肝癌腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展

張?zhí)烀?，王玉平，周永?/p>

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

肝癌腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展

張?zhí)烀?，王玉平，周永?/p>

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康，早期診斷及治療是提高患者生存率、改善生活質(zhì)量的重要手段。肝癌的早期診斷包括血清腫瘤標(biāo)記物、影像學(xué)、病理以及基因測序等手段，腫瘤標(biāo)記物因能早期診斷以其較為方便、快捷的檢測方法，越來越多地運(yùn)用于臨床及科研中。本文將對常見的及新型的肝癌早期診斷標(biāo)記物的研究進(jìn)展作一概述。

肝癌；腫瘤標(biāo)志物

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球位于第4位，在中國位于第2位[1-2]。因其起病較隱匿，早期無癥狀或癥狀不明顯，但病情發(fā)展迅速，大多數(shù)患者診斷時(shí)已是臨床晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前，肝癌診斷方法包括影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。但早期肝癌影像學(xué)表現(xiàn)不典型，且部分檢查具有輻射性及價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。肝穿刺活組織檢查是診斷HCC的金標(biāo)準(zhǔn)，但早期肝癌病灶小，穿刺活檢難度大，且具有一定程度的創(chuàng)傷性[3]，不易被患者接受。腫瘤標(biāo)志物檢測對肝癌影像學(xué)及病理學(xué)診斷具有重要的補(bǔ)充價(jià)值，并且通過監(jiān)測肝癌標(biāo)志物，能比其他方法提前發(fā)現(xiàn)腫瘤或腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高預(yù)測和診斷的準(zhǔn)確性，從而提高療效,改善預(yù)后。本文將對肝癌常用的及新型的早期血清診斷標(biāo)記物的研究作一概述。

1 常見的肝癌早期血清腫瘤標(biāo)志物

1.1 甲胎蛋白(AFP)及AFP-L3 甲胎蛋白(Alpha-fetal protein，AFP)現(xiàn)已廣泛成為臨床上早期診斷肝癌的指標(biāo)之一，Marrero等[4]在836例肝癌及肝硬化患者中AFP的AUC為0.78(95%CI：0.72～0.85)，在cut-off值為10.9 ng/ml時(shí)能更好地檢測肝癌。研究人員根據(jù)AFP分子與小扁豆素凝集素不同的親和力，將AFP異質(zhì)體(lens culinaris agglutinin reactive AFP，AFPL)分為AFP-L1、AFP-L2及AFP-L3，其中AFP-L3僅表達(dá)于HCC患者中，在Yi等[5]的一項(xiàng)薈萃分析中指出：AFP-L3診斷肝癌的靈敏度為48.3%(95%CI：0.49%～0.507%)，特異度為92.9%，其對HCC早期診斷的靈敏度和特異度均較高，可作為HCC患者早期診斷的指標(biāo)之一。

1.2 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT) GGT在人體腎臟最多，其次為肝臟和胰腺，正常人血清中GGT主要來自肝臟。肝膽系統(tǒng)疾病時(shí)會(huì)造成GGT水平升高，在肝癌患者中可顯著升高，可作為肝癌預(yù)后的預(yù)測因子[6]，Yang等[7]在研究中證實(shí)，GGT水平升高能更準(zhǔn)確地預(yù)測肝癌的生存率(AUC=0.588，P=0.012)，研究證實(shí)其診斷HCC的靈敏度和特異度均較高，尤其對小肝癌或AFP表達(dá)陰性的患者有明確的鑒別診斷意義。

1.3 α-L-巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU) AFU是一種溶酶體酸性水解酶類，在人體細(xì)胞及體液中廣泛分布，其中以肝腎組織含量最高。血清AFU在肝癌發(fā)生的早期即可升高，與腫瘤的大小無關(guān)，依靠檢測AFU早期診斷肝癌要比B超診斷提前至少6個(gè)月，Wang等[8]檢測HCC切除術(shù)后的患者，AFU表達(dá)明顯降低，認(rèn)為AFU可作為HCC切除前評估預(yù)后的指標(biāo)。并且在早期肝癌病例中AFU血清濃度值與腫瘤大小相關(guān)[9]，AFU的靈感度和特異度分別為80%和70%，同時(shí)測定AFU及AFP兩種標(biāo)記物靈敏度可提高至82%。

