丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治療策略*

丁　洋　竇曉光

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科(110004)

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·特約文稿·

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治療策略*

丁洋竇曉光#

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科(110004)

摘要由于機(jī)體免疫系統(tǒng)與病毒間存在不同的狀態(tài)，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染人群可呈現(xiàn)出不同的臨床結(jié)局，其中較為特殊的是機(jī)體對HBV表現(xiàn)為免疫耐受，臨床上常表現(xiàn)為HBV DNA 高水平復(fù)制、血清乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常，肝組織無或僅有輕微炎癥。然而ALT正常的慢性HBV感染者并非始終處于免疫耐受狀態(tài)，疾病可隱匿進(jìn)展，甚至發(fā)展為肝硬化。對于這些ALT正常的慢性HBV感染人群是否需進(jìn)行抗病毒治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)。本文從機(jī)體免疫與HBV感染的結(jié)局、如何及時發(fā)現(xiàn)和治療非免疫耐受期ALT正常的慢性HBV感染者等方面進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；乙型肝炎病毒；免疫耐受；治療

Treatment Strategy for Chronic Hepatitis B Virus Infection with Normal Alanine Aminotransferase

DINGYang,DOUXiaoguang.DepartmentofInfectiousDisease,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang(110004)

Correspondence to: DOU Xiaoguang, Email: guang40@163.com

AbstractDifferent subtypes of chronic hepatitis B virus (HBV) infection occurred clinically because of the status of virus’s interaction with immune system. In patients with immune tolerance, high level of HBV DNA was found, serum hepatitis B e antigen (HBeAg) was positive, and serum level of alanine aminotransferase (ALT) was normal with only mild or no inflammation in liver tissue. However, not all the patients with normal ALT were in immune tolerance status, the disease could progress insidiously and develop into liver cirrhosis. Whether these patients need anti-viral therapy has always been a hotspot of study．This article reviewed the correlation between immune status and HBV infection，the identification of patients with normal ALT but not in immune tolerance status, and the indication of anti-viral therapy for these patients.

Key wordsAlanine Transaminase;Hepatitis B Virus;Immune Tolerance;Therapy

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染人群由于機(jī)體免疫系統(tǒng)與病毒間存在不同的狀態(tài)而呈現(xiàn)出不同的臨床結(jié)局，其中較為特殊的是機(jī)體對HBV表現(xiàn)為免疫耐受[1]，臨床上常表現(xiàn)為HBV DNA高水平復(fù)制、血清乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)陽性和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)正常，肝組織無或僅有輕微炎癥。此時，盡管病毒高水平復(fù)制，但并未引起肝臟疾病。然而ALT正常的慢性HBV感染者并非始終處于免疫耐受狀態(tài)，疾病可隱匿進(jìn)展為慢性肝炎甚至肝硬化。對于這些ALT正常的慢性HBV感染人群是否需進(jìn)行抗病毒治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)[2]。本文從機(jī)體免疫與HBV感染的結(jié)局、如何及時發(fā)現(xiàn)和治療非免疫耐受期ALT正常的慢性HBV感染者等方面進(jìn)行闡述。

一、機(jī)體免疫狀態(tài)與HBV感染

HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并不引起肝組織炎癥和肝細(xì)胞壞死，肝組織是否出現(xiàn)炎癥取決于機(jī)體感染病毒的時間和免疫狀態(tài)。慢性HBV感染自然史研究顯示，患者通過母嬰垂直傳播或幼年期感染HBV后，在病毒學(xué)、肝臟生化學(xué)和病理學(xué)方面可呈現(xiàn)不同的疾病狀態(tài)，通常稱之為免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低復(fù)制期(免疫控制期)和再活動期[1]。不同時期無論是在肝臟生化學(xué)和病理學(xué)方面，還是在血清病毒學(xué)方面均有不同表現(xiàn)[3]。

