前哨淋巴結(jié)活檢在乳腺癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用▲

李 晨

(廣西博白縣人民醫(yī)院，博白縣 537000)

前哨淋巴結(jié)活檢在乳腺癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用▲

李 晨

(廣西博白縣人民醫(yī)院，博白縣 537000)

乳腺癌傳統(tǒng)的腋窩手術(shù)方式為腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)，其意義在于指導(dǎo)乳腺癌分期、治療、判斷預(yù)后，但ALND導(dǎo)致術(shù)后諸多的并發(fā)癥顯而易見，且對腋窩淋巴結(jié)陰性病人無治療意義。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技術(shù)可以提供準(zhǔn)確的腋窩淋巴結(jié)分期，而且前哨淋巴結(jié)(SLN)陰性患者SLNB替代ALND并不明顯增加復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥。歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，保乳治療已代替乳房切除成為早期乳腺癌的主要治療模式。SLNB與保乳治療兩者完美結(jié)合，更為早期乳腺癌的治療開創(chuàng)了一個新時代。

乳腺癌；前哨淋巴結(jié)活檢

乳腺癌傳統(tǒng)的腋窩手術(shù)方式為腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)，其意義在于指導(dǎo)乳腺癌分期、治療、判斷預(yù)后，但ALND導(dǎo)致術(shù)后諸多的并發(fā)癥顯而易見，且對腋窩淋巴結(jié)陰性病人無治療意義。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技術(shù)可以提供準(zhǔn)確的腋窩淋巴結(jié)分期，而且前哨淋巴結(jié)(SLN)陰性病人SLNB替代ALND并不明顯增加復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥。歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，保乳治療已代替乳房切除成為早期乳腺癌的主要治療模式。SLNB與保乳治療兩者完美結(jié)合，更為早期乳腺癌的治療開創(chuàng)了一個嶄新的時代。本文就目前乳腺癌SLNB及其在乳腺癌手術(shù)中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 概 述

前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)是指首先收納某器官、區(qū)域組織淋巴液的1個或數(shù)個淋巴結(jié)，或某器官、組織原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)[1]。理論上講，如SLN無轉(zhuǎn)移，則原發(fā)腫瘤區(qū)域中其他淋巴結(jié)則不會發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。這個觀點已為世界各國的學(xué)者們認(rèn)可。具體到乳腺癌，SLN即為乳腺癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)。按上述理論，SLNB陰性的患者則不必再行ALND。

2 SLNB的技術(shù)

2.1 確定SLN的方法

2.1.1 染料指示法 該法操作簡單、示蹤染料易得且費用低廉，特別適合于沒有核素設(shè)備的基層醫(yī)院，但成功率受操作者的技術(shù)制約。臨床常用的示蹤劑為亞甲蘭和專利藍(lán)。國內(nèi)多采用亞甲蘭，價廉，國內(nèi)可以生產(chǎn)，是專利藍(lán)等進(jìn)口淋巴藍(lán)染料有效、可靠的替代品。由于受條件限制，作者所在的基層單位均采用亞甲藍(lán)作為示蹤劑，曾行乳腺癌SLNB 76例，成功72例，成功率達(dá)到94.73%，其結(jié)果與Culell等[2]報告相當(dāng)。

2.1.2 放射性核素示蹤法 該法定位準(zhǔn)確，對組織損傷不大，但操作相對復(fù)雜，同時有同位素污染，且檢測設(shè)備昂貴，某些對放射性核素過敏的患者不能應(yīng)用。常用的放射性核素示蹤劑為Tc標(biāo)記的硫膠體、銻膠體和蛋白膠體。Krag等[3]于1993年報道應(yīng)用該法在443例患者中SLNB成功率為93%，假陰性為3.2%。綜合其他學(xué)者的報道，其檢出率為88%～98%。

