為先天性耳聾患者，孩子只能植入人工耳蝸才有聽(tīng)力。

后來(lái)，夫妻二人希望再生育一名健康的后代，但是，由于他們都帶有耳聾的突變基因，生育的后代中有25%的概率為耳聾患者，風(fēng)險(xiǎn)極高。如果自然孕育，再生下一名耳聾孩子怎么辦？在這樣的憂慮下，夫妻倆只好暫時(shí)打消了自然懷孕的念頭。

欣慰的是，他們后來(lái)知道301醫(yī)院的戴樸教授團(tuán)隊(duì)在耳聾基因的胚胎植入前遺傳學(xué)診斷中有辦法排除含有致病基因的胚胎，能篩選出正常的胚胎植入母體孕育，從而獲得健康的后代。于是夫妻再次到301醫(yī)院求醫(yī)。

戴樸團(tuán)隊(duì)所采用的基因組檢測(cè)技術(shù)就是多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法。他們提取這對(duì)夫婦的生殖細(xì)胞進(jìn)行人工受精，共獲得17個(gè)胚胎，在體外培養(yǎng)至第5天，每個(gè)胚胎選取3～5個(gè)囊胚滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法檢測(cè)，最后選擇了2個(gè)優(yōu)質(zhì)健康胚胎成功植入母體并孕育。2015年12月10日，一對(duì)健康的雙胞胎在301醫(yī)院誕生。經(jīng)新生兒聽(tīng)力篩查及臍帶血基因檢查，證明兩個(gè)孩子是聽(tīng)力正常的健康寶寶。

通過(guò)文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)，這是全球范圍利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法檢測(cè)為攜帶有耳聾致病基因的夫妻定制的第一對(duì)健康孩子。利用這一技術(shù)，301醫(yī)院的戴樸團(tuán)隊(duì)又為一對(duì)來(lái)自河北唐山農(nóng)村的夫妻定制了一名健康的孩子。這對(duì)夫妻10年前生下一個(gè)患有先天性耳聾的女兒，由于經(jīng)濟(jì)困難，沒(méi)有條件給孩子做人工耳蝸手術(shù)，孩子一直靠助聽(tīng)器生活。但是，他們更渴望有一個(gè)健康的寶寶。后來(lái)他們也有兩次自然懷孕，但產(chǎn)前診斷都表明腹中的孩子帶有耳聾基因，生下來(lái)都會(huì)耳聾，也因此都做了引產(chǎn)，是在懷孕將近6個(gè)月時(shí)進(jìn)行的，給他們帶來(lái)極大的痛苦。

現(xiàn)在，301醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)讓這對(duì)夫婦中的妻子懷上一個(gè)健康的孩子。產(chǎn)前診斷證明腹中的孩子只攜帶一個(gè)與他父親一樣的致病基因，但不會(huì)出現(xiàn)耳聾癥狀。2016年，這個(gè)家庭將誕生一個(gè)聽(tīng)力正常的健康新生兒。

避免遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤孩子出生

有一種遺傳病稱(chēng)為遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤，盡管這樣的患者不多，但一旦患有這種疾病并結(jié)婚生子，就有可能把疾病遺傳給孩子。現(xiàn)在，患這種病的一名男性從小時(shí)候開(kāi)始每隔一段時(shí)間骨頭上就長(zhǎng)一個(gè)瘤子，這種疾病是由一個(gè)基因發(fā)生單堿基雜合缺失導(dǎo)致。這名男子已結(jié)婚，妻子健康無(wú)病。兩人希望生育一個(gè)健康的后代，但是，如果自然懷孕，兩人的后代會(huì)有50%的概率患病。如果能對(duì)其胚胎進(jìn)行多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法測(cè)序，找到?jīng)]有致病基因的健康胚胎并植入妻子子宮孕育，他們就會(huì)獲得健康的后代。

夫妻二人于2013年5月來(lái)到北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心就診，期望通過(guò)胚胎基因診斷，幫助他們挑選正常胚胎，不要讓自己的孩子也患上同樣的疾病。多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法的本質(zhì)是，對(duì)單細(xì)胞全基因組均勻放大進(jìn)行檢測(cè)。