1. HBV感染與免疫耐受：在我國，絕大多數(shù)慢性HBV感染者的感染途徑為母嬰垂直傳播或在幼年期感染，由于在機(jī)體免疫系統(tǒng)尚未成熟時即感染了HBV，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對病毒喪失識別能力[4]。因此，這組人群在兒童和青少年時期常表現(xiàn)為機(jī)體對HBV免疫耐受，即機(jī)體免疫系統(tǒng)不發(fā)生針對HBV的免疫清除，也就不會引起或僅引起輕微肝臟炎癥反應(yīng)，在臨床上常表現(xiàn)為ALT水平正常、HBeAg陽性、HBV DNA持續(xù)高水平復(fù)制。如行肝組織活檢病理檢查，則顯示肝組織無或僅有輕微的病變。然而免疫耐受不是終身的，ALT正常即使是年輕人也并不一定代表肝組織沒有炎癥，ALT也不能直接反映肝臟的纖維化程度。因此需對部分ALT正常的慢性HBV感染者進(jìn)行治療。

2. HBV感染與免疫清除：慢性HBV感染者隨著年齡的增長，病毒在機(jī)體的免疫壓力下也在不斷地發(fā)生變異，隨時可能激活機(jī)體免疫系統(tǒng)而進(jìn)入免疫清除期，機(jī)體在清除病毒的同時，也會引起肝臟病變[5]。臨床上之所以要進(jìn)行抗病毒治療，是因?yàn)镠BV可介導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)引起肝臟炎癥，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和壞死，進(jìn)而出現(xiàn)纖維化，而ALT是肝臟炎癥活動的直接指標(biāo)。肝組織一旦出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，ALT水平均會有不同程度的升高。

然而，慢性HBV感染者的情況復(fù)雜。首先，ALT正常的慢性HBV感染者機(jī)體也可能已進(jìn)入免疫清除期，因?yàn)锳LT存在于肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中，肝細(xì)胞受損時釋放入血，釋放至血清中的ALT很快會失去活性，從而使血清ALT水平維持在正常范圍內(nèi)，ALT水平長期持續(xù)升高者很少見。因此應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血清ALT水平，一次ALT正常不能判斷肝組織沒有炎癥。此外，一些患者感染HBV后肝臟炎癥反應(yīng)并不嚴(yán)重，ALT可能在正常范圍內(nèi)，但肝臟纖維化卻非常明顯，這時如僅根據(jù)ALT水平判斷肝臟炎癥程度，就有可能延誤病情。經(jīng)常有ALT水平長期處于正常范圍內(nèi)，患者卻已隱匿性進(jìn)展為肝硬化，甚至發(fā)生肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。故認(rèn)為ALT是反映肝臟炎癥程度的敏感指標(biāo)，但并不能全面反映肝臟病變，特別是肝纖維化及其進(jìn)展程度，尤其是年齡大于30~35歲的慢性HBV感染者，半數(shù)以上肝組織會出現(xiàn)不同程度的炎癥或纖維化。因此，應(yīng)予ALT正常的慢性HBV感染者進(jìn)行抗病毒治療，以免給患者帶來不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

二、ALT正常慢性HBV感染者抗病毒治療的時機(jī)

對ALT正常的慢性HBV感染者是否需立即行抗病毒治療，主要取決于肝臟是否有活動性炎癥，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度決定抗病毒治療的時機(jī)。

1. ALT水平與肝臟炎癥：健康成年人感染HBV時，其免疫系統(tǒng)在清除病毒的同時會引起急性肝臟炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為ALT水平明顯升高。至恢復(fù)期，隨著炎癥的逐漸消退，ALT水平也會逐漸恢復(fù)正常。因此，ALT水平與肝臟炎癥程度關(guān)系密切。對慢性HBV感染者而言，當(dāng)ALT升高時即肝臟炎癥活動時，應(yīng)立即予抗病毒治療。如何判斷ALT正常的慢性HBV感染者是真正處于免疫耐受期，還是隱匿發(fā)病，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。不能僅根據(jù)ALT水平和偶爾一次的病理檢查結(jié)果就確定患者處于免疫耐受期而不予抗病毒治療。

臨床上診斷HBV感染者免疫耐受期需慎重。所謂免疫耐受期主要指年輕、HBeAg陽性、持續(xù)高病毒載量且ALT正常者。而HBeAg陰性者，即使ALT水平持續(xù)正常，也很少處于免疫耐受期，因?yàn)闄C(jī)體對變異的病毒已不再耐受，HBeAg陰性或是啟動了免疫清除的結(jié)果。對慢性HBV感染者而言，平均在33歲左右，這種免疫耐受就會消失而出現(xiàn)不同程度的ALT升高，這種免疫耐受的消失造成的ALT升高既可以是持續(xù)性的，也可以是間斷性的，但HBeAg始終為陽性，這種現(xiàn)象可見于31%的初始免疫耐受期HBV感染者[6]。

