嗜酸性胃腸道疾病的研究進(jìn)展

弋東敏，陸小丹，李 健

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003

嗜酸性胃腸道疾病的研究進(jìn)展

弋東敏，陸小丹，李 健

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003

嗜酸性胃腸道疾病(eosinophilic gastrointestinal disease, EGID)是一種以嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil granulocyte,EoS)不同程度浸潤(rùn)胃腸道為特征的消化道疾病。目前，EGID病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，EoS局部浸潤(rùn)及脫顆粒和Th2反應(yīng)可能是其發(fā)病基礎(chǔ)。臨床表現(xiàn)依據(jù)EoS浸潤(rùn)深度、部位及范圍表現(xiàn)多樣，內(nèi)鏡下肉眼所見(jiàn)缺乏特異性，臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，容易造成誤診或漏診。除糖皮質(zhì)激素是EGID的主要治療藥物外，近年來(lái)，白三烯抑制劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等免疫靶向藥物有一定療效。

嗜酸性胃腸道疾??；嗜酸性食管炎；嗜酸性胃腸炎；嗜酸性結(jié)腸炎

嗜酸性胃腸道疾病(eosinophilic gastrointestinal disease, EGID)是一組以嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil granulocyte, EoS)不同程度浸潤(rùn)胃腸道為特征的少見(jiàn)消化道疾病。1937年由Kaijser首次報(bào)道[1]，1970年，Klein等[2]根據(jù)EoS浸潤(rùn)胃腸壁深度把該病分為黏膜型、肌型和漿膜型3型，包括嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)、嗜酸性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis, EG)、嗜酸性結(jié)腸炎(eosinophilic colitis, EC)。目前，EGID病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，EoS局部浸潤(rùn)及脫顆粒和Th2反應(yīng)可能是EGID發(fā)病基礎(chǔ)[3]。臨床表現(xiàn)依據(jù)EoS浸潤(rùn)胃腸道深度、部位及范圍表現(xiàn)多樣，鏡下肉眼所見(jiàn)缺乏特異性，臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，容易造成誤診或漏診。EGID的診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡下活檢組織中EoS浸潤(rùn)增多或異常浸潤(rùn)，并排除胃腸外組織引起EoS增多的疾病[4]。糖皮質(zhì)激素是EGID的主要治療藥物，療效顯著，但病情易反復(fù)。其他藥物如白三烯抑制劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等免疫通路靶向藥物的療效有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)將近期EGID的研究進(jìn)展作一概述。

1 概況

自Kaijser首次提出EGE的概念[1]，1977年Dobbins等[5]首次報(bào)道EoE。2013年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)頒布了EoE診治指南，定義其是一種臨床-病理疾病[6]。診斷時(shí)必須經(jīng)食管活檢，同時(shí)考慮臨床和病理信息，二者不可分割。EGID發(fā)病率(1～20)/10萬(wàn)，國(guó)內(nèi)外各有不同報(bào)道，任何年齡均可發(fā)病，30～50歲多見(jiàn)，男女比例為3∶2[7-8]。該病病因尚不清楚，可能與過(guò)敏史存在相關(guān)性，約70%的患者有個(gè)人或家族性過(guò)敏史，而EoE患者中，90%有其他過(guò)敏性疾病如過(guò)敏性鼻炎[8-9]。另外，相關(guān)研究[9-10]顯示上皮細(xì)胞完整性的破壞及遺傳因素也與該病的發(fā)生相關(guān)。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，EoE可能與遺傳因素有關(guān)。EoE患者兄弟姐妹發(fā)生此病的風(fēng)險(xiǎn)是80%。研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，EoS趨化因子3、TGF-β、TSLPR、CAPN14和EMSY等基因單核苷酸多態(tài)性與EoE有關(guān)。