研究人員采用夫妻二人的生殖細(xì)胞進(jìn)行體外受精，獲得了18枚質(zhì)量好的胚胎。隨后研究人員利用顯微操作技術(shù)從中獲得極少量細(xì)胞，再采用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法，將這些極少量胚胎細(xì)胞中的DNA均勻擴(kuò)增上百萬(wàn)倍，從而滿(mǎn)足基因分析的需求。研究人員再結(jié)合多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)，經(jīng)過(guò)低深度測(cè)序，同時(shí)觀察到全部染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)是否異常，實(shí)現(xiàn)了準(zhǔn)確的、單位點(diǎn)的關(guān)鍵基因檢測(cè)。

最終研究人員選取了18枚胚胎中3枚既不包含致病位點(diǎn)又不包含新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)，同時(shí)染色體正常的胚胎。2013年12月29日，研究人員把3枚胚胎中質(zhì)量最好的1枚移植到患病男子的妻子的子宮內(nèi)，胚胎成功著床，發(fā)育正常。在胚胎發(fā)育初期，又進(jìn)行羊水細(xì)胞基因檢測(cè)，表明染色體正常，并且不含遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤遺傳病基因。2014年9月19日，一名健康的嬰兒順利娩出，嬰兒體重4030克，身長(zhǎng)53厘米。隨后的臍血基因檢測(cè)再次證實(shí)，嬰兒不含致病基因位點(diǎn)。

《暮光之城》和吸血鬼

現(xiàn)在，多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法檢測(cè)基因組還能讓外貌像吸血鬼一樣的病人獲得健康的后代。有一種疾病稱(chēng)為少汗型外胚層發(fā)育不良癥（又稱(chēng)先天性外胚層發(fā)育不良綜合征），是一類(lèi)相對(duì)常見(jiàn)的遺傳性綜合性疾病，此類(lèi)患者由于種種癥狀而使外貌像吸血鬼一樣。

先天性外胚層發(fā)育不良綜合征發(fā)病率為十萬(wàn)分之一，常見(jiàn)于男性，因?yàn)樵摬‰m然也存在常染色體顯性或隱性遺傳，但較為罕見(jiàn)，多以X染色體連鎖隱性方式遺傳。這種病的患者汗腺缺少、皮膚干燥少汗、體溫調(diào)節(jié)障礙、不能耐受高溫、身體易發(fā)熱。先天性外胚層發(fā)育不良綜合征還有其他癥狀，如皮膚干燥，皺紋多，頭發(fā)干枯稀少，眉毛睫毛稀疏，指趾甲發(fā)育不良（鈣化不良、不完整或缺失），掌跖過(guò)度角化。

患者的前額突出，鼻梁塌陷（俗稱(chēng)鞍鼻），嘴唇外翻，眼周口周色素沉積，面下1/3短，面型蒼老。更重要的是，該病患者的乳牙或恒牙先天性缺失，有的是單個(gè)牙缺失，也有的是多個(gè)牙缺失和全部牙缺失;缺牙區(qū)牙槽嵴常常發(fā)育不良，表現(xiàn)為低平、尖銳;余留的牙多為錐形牙，牙間隙大;唾液腺可同樣由于發(fā)育不良致唾液減少、黏膜干燥。

先天性外胚層發(fā)育不良綜合征患者也有其他表現(xiàn)，如淚腺發(fā)育障礙、視光敏感、視力下降、聽(tīng)力障礙、慢性鼻炎、鼻咽橫紋肌肉瘤、唇腭裂、吞咽困難、發(fā)音困難、免疫功能下降、呼吸道感染、身材矮小、乳房發(fā)育不良等。