免疫耐受期患者當(dāng)HBV DNA>2×106IU/mL時，肝組織大多無或僅有輕微損傷。當(dāng)HBV DNA水平開始下降，盡管ALT正?；蜉p度升高，肝組織仍有可能發(fā)生明顯損傷。對于這樣的人群應(yīng)及時行肝組織活檢，隨時開始抗病毒治療。如患者年齡>40歲，盡管處于免疫耐受期也應(yīng)開始治療，因?yàn)殡S著感染時間的延長，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)會逐漸增加，且可能不經(jīng)過肝硬化階段就直接進(jìn)展為HCC。值得關(guān)注的是，許多所謂的免疫耐受期感染者，特別是35~40歲以上者，盡管ALT水平正常，但肝組織或多或少存在不同程度的損傷。筆者對130例ALT水平正?；蜉p度升高伴高HBV DNA水平的慢性HBV感染者進(jìn)行肝組織活檢病理檢查，發(fā)現(xiàn)年齡<20歲的患者，80%~90%肝組織僅有輕微炎癥或纖維化；年齡>30歲的患者，半數(shù)以上肝組織有Ⅱ級以上的炎癥或纖維化。值得注意的是，臨床上有很多患者在第一次就診時就被診斷為肝硬化或HCC，包括一些所謂的“HBV攜帶者”，以往從未出現(xiàn)臨床癥狀和肝臟生化學(xué)改變，而隱匿進(jìn)展為肝硬化甚至HCC[7]。筆者調(diào)查了2012年在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科門診就診的慢性HBV感染者1 000余例，首次就診即診斷為肝硬化或HCC者超過10%。因此，對部分ALT正常的慢性HBV感染者應(yīng)行抗病毒治療。

2. ALT水平與抗病毒治療時機(jī)：對于慢性HBV感染者，選擇治療時機(jī)主要有兩方面的原因。一方面，由于慢性HBV感染者，特別是母嬰垂直傳播或幼年期感染者，絕大多數(shù)存在免疫耐受期，此時盡管HBV DNA水平較高，但肝臟并無或僅有輕微炎癥，因此不需要治療。另一方面，由于目前的抗病毒藥物，無論是干擾素，還是核苷(酸)類似物，臨床試驗(yàn)均顯示對免疫耐受期患者，即高病毒載量且ALT水平<2 倍正常值上限(ULN)的患者療效較差。因此，對于ALT正常慢性HBV感染者的抗病毒治療，我國《慢性乙型肝炎防治指南》以及國外相關(guān)指南均不建議治療[8-10]，只有當(dāng)肝組織活檢證實(shí)確實(shí)有Ⅱ級以上的炎癥或纖維化時，才予抗病毒治療。然而在臨床實(shí)踐中，由于患者的年齡、感染時間、HCC家族史不同，僅根據(jù)HBV DNA和ALT水平并不能完全反映肝臟疾病的嚴(yán)重程度，而肝組織活檢又是一種創(chuàng)傷性檢查，不能普遍開展，導(dǎo)致臨床醫(yī)師在面對某一具體患者時，決定抗病毒治療的時機(jī)較為困難。特別是面對以下患者群，即盡管ALT 水平在1~2 ULN，但HBV DNA>107IU/mL且HBeAg陽性，年齡<30歲，在沒有肝組織活檢病理檢查結(jié)果時，是否進(jìn)行抗病毒治療需要在全面評價(jià)疾病嚴(yán)重程度后才能決定。

判斷HBV感染者是否發(fā)病需依據(jù)其肝組織是否有炎癥。慢性乙型肝炎是由HBV通過免疫介導(dǎo)而引起肝臟炎癥和纖維化的慢性進(jìn)展性疾病，HBV在肝細(xì)胞中復(fù)制本身并不引起肝細(xì)胞損傷，肝臟的炎癥和纖維化反應(yīng)是由機(jī)體免疫損傷所造成。因此，并不是有病毒就需要治療，而是有炎癥時才應(yīng)該治療。面對這樣的患者群，肝組織活檢尤為重要，應(yīng)盡量動員患者行肝組織活檢。如肝組織有炎癥或纖維化，就應(yīng)予抗病毒治療。