2 發(fā)病機(jī)制

EGID的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，EoS局部浸潤(rùn)及脫顆粒和Th2反應(yīng)是EGID的發(fā)病基礎(chǔ)。目前認(rèn)為，EGID主要涉及兩種變態(tài)反應(yīng)，即IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)和Th2介導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。過(guò)敏原即可誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，后者肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞Fc受體結(jié)合，釋放各種炎癥介質(zhì)，也可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞增殖、活化、產(chǎn)生細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)，兩者同時(shí)促使EoS增殖、活化、趨化聚集及釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)。細(xì)胞毒性物質(zhì)包括4種特殊陽(yáng)離子蛋白，包括主要堿性蛋白(MBP)、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化酶(EPO)及嗜酸性粒細(xì)胞性神經(jīng)毒素(EDN)，這些陽(yáng)離子蛋白不僅損傷消化道上皮細(xì)胞，還反向促使EoS和肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放大量的致炎因子如IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)，放大局部炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。相關(guān)研究顯示，小腸上皮細(xì)胞分泌Eotaxin-1[14]，而Eotaxin-1是EoS募集和趨化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[15-17]。EoE中，Eotaxin-3表達(dá)增加，與EoE活動(dòng)性呈正相關(guān)[18]。IL-5不僅促進(jìn)EoS生長(zhǎng)、分化、活化，也可增加膠原蛋白沉積，使基底層增厚、纖維化[19]。此外，EoS也可增加腫瘤壞死因子(TNF)、TGF-β等表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)上皮增生、組織重建及纖維化。

3 臨床特點(diǎn)與輔助檢查

EGID根據(jù)EoS浸潤(rùn)消化道壁的深度、部位及范圍臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。EoE在不同年齡組的主要臨床表現(xiàn)不同，嬰幼兒主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩；兒童主要表現(xiàn)為反酸、燒心、腹痛、嘔吐；青少年和成年人主要表現(xiàn)為間歇性吞咽困難和進(jìn)食哽噎、嵌頓[20]。EGE依據(jù)Klein等[2]分型，黏膜型表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、胃腸道出血、消化不良、貧血和蛋白丟失性腸??；肌型表現(xiàn)為腸梗阻，以幽門梗阻常見(jiàn)；漿膜型最少見(jiàn)，可表現(xiàn)為腹膜炎、嗜酸性腹水。其中以黏膜型受累最常見(jiàn)。曾有病例報(bào)道，腸壁多層受累時(shí)可表現(xiàn)為穿孔，但極其罕見(jiàn)。肝膽管也可受累，可表現(xiàn)為黃疸、胰腺炎或嗜酸性膽管炎[21]。腹水和骨髓中EoS計(jì)數(shù)是診斷EGID的重要依據(jù)。外周血EoS增多(絕對(duì)值>500/mm3)見(jiàn)于70%～80%以上的患者，尤其是漿膜型伴腹水的患者其含量可更高，但會(huì)隨病情變化而波動(dòng)，因此，外周血EoS正常并不能排除此病。

過(guò)敏試驗(yàn)如皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)、斑貼法(APT)、放射變應(yīng)性吸附法可用于篩查特殊過(guò)敏原，但多數(shù)患者檢測(cè)不到過(guò)敏原，且相關(guān)文獻(xiàn)[22]報(bào)道部分患者可耐受食物過(guò)敏原，因此，過(guò)敏試驗(yàn)應(yīng)用受到限制，主要用于說(shuō)明個(gè)體處于過(guò)敏狀態(tài)。影像學(xué)表現(xiàn)多樣無(wú)特異性，不能用于診斷此病。腹部超聲、CT、MRI可表現(xiàn)為腹水、腸壁增厚及腸系膜淋巴結(jié)腫大。消化道鋇劑造影可表現(xiàn)為黏膜病變及狹窄、梗阻征象。研究[23-24]報(bào)道，利用Tc-99m HMPAO(六甲基丙胺肟)核素掃描用于檢測(cè)急性嗜酸性炎病變的程度和療效評(píng)估。內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性，可見(jiàn)黏膜正常或紅斑、充血水腫、滲出、顆粒、糜爛、息肉、潰瘍、狹窄等，病變呈散在斑片狀分布。文獻(xiàn)[25]報(bào)道，EoE以中線性裂隙和食管環(huán)最多見(jiàn)。病理學(xué)表現(xiàn)為固有層EoS增多、上皮細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)EoS、EoS脫顆粒、基底層膠原蛋白沉積等。EoE診斷標(biāo)準(zhǔn)是EoS≥15個(gè)/HPF，活檢至少取4處，并排除胃腸道EoS浸潤(rùn)[8]。EGE診斷標(biāo)準(zhǔn)是EoS>20個(gè)/HPF，活檢至少取6處[26]。一次活檢陰性不能排除本病，需再次內(nèi)鏡深層活檢。肌型和漿膜型病變內(nèi)鏡活檢具有局限性，可行腹水、超聲內(nèi)鏡、腹腔鏡等檢查。小腸遠(yuǎn)端病變是傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查的盲區(qū)，可行小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡了解小腸黏膜病變，必要時(shí)可行小腸鏡鏡下活檢。