這些面部特征讓患者很像影視屏幕上的吸血鬼。美國(guó)作家斯蒂芬妮·梅爾寫(xiě)了一部恐怖但是浪漫的小說(shuō)《暮光之城》，該小說(shuō)被拍成電影，描寫(xiě)的是高中學(xué)生貝拉與青春帥氣的吸血鬼愛(ài)德華的浪漫愛(ài)情故事?，F(xiàn)實(shí)中的英國(guó)男孩喬治和西蒙兄弟患有先天性外胚層發(fā)育不良綜合征，他們的臉色灰白，不能暴露在陽(yáng)光下并且長(zhǎng)有尖利的牙齒，這使得他們看起來(lái)酷似“吸血鬼”。而且他們也不能進(jìn)行任何運(yùn)動(dòng)，因?yàn)楹粑贝贂?huì)導(dǎo)致他們昏迷。由此，兄弟倆備受同學(xué)嘲笑，但是由于《暮光之城》系列電影的走紅，他們的吸血鬼外形很受同學(xué)的歡迎。

不過(guò)，患病是一件痛苦的事，能避免這種病遺傳給后代才是治本的方法?，F(xiàn)在，利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法可以讓患有這種病的夫婦生育健康的后代。該病的致病基因在X染色體上，是隱性基因。如果生男孩，患病概率是50%;如果生女孩則不會(huì)發(fā)病，但有50%的概率攜帶這種致病基因。

現(xiàn)在，中國(guó)有一對(duì)夫婦，妻子攜帶先天性外胚層發(fā)育不良綜合征致病基因，但丈夫的基因正常。他們已經(jīng)有了一個(gè)遺傳了這種疾病的兒子，無(wú)頭發(fā)、無(wú)汗腺、無(wú)牙齒，智力水平較低，也影響到肢體活動(dòng)，不能站立，需要專(zhuān)人照顧。為此，夫婦求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心，希望能再孕育一個(gè)健康的孩子。研究人員采用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法進(jìn)行基因篩選，選出一個(gè)染色體正常且不含致病基因的胚胎并移植到妻子的子宮孕育。2014年11月30日，一名健康、漂亮的不會(huì)患先天性外胚層發(fā)育不良綜合征的女?huà)胝Q生。

顯然，這就是定制嬰兒的成果。此外，運(yùn)用這一技術(shù)，還可以定制出不會(huì)患脊肌萎縮癥的后代。一對(duì)夫婦雙方都攜帶脊肌萎縮癥致病基因，他們想要孩子，又擔(dān)心把疾病遺傳給孩子，也求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心。通過(guò)多重退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增法進(jìn)行基因篩選，研究人員幫他們篩選了一個(gè)健康的胚胎進(jìn)行孕育，2016年就會(huì)有一個(gè)健康的孩子誕生。

定制嬰兒的擴(kuò)大

定制嬰兒不僅可以讓那些有遺傳病的夫婦獲得健康的孩子，而且，現(xiàn)在定制嬰兒也擴(kuò)大到有明顯癌癥遺傳的夫妻，可以通過(guò)定制嬰兒讓他們的孩子去除癌癥基因，在未來(lái)不患癌癥。

例如，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的原發(fā)性眼癌，也是兒童第三位最常見(jiàn)的癌癥。由于這一癌癥有明確的基因突變，因此具有一定的遺傳性，即在童年曾患過(guò)這種癌癥的夫妻如果生育孩子，很可能把視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤遺傳給后代。對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者基因組研究發(fā)現(xiàn)，約35%～40%的患者的生殖系存在RB1基因突變，這也是導(dǎo)致后代極容易發(fā)生癌癥的主要原因。

但是，如果能通過(guò)胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)對(duì)胚胎進(jìn)行基因篩選，以排除患病基因，把沒(méi)有致癌基因的胚胎植入妻子的子宮進(jìn)行孕育，就可以生育健康的后代。這種定制的嬰兒也即是無(wú)癌嬰兒?，F(xiàn)在，中國(guó)中信湘雅生殖與遺傳專(zhuān)科醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員已經(jīng)能定制這樣的無(wú)癌嬰兒了。