1.4 高爾基體糖蛋白73(golgi protein 73，GP73) GP73在正常肝細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)，當(dāng)發(fā)生肝癌時(shí)GP73表達(dá)可顯著上調(diào)。Mao等[10]研究證實(shí)在cut-off值為35 ng/ml時(shí)，GP73診斷HCC的靈敏度和特異度分別為74.6%(95%CI:71.5%～77.6%)和97.4%(95%CI:96.8%～98.3%)，對比AFP敏感度和特異度分別為58.2%(95%CI：55.2%～62.1%)和85.3%(95%CI：83.4%～88.1%)，明顯高于AFP，但其在評估肝癌切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的意義尚不清楚。Jiang等[11]也證實(shí)GP73的高表達(dá)也在肝癌轉(zhuǎn)移組織中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)GP73的患者較低表達(dá)患者生存期低，顯示出其在肝癌轉(zhuǎn)移中的重要作用，可作為肝癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測指標(biāo)。

1.5 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3，GPC3) GPC3是Glypican家族中的一員，其異常表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系。Liu等[12]研究表明血清GPC3的臨界值為300 ng/L時(shí)，其診斷肝癌的靈敏度和特異度分別為47%和93.5%，血清AFP≤400 μg/L的患者，聯(lián)合檢測GPC3靈敏度可提高診斷的靈敏度。Feng等[13]通過回顧性研究對比346例肝癌患者證實(shí)CK19/GPC3表達(dá)陽性患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、微血管侵犯、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)最高，但仍需要大樣本證實(shí)是否可成為預(yù)測肝癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。

1.6 血清蛋白凝血酶原(des-y-carboxy prothrombin，DCP) DCP是肝臟在合成凝血酶原過程中前體羧化不完全所致的一種異常凝血酶原，其在健康人群血清中無法檢測到，但在HCC患者血清中表達(dá)會(huì)升高。Ji等[14]通過隊(duì)列研究證實(shí)DCP水平與腫瘤大小呈正相關(guān)，DCP診斷早期肝癌的靈敏度為69.35%，特異度為89.12%，明顯優(yōu)于AFP，并且Kurokawa等[15]也證實(shí)DCP可以鑒別肝癌早期血管侵犯及轉(zhuǎn)移，鑒別肝癌的病理血管侵犯的AUC為0.783，靈敏度為71.43%。因此，DCP是一種針對肝癌的早期診斷、監(jiān)測復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)記物。

1.7 癌胚抗原及糖類抗原 目前臨床運(yùn)用于診斷肝癌的腫瘤標(biāo)記物還有癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA199、CA125、CA50、CA153)等[16]，但因單個(gè)抗原對HCC診斷的特異度較低，因此，常需要聯(lián)合其他標(biāo)記物診斷。

2 新型的肝癌腫瘤標(biāo)記物

2.1 腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF) TSGF是腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種可溶性多肽類的物質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤周圍毛細(xì)血管放大，進(jìn)入外周血管生長。它已被證明在肝癌及微靜脈浸潤性肝癌組織中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth fontor,VEGF)的表達(dá)明顯高于正常肝組織和無微靜脈浸潤性的肝癌組織，并且肝癌患者VEGF高表達(dá)較低表達(dá)的患者生存率低[17]。TSGF作為檢測肝癌診斷標(biāo)志物，在cut-off截止值為62 U/ml時(shí)其靈敏度可以達(dá)到82%。此外，聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測已被證明有更高的精確度[18]。

2.2 VEGF VEGF屬于促血管生成因子，是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，調(diào)節(jié)腫瘤新生血管形成，Liu等[19]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)肝癌患者TACE術(shù)后TSGF的表達(dá)較術(shù)前明顯下降，并且隨著治療時(shí)間的推移其表達(dá)水平也有逐漸下降的趨勢(P<0.05)，并且HCC中高表達(dá)VEGF的患者更易形成門靜脈血栓，對治療反應(yīng)不佳[20]，因此它可能是一個(gè)可用的診斷或判斷預(yù)后診斷肝癌的指標(biāo)。

2.3 腫瘤相關(guān)抗原(TAA)及對應(yīng)的自身抗體(抗-TAAs) TAA和抗-TAAs是近年來研究的比較熱門的血清腫瘤標(biāo)志物。自身抗體對TAA的免疫反應(yīng)主要是在腫瘤形成前作為機(jī)體的免疫監(jiān)視從而減少癌前期癌細(xì)胞對機(jī)體的損傷，在癌癥早期即可高表達(dá)。較早確定的肝癌相關(guān)的TAA包括p53和p62[21]。Takashima等[22]研究證實(shí)HSP70,3-磷酸甘油醛脫氫酶、過氧化物酶基因及錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)這些不同類型的TAA是肝癌患者的特異性抗體，并可能是肝癌診斷的候選生物標(biāo)志物。角蛋白23、a2-HS糖蛋白、鐵蛋白輕鏈[23]、EP-HCC-1(Sui1)和EP-HCC-13(RalA)[24]，以及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78[25]、SOD2[26]等TAA在肝癌的診斷中都表現(xiàn)出了較高的潛力，很有可能成為未來肝癌診斷的生物標(biāo)志物。