4 診斷及鑒別診斷

目前關(guān)于EGID的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[27]提出EG的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)接觸特殊食物后出現(xiàn)消化道癥狀和體征；(2)外周血中EoS增高；(3)消化道組織活檢病理證實(shí)有EoS浸潤(rùn)和增多；(4)排除其他引起組織或外周血EoS增多的疾病。EG分為原發(fā)性EG和繼發(fā)性EG，原發(fā)性EG的病因包括特發(fā)性和過(guò)敏，繼發(fā)性EG的病因包括：(1)嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征；(2)寄生蟲(chóng)感染；(3)炎癥性腸?。?4)幽門螺桿菌；(5)Churg-Strauss綜合征；(6)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和其他結(jié)締組織疾?。?7)腹腔疾?。?8)藥物(金化合物、利福平、氯法齊明、吉非貝齊、硫唑嘌呤、依那普利、萘普生、干擾素、他克莫司等)[28]。

2013年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)發(fā)布了EoE診治指南[6]，該指南共有21項(xiàng)推薦意見(jiàn)，包括診斷7項(xiàng)、治療11項(xiàng)、預(yù)后3項(xiàng)。強(qiáng)調(diào)EoE是一種臨床-病理疾病，診斷時(shí)必須經(jīng)食管活檢，同時(shí)考慮臨床和病理信息，二者不可分割。在鑒別診斷中，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)子泵抑制劑-反應(yīng)性食管嗜酸細(xì)胞增多癥(PPI-REE)和胃反流性食管(GERD)的鑒別。在治療與預(yù)后中，強(qiáng)調(diào)了飲食剔除與要素飲食、局部激素治療與內(nèi)鏡治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于EoE的慢性特征，應(yīng)告知患者停止治療后癥狀復(fù)發(fā)的可能性很大。

PPI-REE和GERD的鑒別包括：(1)PPI-REE 是指患者有食管癥狀，同時(shí)食管黏膜EoS浸潤(rùn)達(dá)到EoE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其接受PPI 2個(gè)月治療后癥狀和組織學(xué)可改善；(2)GERD臨床表現(xiàn)與EoE相似，但經(jīng)驗(yàn)性給予大劑量PPI 6～8周治療或食管24 h pH檢測(cè)、食管壓力測(cè)定有助于鑒別。

此外，高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征是以外周血EoS明顯增加>1.5×109/L，并持續(xù)6個(gè)月以上，出現(xiàn)多系統(tǒng)臟器損傷或功能障礙，初發(fā)癥狀以皮膚、肺、胃腸道最常見(jiàn)。病程短，預(yù)后差。

5 治療

EGID的治療目前沒(méi)有明確共識(shí)，治療主要基于經(jīng)驗(yàn)及臨床癥狀的嚴(yán)重程度。2013年美國(guó)EoE診治指南[6]中強(qiáng)調(diào)，將臨床癥狀作為EoE治療反應(yīng)的重要參數(shù)，但不能單獨(dú)作為疾病活動(dòng)和治療反應(yīng)的可靠指標(biāo)。對(duì)于EGID的主要治療方法有飲食治療、藥物治療和手術(shù)治療，部分患者可自發(fā)性治愈。