2.1.3 兩者結(jié)合法 研究顯示染料和核素為補技術(shù)，兩者結(jié)合使用是較為理想的示蹤方法。結(jié)合法通常可在術(shù)前探測到SLN，術(shù)中檢測切除SLN后的手術(shù)野，大大提高了SLN切除的完全性，因而SLN檢測成功率最高，假陰性率低。有文獻(xiàn)報道[4]20例患者聯(lián)合應(yīng)用專利藍(lán)和99mTc-DX兩種方法結(jié)合定位SLNB，檢測成功率達(dá)100%。雖然該法優(yōu)點明顯，但操作復(fù)雜，并且同樣存在放射性污染及費用高的問題。

2.2 SLNB的外科手術(shù)技巧

2.2.1 注射技術(shù)與手術(shù)間隔時間 SLNB與注射部位、注射容積、注射劑量(三個主要參數(shù))和注射時間(次要參數(shù))有關(guān)，其中注射部位最為重要，包括以下幾種：①乳暈邊緣；②腫瘤表面；③腫瘤周圍或原發(fā)腫瘤切除后的殘腔。根據(jù)乳腺淋巴解剖和生理學(xué)研究結(jié)果，作者前期進(jìn)行的SLNB大多數(shù)是經(jīng)乳暈邊緣皮下注射，相比更易發(fā)現(xiàn)SLN。一般美藍(lán)用量為2～4 mL，劑量不足影響SLN染色，劑量過大往往會導(dǎo)致大片組織藍(lán)染反而影響SLN的辨認(rèn)，且會有致局部組織壞死的危險?；顧z可破壞局部淋巴引流，為提高檢測成功率，對活檢后的患者，應(yīng)將美藍(lán)注射到殘腔壁周圍組織而不是殘腔內(nèi)。腫瘤較大致局部切除范圍過大者慎行SLNB。注射放射性同位素后15 min到8 h均可行SLN的檢測，但注射活性染料后如果選擇活檢的時間過長，有可能將第2站甚至第3站淋巴結(jié)當(dāng)作SLN，將影響SLNB準(zhǔn)確性，有可能導(dǎo)致假陰性的出現(xiàn)。如果時間較短，則可能檢不出淋巴結(jié)而導(dǎo)致SLNB失敗，大多數(shù)文獻(xiàn)報道在5～15 min。作者的經(jīng)驗是，在注射美藍(lán)后，局部按摩3 min，5～10 min后行SLNB，容易獲得滿意結(jié)果。

2.2.3 如何提高SLNB的成功率 乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位多變，可見于腋窩淋巴結(jié)、胸肌間淋巴結(jié)或內(nèi)乳淋巴結(jié)。因此以上區(qū)域均可存在SLN，但一般以位于腋窩第一水平的機(jī)會為最高。SLN位于第二水平、腋靜脈附近、Rottor淋巴結(jié)旁或隱匿于乳腺腺體內(nèi)的患者約占20%左右[5]。盡管內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總的比例較低，但有部分患者僅有內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢不應(yīng)被廢除，這部分患者應(yīng)越來越引起臨床醫(yī)師的重視。染料示蹤時肉眼可見淋巴結(jié)及淋巴結(jié)藍(lán)染，有時僅見淋巴管著色，并且通向SLN的淋巴管常常不止一條，著色的淋巴管指向的淋巴結(jié)同樣為SLN，因此術(shù)中發(fā)現(xiàn)SLN一般有1～2個，少數(shù)患者可多于2個。僅用染料指示法確定SLN時，尋找著色的淋巴管及淋巴結(jié)全憑肉眼進(jìn)行觀察，因而要求術(shù)者具有嫻熟的操作技術(shù)，以便術(shù)中迅速找到SLN，否則可因染料很快濾過SLN而導(dǎo)致操作失敗。若用放射性同位素作示蹤劑，可用手提式伽瑪探測儀或伽瑪照相機(jī)顯像。兩者效果相比，探測腋窩SLN時前者優(yōu)于后者，而在發(fā)現(xiàn)位于其他區(qū)域的SLN時，后者優(yōu)于前者。SLN是放射性最高的淋巴結(jié)，當(dāng)放射性低于最大值的50%時，應(yīng)考慮該淋巴結(jié)為非SLN[6]。在2014美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，日本Bell Land綜合醫(yī)院報道了一個新的前哨淋巴結(jié)(SLN)識別技術(shù)，即為吲哚菁綠(ICG)注射熒光成像技術(shù)。手術(shù)前，研究人員通過多維螺旋CT獲取了患者三維成像，顯影劑通過皮內(nèi)注射，通過CT激光定位體系將前哨淋巴結(jié)位置標(biāo)記在皮膚表面。手術(shù)期間，通過熒光成像系統(tǒng)獲得熒光圖像。這一方法通常容易識別腋窩皮膚甚至是肥胖患者前哨淋巴結(jié)位置。實施SLNB的手術(shù)者需要專業(yè)的訓(xùn)練，一般要求達(dá)到檢出率90%以上，假陰性率在5%以下[7，8]，其臨床實施最好由外科、病理科、核醫(yī)學(xué)等科的醫(yī)生共同組成。