2.4 熱休克蛋白(heat shock protein，HSP) HSP是一組廣泛存在于原核及真核生物細(xì)胞中由幾種不同基因產(chǎn)物組成的高度保守的蛋白質(zhì)，其在在肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌及前列腺癌等多種腫瘤中高表達(dá)。肝癌患者HSP高表達(dá)于肝癌組織中，并且與腫瘤的惡性程度及預(yù)后有密切的關(guān)系[27]。其中HSP70被證實(shí)在肝癌手術(shù)切除后較前明顯下降[28]。Liu等[29]在幾種類型癌癥中對HSP家族最活躍的分子伴侶蛋白HSP-90表達(dá)值進(jìn)行檢測證實(shí)，HSP-90α在HCC患者血清中明顯高表達(dá)于癌旁組織和正常肝組織。目前研究證明熱休克蛋白家族中HSP90α、HSP70及HSP27均被驗(yàn)證在肝癌組織中呈高表達(dá)，可作為潛在肝癌診斷標(biāo)志物，并且這些生物標(biāo)志物應(yīng)進(jìn)一步研究作為潛在的治療靶點(diǎn)。

2.5 骨橋蛋白(osteopontin，OPN) OPN是一種分泌型結(jié)合磷酸化糖蛋白。da Costa等[30]研究發(fā)現(xiàn)在AFP陰性的早期肝癌患者中8例(72.7%)OPN水平高于正常上限(617.6 ng/ml)，提示OPN可提高早期肝癌的診斷率，并且在肝癌發(fā)生前1～2年OPN水平已經(jīng)升高，血清OPN水平診斷早期肝癌靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均優(yōu)于AFP。

2.6 人子宮頸癌基因(human cervical cancer oncogene protein，HCCR) HCCR是一種與多種腫瘤發(fā)生相關(guān)的原癌基因，在宮頸癌中過表達(dá)，同時(shí)也表達(dá)于肝癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等腫瘤中。Jirun等[31]在前瞻性研究發(fā)現(xiàn)AFP(20 ng/ml)和HCCR-1(10 ng/ml)診斷肝癌的靈敏度分別為55.8%和44.2%；兩者結(jié)合診斷率可提高至70.8%。并通過HCCR制備獲得的抗HCCR-1(167-360)多克隆抗體有較高的效價(jià)和較好的特異性，為HCCR的臨床檢測和研究奠定了更深的基礎(chǔ)[32]。

2.7 父系表達(dá)基因10(paternally expressed gene 10，PEG 10) PEG10是一個(gè)在肝癌組織中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新的父系表達(dá)遺傳印記基因，有促進(jìn)細(xì)胞生長的作用。在大多數(shù)肝癌組織中可檢測出該基因高表達(dá)，而在正常肝組織中不表達(dá)，其特異性比AFP更高，并且實(shí)驗(yàn)[33]顯示在肝癌組織特異表達(dá)的遺傳印記基因PEG10在大多數(shù)肝癌組織中發(fā)生了印記丟失現(xiàn)象，PEG10的印記丟失可能是其在肝癌組織中過表達(dá)的原因之一，也為我們從表觀遺傳學(xué)角度探討肝癌發(fā)病機(jī)制提供了新的線索。Bang等[34]研究證實(shí)，PEG10蛋白是可以預(yù)測肝癌術(shù)后有無早期復(fù)發(fā)的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，在肝癌的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但仍需要進(jìn)一步的研究來探討PEG10在檢測早期ACC的特異度及靈敏度。

2.8 維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白(prothrombin induced by vita-min K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ) PIVKA-Ⅱ是一種人異常凝血酶原，研究者發(fā)現(xiàn)PIVKA-Ⅱ在肝癌患者中表達(dá)升高，并且具有較高的診斷特異性[35]，當(dāng)血清PIVKA-Ⅱ以臨界值25.5 mAU/ml檢測肝癌時(shí)，其靈敏度為84.6%，特異度為90.6%。除此之外，PIVKA-Ⅱ檢測肝癌的靈敏度明顯優(yōu)于AFP，并且聯(lián)合PIVKA-Ⅱ和AFP檢測可提高肝癌診斷的準(zhǔn)確性。

2.9 血清sCD25 sCD25是由白介素-2(interleukin-2，IL-2)受體的膜相關(guān)α亞基水解釋放產(chǎn)生的，Cabrera等[36]證實(shí)sCD25在cut-off值為2.859 pg/ml的靈敏度為89.6%，特異度為39.3%(AUC=0.630；P<0.0001)，而AFP(cut-off值為20.6 ng/ml)的41.7%的靈敏度為41.7%，特異度為82.6%(AUC=0.630；P=0.0257)。并且sCD25能更有效地檢測早期階段的肝癌，與腫瘤的侵襲、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)，可認(rèn)為作為一種新的預(yù)測肝癌存在的標(biāo)志物。