對長期隨訪監(jiān)測的慢性HBV感染者而言，當(dāng)其HBV DNA水平有明顯下降，且ALT升高(即使輕度升高)，或HBV DNA陽性但HBeAg陰轉(zhuǎn)時，即可能代表該患者已進(jìn)入免疫清除期，即應(yīng)予抗病毒治療[11]。另外，乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)定量檢測也可以幫助臨床醫(yī)師判斷患者是否已進(jìn)入免疫清除期。有研究[12]顯示，免疫耐受期患者絕大多數(shù)HBsAg>105IU/mL，而進(jìn)入免疫清除期的患者，HBsAg會在相對較低的水平(103~104IU/mL)。因此，治療前HBsAg定量水平的高低對判斷患者是否已進(jìn)入免疫清除期也有很大幫助。結(jié)合HBV DNA水平、HBeAg狀態(tài)和HBsAg定量水平，可以更加準(zhǔn)確地確定上述患者是否已進(jìn)入免疫清除期，從而給予抗病毒治療。

此外，還應(yīng)考慮其他因素，包括患者是否有HCC家族史、肝臟影像學(xué)[超聲、磁共振成像(MRI)、瞬時彈性成像(檢查肝臟硬度)]檢查結(jié)果、是否長期大量飲酒、除ALT水平外的其他指標(biāo)[如血小板、γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, γ-GT)]等。肝臟影像學(xué)檢查對于判斷肝臟炎癥和纖維化嚴(yán)重程度非常重要，特別是MRI和功能性MRI(fMRI)。血小板正常低值或γ-GT輕度升高的慢性HBV感染者，其肝臟一定有不同程度的損傷。這樣的患者如連續(xù)兩次檢查ALT水平均輕度升高，也應(yīng)予抗病毒治療。HCC家族史也是是否應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療需要考慮的重要因素，特別是對于男性患者。慢性HBV感染者有明確的HCC家族史，應(yīng)盡早進(jìn)行抗病毒治療，其目的是降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。

總之，在臨床上，對ALT正常的慢性HBV感染者而言，抗病毒治療時機(jī)的選擇需要考慮多方面的因素，有些人群應(yīng)立即治療，如有肝硬化或失代償傾向的患者；有些人群應(yīng)定期監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果隨時予以治療，如年齡>30歲且HBeAg陽性人群；有些人群可以等待治療，如年輕且處于免疫耐受期的慢性HBV 感染者和肝組織輕微炎癥或纖維化患者。

參考文獻(xiàn)

1 Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment[J]. Liver Int, 2009, 29 Suppl 1: 100-107.

2 竇曉光. 乙型肝炎病毒感染的免疫耐受狀態(tài)是否需要打破[J]. 中華肝臟病雜志, 2012, 20 (10): 730-732.

3 Dandri M, Locarnini S. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection[J]. Gut, 2012, 61 Suppl 1:i6-i17.

4 Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al; Hong Kong Liver Fibrosis Study Group. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase[J]. Hepatology, 2007, 46 (2): 395-401.

5 Zhang Z, Zhang JY, Wang LF, et al. Immunopathogenesis and prognostic immune markers of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (2): 223-230.

6 Cho JY, Paik YH, Sohn W, et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease[J]. Gut, 2014, 63 (12): 1943-1950.

7 Andreani T. HBV-carriers: When is monitoring and surveillance sufficient? (point of view) [J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011, 35 (12): 813-818.

8 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中華肝臟病雜志, 2015, 23 (12): 888-905.

9 Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2016, 63 (1): 261-283.

10European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2012, 57 (1): 167-185.

11Croagh CM, Bell SJ, Slavin J, et al. Increasing hepatitis B viral load is associated with risk of significant liver fibrosis in HBeAg-negative but not HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Liver Int, 2010, 30 (8): 1115-1122.

12Zeng LY, Lian JS, Chen JY,et al. Hepatitis B surface antigen levels during natural history of chronic hepatitis B: a Chinese perspective study[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (27): 9178-9184.

(2016-02-15收稿)

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*基金項(xiàng)目：國家“十二五”科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目(2012ZX10002003)；遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(2014225020)；遼寧省自然科學(xué)基金(2014021007)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院自由研究者基金(2011-02)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.02.001

#本文通信作者，Email: guang40@163.com