3 SLN的術(shù)中病理學(xué)檢查

SLNB后是否可免行ALND主要取決于術(shù)中SLN的病理情況，所以術(shù)中需要有準(zhǔn)確確定SLN病理狀況的技術(shù)支持?？傮w來說，術(shù)中SLN的病理學(xué)準(zhǔn)確率在80%～90%，對多數(shù)患者而言，可完全滿足術(shù)中SLN的診斷要求，對于減少治療費用、縮短住院時間、有效免去二次手術(shù)創(chuàng)傷等具有較大意義。目前確定SLN的術(shù)中病理狀況的技術(shù)手段主要有印片細(xì)胞學(xué)與冰凍切片檢查。前者簡單、快速，但存在一定假陰性和假陽性，其準(zhǔn)確性與病理科醫(yī)師的經(jīng)驗關(guān)系很大。后者相對費時，但準(zhǔn)確性較高，可用于指導(dǎo)確定是否進(jìn)行SLNB代替ALND。Aihara等[9]將一組乳腺癌患者中檢出的SLN 同時進(jìn)行印片細(xì)胞學(xué)與冰凍切片檢查兩種方法，結(jié)果敏感性均是85%。另有學(xué)者[10]報道單獨采用印片細(xì)胞學(xué)檢查法其敏感性、特異性及準(zhǔn)確性為70.3%、99.6%及96.0%，而采用冰凍切片法則為83.8%、100.0%及98.0%。當(dāng)兩種方法結(jié)合時，其敏感性、特異性及準(zhǔn)確性則為89.2%、99.6%及98.3%。作者認(rèn)為兩種方法都適用于術(shù)中診斷，有條件時采用兩者結(jié)合法及術(shù)中快速免疫組化可大大提高術(shù)中診斷準(zhǔn)確率。為降低SLN假陰性的發(fā)生率，對SLN活檢為陰性的患者選擇分期手術(shù)，即一期手術(shù)僅做SLN活檢，術(shù)后再經(jīng)常規(guī)石蠟切片和免疫組化法以確定是否需補做二期手術(shù)或腋窩放療。目前對于SLN微轉(zhuǎn)移患者的腋窩處理方式的研究還存在很大爭議，現(xiàn)有的資料尚不能確定SLN微轉(zhuǎn)移對乳腺癌患者的生存率的影響，還需要等待大型前瞻性試驗結(jié)果提供進(jìn)一步的證據(jù)。目前，ASCO暫時推薦對SLN微轉(zhuǎn)移者行ALND[11]。