2.10 白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-7(IL-7)及白細(xì)胞介素-10(IL-10) 白細(xì)胞介素為一種多功能細(xì)胞因子,在機(jī)體的免疫防御和免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。研究表明HCC患者中IL-6、IL-7及IL-10均呈高表達(dá)，且診斷HCC的靈敏度分別為46%、75.6%、50%，特異度分別為95%、95%、96%[37]，其在部分肝癌細(xì)胞的表達(dá)明顯高于AFP。

2.11 MicroRNA(miRNA) miRNA是一類廣泛存在于真核生物的單鏈非蛋白編碼小RNA分子，研究表明miRNA診斷肝癌的AUC為0.90(95%CI：0.87～0.92)，而AFP為0.82(95%CI：0.78～0.85)，證實(shí)準(zhǔn)確性高于AFP[38]。早期證實(shí)的單獨(dú)用miR-375診斷早期肝癌的特異度和靈敏度可達(dá)96%和100%，聯(lián)合miR-25和let-7f可區(qū)分肝癌組與其他[39]。miR-375、miR-199a-3p[40]及miRNA-139[41]也被證實(shí)是有效的肝癌診斷標(biāo)志物。Lin等[42]研究證實(shí)與健康對照組比較，血清miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192和miR-505的表達(dá)明顯上調(diào)，提示可作為潛在的肝癌診斷標(biāo)志物。Wen等[43]在一項(xiàng)Meta分析中得到miR-20a-5p、miR-320a、miR-324-3phe和miR-375(P<0.05)可以作為診斷HCC的標(biāo)記物。Bronte等[44]在綜述中也分別介紹了包括miR-1、miR-15b、miR-130b、miR-18a、miR-21、miR-34、miR-92a、miR-122、miR-129-2、miR-132、miR-221、miR-500、miR-885-5p等診斷肝癌的靈敏度及特異度。并且越來越多的miRNA也將進(jìn)一步驗(yàn)證成為有效的肝癌診斷的標(biāo)記物。

2.12 其他 除了上述腫瘤標(biāo)記物，如：循環(huán)游離DNA(cfDNA)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)、ickkopf1(DKK1)蛋白、真核翻譯延長因子1A2(eEF1A2)、醛-酮轉(zhuǎn)化酶(aldo-keto reductase，AKR)、Wnt通路抑制因子1(dikkopf-1)、HTATIP2/TIP30等[45]在肝癌診斷中有特異性表達(dá)的腫瘤標(biāo)記物也日益受到關(guān)注，有望進(jìn)一步驗(yàn)證成為潛在的診斷早期肝癌的生物標(biāo)記物。

3 未來發(fā)展趨勢

提高肝癌的早期診斷水平，以更簡單、準(zhǔn)確的方法預(yù)測肝癌的發(fā)生、發(fā)展，指導(dǎo)臨床診斷，使患者能夠在疾病早期確診，并給予相關(guān)治療，改善預(yù)后。隨著科技進(jìn)步，新的腫瘤標(biāo)記物不斷被發(fā)現(xiàn)，而更為精確、靈敏及準(zhǔn)確的標(biāo)志物對肝癌早期診斷的意義仍需進(jìn)一步評價(jià)。如何篩選出靈敏度、特異度更高的腫瘤標(biāo)記物也將成為我們繼續(xù)研究的問題。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Research of the tumor markers in hepatocellular carcinoma

ZHANG Tianming, WANG Yuping, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Lanzhou University, Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China

Hepatocellular carcinoma(HCC)is the most common malignant tumor in the world, which is seriously threat to human’s health. Early diagnosis and treatment is an important means to improve the survival rate and improve the quality of life.The ways to early diagnosis of HCC include serum tumor markers, imaging, pathology and gene sequencing techniques. The tumor markers have been more and more used in the clinical and scientific research becase of the more convenient and quick detection method for early diagnosis. This article will summarize the research progress of the common and new type of tumor markers for early diagnosis of HCC.

Hepatocellular carcinoma; Tumor markers

國家科技惠民計(jì)劃項(xiàng)目(2012GS620101)；甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研管理項(xiàng)目(GWGL2014-43)；“中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金”重點(diǎn)項(xiàng)目(lzujbky-2014-k14)

張?zhí)烀?，在讀碩士研究生，研究方向：胃腸病和肝病相關(guān)疾病的診斷及治療研究。E-mail:370850829@qq.com

周永寧，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：胃腸病和肝病相關(guān)疾病的診斷及治療研究。E-mail：yongningzhou@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.003

R735.7

A

1006-5709(2016)08-0852-05

2016-05-17