一對(duì)夫妻結(jié)婚后希望生育孩子，但是丈夫擔(dān)心生下的孩子可能會(huì)患癌，因?yàn)檎煞蛟趦蓺q時(shí)患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤而摘除了病變的右眼。檢查也證實(shí)了丈夫的擔(dān)心不無(wú)道理，因?yàn)閷?duì)其進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)確認(rèn)，他的RB1基因在9號(hào)外顯子上存在一個(gè)缺失突變，導(dǎo)致蛋白編碼錯(cuò)誤，有造成后代惡性腫瘤高發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

這個(gè)基因位于人類(lèi)染色體13q14位置的RB1。原來(lái)它是一個(gè)抑癌基因，但時(shí)常會(huì)因多種原因發(fā)生突變并失活，這一基因失活后極可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。對(duì)此，醫(yī)院采用輔助生殖技術(shù)與PGD技術(shù)相結(jié)合，把丈夫的精子與妻子的卵子進(jìn)行體外受精獲得多個(gè)胚胎，然后進(jìn)行篩查，把不存在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤突變基因的健康胚胎移植入妻子的子宮孕育。

2015年3月，這對(duì)夫妻獲得了一名健康的孩子。雖然研究人員不能百分之百地?fù)?dān)保未來(lái)這名孩子不會(huì)患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，但是由于清除了致病基因，孩子未來(lái)患這種癌癥的概率已大幅降低。

所以，定制嬰兒也可以擴(kuò)展到對(duì)有癌癥遺傳基因的家庭定制無(wú)癌寶寶。例如，對(duì)遺傳性胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等腫瘤疾病開(kāi)展生殖前遺傳診斷和篩查，讓那些攜帶有這些癌癥基因的夫婦定制健康的后代。

定制嬰兒的界限

目前的定制嬰兒會(huì)受到多種條件限制，主要的限制是，只是局限于那些查明有遺傳性疾病的夫婦，因此，這種定制嬰兒只是治療疾病的手段，而非對(duì)人類(lèi)自然生殖的革新或取代人類(lèi)自然生殖。第二種限制是，這類(lèi)定制基本只限于夫妻范圍，而非轉(zhuǎn)基因。也就是說(shuō)，黑人想要生育金發(fā)碧眼的嬰兒是不可能的，因?yàn)槭芗夹g(shù)和倫理限制，不能轉(zhuǎn)入歐美人為金發(fā)碧眼編碼的基因。

但是，定制嬰兒往前走一步，就可能讓界線不太分明。例如，通過(guò)全基因組測(cè)序技術(shù)進(jìn)行的胚胎植入前遺傳學(xué)診斷是查出有遺傳疾病基因，從而排除致病基因，讓一個(gè)家庭獲得健康的孩子。

但是，從胚胎植入前遺傳學(xué)診斷還可以向前推進(jìn)到胚胎植入前遺傳學(xué)篩查，讓那些不孕和有自然流產(chǎn)史的女性能懷孕，并能產(chǎn)下沒(méi)有先天畸形，也不會(huì)有智力低下與發(fā)育遲緩的孩子。遺傳學(xué)診斷與遺傳學(xué)篩查只是“診斷”與“篩查”一個(gè)詞的區(qū)別，但篩查中卻包含了優(yōu)生的因素，因?yàn)橥ㄟ^(guò)篩查可以讓含有更優(yōu)秀基因的胚胎孕育，從而獲得更為聰明和健康的后代。

此外，定制嬰兒也有可能向更高級(jí)的方向發(fā)展。未來(lái)如果一對(duì)夫妻點(diǎn)名要一個(gè)金發(fā)碧眼的、女孩要像夢(mèng)露一樣漂亮、男孩要像愛(ài)因斯坦一樣聰明、在體格上要像施瓦辛格一樣健壯、在速度上要像博爾特跑100米一樣快的后代，這樣的定制是否可能實(shí)現(xiàn)呢？

目前，對(duì)于這類(lèi)定制除了技術(shù)的限制外，還有倫理的制約。因此，一般的家庭或生育能力正常的夫妻要定制天才嬰兒的做法會(huì)遭到社會(huì)倫理的反對(duì)和法律的限制。

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