4 如何合理選擇乳腺癌SLNB的病例

多因素影響SLNB的準(zhǔn)確性，不同的學(xué)者選擇的手術(shù)指征和禁忌證的尺度不是絕對的。目前多數(shù)學(xué)者對是否行SLNB取決于以下幾個方面分析：(1)腫瘤體積影響SLNB的準(zhǔn)確性，隨腫瘤體積增加其準(zhǔn)確性下降。有報道T1 腫瘤的準(zhǔn)確性為100%，T2為94%，其腫瘤平均直徑為2.3 cm；而假陰性者其腫瘤平均直徑為3.4 cm[12]。故體積越小的乳腺癌病例更適合行SLNB。(2)單發(fā)病灶，淋巴引流相對單一，SLNB成功率高，而多中心病灶的腫瘤可能存在多條淋巴引流，如多發(fā)腫瘤之間的距離越大，則SLNB很容易漏診。有作者認(rèn)為多發(fā)腫瘤距離≥3 cm則不宜行SLND[13]。(3)對如下的病例仍存在爭議：①此前乳腺或腋窩做過手術(shù)者，其引流的淋巴管可能已破壞，一般不再主張行SLNB。有臨床研究表明乳腺腫瘤切除活檢不影響SLNB的成功率和準(zhǔn)確性[14]，但活檢時應(yīng)注意手術(shù)路徑和技巧，避免過多損傷周圍組織和淋巴管。②腋窩淋巴結(jié)可疑陽性:當(dāng)淋巴結(jié)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞充滿性腫大時，淋巴管被癌栓堵塞時，影響示蹤劑攝取，淋巴引流易位到非SLN，容易得出假陰性結(jié)果。故臨床上ALN觸及明顯腫大者不宜行SLND[12]。③對臨床可疑腫大的腋窩淋巴結(jié)，NCCN認(rèn)為只要經(jīng)空芯針或細(xì)針穿刺活檢證實陰性的患者，也可以行SLNB。作者也認(rèn)為這些患者可考慮行SLNB，但SLNB時需仔細(xì)觸診腋窩，對觸診可疑的淋巴結(jié)取出并行病理檢查。④新輔助化療者，其淋巴結(jié)病理性質(zhì)可能發(fā)生改變，但這部分患者行新輔助化療后再進(jìn)行SLNB出現(xiàn)的假陰性率，不同研究者報告的結(jié)果差異很大，NSABPB-27的一項在新輔助化療后進(jìn)行SLNB的研究，假陰性率為10.7%；國內(nèi)學(xué)者[15]的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后SLNB假陰性率為11.42%、陰性預(yù)測值為77.77%、準(zhǔn)確率為91.83%。新輔助化療后乳腺癌SLN檢出率盡管明顯低于先行SLNB組，但假陰性率、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確率無明顯變化。說明新輔助化療對SLNB雖有影響但不明顯，似乎新化療后仍可行SLNB。但目前仍缺乏這方面令人信服的前瞻性研究結(jié)果，故作者不主張新輔助化療后仍行SLNB。對炎性乳癌、臨床腋淋巴結(jié)N2期、妊娠者則將SLNB列為禁忌。

5 SLNB的臨床應(yīng)用前景

5.1 SLNB術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)對生存率的影響 目前美歐國家大多數(shù)醫(yī)療中心，SLNB取代ALND已經(jīng)成為了乳腺癌SLN陰性患者的腋窩淋巴結(jié)處理的常規(guī)治療模式。文獻(xiàn)報道SLNB術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)率約為0.13%[16]，ALND術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)率為0.25%～3%[17]，即使SLNB術(shù)后出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移再行手術(shù)并不影響長期生存率[18]。對于乳腺癌保乳手術(shù)的腋窩處理對生存率的影響，Curie將657例臨床淋巴結(jié)陰性患者隨機(jī)分為腫瘤區(qū)段切除+ALND+全乳放療和腫瘤區(qū)段切除+全乳、腋窩和內(nèi)乳區(qū)放療兩組，15年隨訪結(jié)果顯示兩組患者總生存率無差異，腋窩復(fù)發(fā)率分別為1%和3%(P=0.03)。盡管兩組患者區(qū)域控制存在差異，但區(qū)域淋巴結(jié)的不同治療對長期生存率無影響。NSABP B-04隨訪25年的研究結(jié)果同樣表明，ALND或腋窩放療與對照組相比可以降低腋窩復(fù)發(fā)率，但總生存率無顯著差異。