5.1 飲食治療 調(diào)節(jié)飲食可使患者癥狀和組織學(xué)得到明顯改善，其調(diào)節(jié)方式：要素飲食，基于氨基酸配方飲食，主要用于兒科患者，有研究[29]表明該飲食安全有效，初始反應(yīng)好，但長(zhǎng)期單調(diào)飲食會(huì)導(dǎo)致微量元素缺乏，缺乏必需脂肪酸等引起的并發(fā)癥；剔除飲食，根據(jù)SPT、APT結(jié)果，排除已知或可疑的過(guò)敏食物或經(jīng)驗(yàn)性剔除6種最常見(jiàn)過(guò)敏食物(牛奶、豆油、雞蛋、麥子、堅(jiān)果、魚(yú)貝類)。

5.2 藥物治療 藥物治療是臨床治療EGID的主要方法，常用的藥物主要是糖皮質(zhì)激素類藥物。當(dāng)激素副作用較大，或激素依賴或抵抗時(shí)應(yīng)用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等藥物。隨著生物制劑的發(fā)展，細(xì)胞因子拮抗劑也逐漸得到臨床應(yīng)用。

5.2.1 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素治療EGID效果良好，一旦診斷成立，且無(wú)絕對(duì)禁忌，應(yīng)立即開(kāi)始激素治療。多數(shù)患者在用藥后能快速且持續(xù)維持緩解狀態(tài)，且對(duì)復(fù)發(fā)患者再次口服糖皮質(zhì)激素仍可有效緩解癥狀。部分患者在減量或停藥時(shí)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，可能需要長(zhǎng)期低劑量維持治療或周期性激素沖擊療法，長(zhǎng)期應(yīng)用激素可引起生長(zhǎng)抑制、骨質(zhì)疏松、Cushing綜合征及腎上腺軸抑制等副作用。2013年ACG強(qiáng)力推薦局部吞服激素如布地奈德或氟替卡松作為EoE一線藥物治療[6]。

5.2.2 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸鈉：可單獨(dú)應(yīng)用或與其他藥物如激素、酮替酚聯(lián)用。成人推薦口服劑量100～300 mg qid。由于色甘酸鈉局部發(fā)揮作用，目前尚未觀察到主要副作用。

5.2.3 抗組胺藥物酮替酚：用藥12個(gè)月后患者癥狀得到明顯改善，外周血EoS含量正常，黏膜組織活檢正常。其不良反應(yīng)主要是嗜睡[30]。有文獻(xiàn)[31]報(bào)道1例EG患者經(jīng)酮替酚維持治療可緩解20年。

5.2.4 白三烯受體抑制劑：代表藥物是孟魯司特，是一種選擇性抑制白三烯D4受體，可減少血管滲透性，抑制胃腸道平滑肌收縮及EoS增殖、募集、趨化，可與激素聯(lián)合應(yīng)用[32]。

5.2.5 生物制劑：目前主要有美伯利單抗、奧馬佐單抗、英夫利昔單抗。美伯利單抗是IL-5阻斷劑，抑制骨髓中EoS成熟及釋放，減少IgE產(chǎn)生，臨床上主要用于治療哮喘和高嗜酸粒細(xì)胞綜合征。有文獻(xiàn)[33]報(bào)道，EoE患者進(jìn)行雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，試驗(yàn)組67%患者組織EoS減少，安慰劑組僅有25%。奧馬佐單抗是一種抗IgE單克隆抗體，與膜及游離的IgE結(jié)合，抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化，臨床試驗(yàn)已證實(shí)80%游離IgE和98.4%膜結(jié)合IgE可被奧馬佐單抗阻斷[34]。有學(xué)者[35]認(rèn)為，奧馬佐單抗雖能明顯減少IgE水平，但胃腸道癥狀的改善與外周血、組織EoS變化沒(méi)有相關(guān)性，所以只阻斷IgE不能有效治療的EGID。英夫利昔單抗是一種通過(guò)阻斷TNF-α的免疫球蛋白嵌合抗體。 目前應(yīng)用于Crohn’s病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等一些慢性炎性疾病。研究[36]發(fā)現(xiàn)，接受英夫利昔單抗治療的8例難治性嗜酸性直腸結(jié)腸炎患兒，其中6例迅速達(dá)到臨床完全緩解。但隨后有4例復(fù)發(fā)，再次給藥無(wú)效，給予高劑量阿達(dá)木單抗(TNF阻斷劑)可維持緩解。

5.3 手術(shù)治療 并發(fā)食管纖維化和狹窄的EoE患者、接受飲食療法和藥物治療不緩解者可選擇內(nèi)鏡下擴(kuò)張術(shù)緩解癥狀。但由于食管壁薄，內(nèi)鏡下擴(kuò)張術(shù)易并發(fā)食管穿孔出血，選擇此法應(yīng)慎重。由胃腸道肌層受累引起幽門梗阻及腸梗阻的EGI患者需行手術(shù)切除，術(shù)后癥狀仍持續(xù)的患者，可考慮小劑量潑尼松2.5～5.0 mg維持治療[37]。

EGID為自限性變態(tài)反應(yīng)性良性疾病，可反復(fù)發(fā)作，尚無(wú)惡變病例報(bào)道。該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡缺乏特異性。確診依靠?jī)?nèi)鏡下組織多點(diǎn)多處活檢，并排除胃腸外EoS增多疾病。糖皮質(zhì)激素是目前EGID治療的最有效藥物，但部分患者在激素逐漸減量或停用時(shí)病情易反復(fù)，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、激素抵抗，應(yīng)聯(lián)合肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等其他藥物，但其療效不確切。EGID誤診率高，對(duì)有消化道癥狀伴外周血EoS增多和一般藥物療效欠佳的患者，要高度懷疑該病，盡早行骨髓穿刺術(shù)、腹水細(xì)胞涂片或內(nèi)鏡活檢術(shù)等。相信隨著臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)和重視及基礎(chǔ)與臨床研究的進(jìn)一步深入，EGID患者會(huì)得到及時(shí)診斷和更佳治療。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

Research progress of eosinophilic gastrointestinal disease

YI Dongmin, LU Xiaodan, LI Jian

Department of Gastroenterology, People’s Hospital of Zhengzhou University, Hennan Provincial People’s Hospital， Zhengzhou 450003, China

Eosinophilic gastrointestinal disease (EGID) is a digestive disease, which is characteristic of different levels of eosinophils granulocyte(EoS) infiltration of the gastrointestinal tract, including eosinophilic esophagitis (EoE), eosinophilic gastroenteritis (EG) and eosinophilic colitis (EC). At present, the etiology and pathogenesis of EGID are unclear, EoS local infiltration, degranulation and Th2 response may be the foundation of EGID onset. According to the EoS infiltrating the scope and depth of the gastrointestinal tract, clinical manifestations place show diversity, microscopically visible to the naked eye can see lack of specificity, and clinicians to insufficient understanding of the disease, easy misdiagnosis or missed diagnosis. Glucocorticoids are the main drugs, curative effect is distinct. In recent years, leukotriene inhibitors, mast cell stabilizer, immune pathway targeted drugs have certain curative effect.

Eosinophilic gastrointestinal disease; Eosinophilic esophagitis; Eosinophilic gastroenteritis; Eosinophilic colitis

弋東敏，在讀碩士研究生，研究方向：消化內(nèi)科臨床技能實(shí)踐。E-mail:510020420@qq.com

李健，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：胃腸道疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail：jiuwei@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.029

綜述

R57

A

1006-5709(2016)08-0941-04

2016-03-23