5.2 SLNB檢出率及假陰性率對乳腺癌腋窩處理的影響 雖然SLNB在早期乳腺癌腋窩淋巴結(jié)處理中的應(yīng)用已寫入治療指南，臨床腋窩淋巴結(jié)陰性Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的腋窩處理首選SLNB[19]，但還沒有得到學(xué)術(shù)界的普遍接受，檢出率及假陰性率的客觀存在是影響SLNB取代ALND成為常規(guī)治療模式的最主要因素。檢出率和假陰性率是決定SLNB成功與否的兩個重要指標(biāo)。國外報道[20，21]，SLNB的檢出率為66%～99%，預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的假陰性率為5%～10%。腋窩淋巴結(jié)發(fā)生跳躍性的轉(zhuǎn)移率為3%～4%，普遍的ALND也僅做到Ⅰ、Ⅱ級水平，理論推測ALND本身也有3%～4%漏檢率。對于有經(jīng)驗的醫(yī)師，如果SLNB的假陰性率也能降到這個水平，SLN能高度準(zhǔn)確預(yù)測腋窩淋巴結(jié)狀況，SLNB技術(shù)便可以對腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確分期并替代傳統(tǒng)的ALND，減輕術(shù)后并發(fā)癥。假陰性率作為影響遠(yuǎn)期生存率的危險因素，盡管這種危險因素可能被乳腺癌的綜合治療部分或完全消除，但部分醫(yī)療單位受醫(yī)師經(jīng)驗及技術(shù)條件等因素影響，假陰性問題使SLNB很難取得與ALND同樣的局部區(qū)域控制率，并且可能誤導(dǎo)治療方案而影響治療結(jié)果。因此，需要通過手術(shù)方法與病理檢測等技術(shù)的不斷更新，使其更加完善。同時對于術(shù)后常規(guī)的病理組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)的假陰性病例，如常規(guī)施行二期ALND，這樣就增加了患者的負(fù)擔(dān)。因此，局部放療聯(lián)合全身化療能否替代二期ALND將是今后研究的重點。

5.3 腔鏡下SLNB的應(yīng)用 自Tsangaris于1999年首次報道將乳腔鏡應(yīng)用于SLNB，國內(nèi)學(xué)者駱成玉等最早報道62例乳腔鏡下SLNB[22]。與腔鏡入路后術(shù)野得到明顯放大相比，傳統(tǒng)SLNB受切口及脂肪等因素干擾，SLN不易識別，特別是沒有條件開展放射性核素示蹤法的單位，高位淋巴結(jié)更不易檢出。經(jīng)乳腔鏡SLNB，因為術(shù)前充分吸除腋窩脂肪，建立氣腔后，由于無脂肪干擾及腔鏡的放大作用，使術(shù)野清晰，觀察范圍廣泛，可以觀察到全部1、2組淋巴結(jié)，因此檢出率較高。作者從2012年開始腔鏡下SLNB，共完成21例，所有病例隨后行腔鏡下ALND，清除全部Ⅰ、Ⅱ組淋巴結(jié)，SLN與ALN經(jīng)病理檢查完全符合，準(zhǔn)確率21/21(100%)，假陰性率0%，術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)患側(cè)疼痛、麻木、創(chuàng)面感染等并發(fā)癥。大多數(shù)情況下，腔鏡下SLNB可同時處理乳腺病變而不用額外增加開放手術(shù)切口，故手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后手術(shù)瘢痕更小，美容效果更明顯。隨著乳腺腔鏡技術(shù)的發(fā)展及腔鏡器械的不斷精細(xì)化改進(jìn)，腔鏡下SLNB有望取代開放的SLNB。

SLNB是近年來繼乳腺癌保乳治療后興起的又一項新的治療乳腺癌手術(shù)，其通過最小的手術(shù)創(chuàng)傷來取得乳腺癌腋窩淋巴結(jié)的病理診斷，其最終目的是減少手術(shù)并發(fā)癥，最大限度地滿足了患者對形體的需要，將患者的心理壓力降低到最低，從而提高生存質(zhì)量。這對于乳腺癌患者來說是一種福音。雖然其技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和安全性還須深入的研究，但其已經(jīng)顯示出獨特的優(yōu)勢，相信隨著該項技術(shù)的日漸成熟，更多的乳腺癌患者為此受益。

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廣西玉林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)項目(編號：201426004)

李晨(1973～)，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床普通外科。

R 737.9

A

1673-6575(2016)01-0075-04

10.11864/j.issn.1673.2016.01.26

2015-10-13

2015-12-10)