促性腺激素釋放激素拮抗劑在體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用

劉小連，何玉潔

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·綜述·

促性腺激素釋放激素拮抗劑在體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用

劉小連，何玉潔△

輔助生殖技術(shù)（ART）中應(yīng)用長(zhǎng)方案治療不孕癥已得到臨床工作者的一致認(rèn)可，然而近年來(lái)促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）方案因治療期短、安全、無(wú)“突發(fā)釋放”作用并保留垂體反應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。對(duì)卵巢高反應(yīng)患者，GnRHA方案可明顯降低卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)卵巢反應(yīng)正常患者無(wú)顯著不良影響。GnRHA對(duì)卵巢低反應(yīng)患者的治療仍處于探索研究階段，臨床治療方案各有不同，已成為輔助生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)GnRHA對(duì)不同人群的不同治療方案及其他GnRHA的衍生應(yīng)用方案進(jìn)行綜述。

受精，體外；胚胎移植；促性腺素釋放激素拮抗劑；卵巢；妊娠結(jié)局

【Abstract】The long protocol of GnRH agonist for the ovulation induction in infertility treatment has been accepted by assisted reproductive technology（ART）.However，in recent years，the GnRH antagonist has also been widely used in clinical practice due to its short-time，safety，no"flare-up"and reserved response.The GnRH antagonist protocol can significantly lower the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS），while it has little undesirable influence in those patients with the normal response.The application of GnRH antagonist has also been tried in those patients with the low response.How to personalize the protocol of GnRH antagonist has been the research hotpot in ART area.We introduced the personalized protocols of GnRH antagonist for those patientswith different responses and the other protocols derived from GnRH antagonist.

【Keywords】Fertilization in vitro；Embryo transfer；Gonadotropin-releasing hormone antagonist；Ovary；Pregnancyoutcome

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：322-326）

作者單位：030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（劉小連）；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院生殖中心（劉小連，何玉潔）

通信作者：何玉潔，E-mail：hyj7007@163.com

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審校者

輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療不孕癥：長(zhǎng)方案利用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotrophin-reasing hormone agonist，GnRHa）對(duì)垂體起長(zhǎng)效抑制的作用已在臨床應(yīng)用30多年，并獲得一致認(rèn)可。然而由于其會(huì)對(duì)垂體產(chǎn)生過(guò)度抑制作用而延長(zhǎng)促性腺激素（gonadotrophin，Gn）應(yīng)用時(shí)間，且治療周期長(zhǎng)、對(duì)卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response，POR）患者治療效果欠佳，臨床工作者試圖尋求一種更優(yōu)的促排卵方案。促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotrophin-reasing hormone antagonist，GnRHA）的出現(xiàn)為患者和臨床工作者帶來(lái)了希望。GnRHA在超促排卵過(guò)程中應(yīng)用，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合促性腺激素釋放激素（gonadotrophin-reasing hormone，GnRH）受體，迅速抑制黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）合成，進(jìn)而阻止LH峰值提前到來(lái)，抑制提前排卵。GnRHA的應(yīng)用為臨床工作帶來(lái)了極大的方便，然而同時(shí)伴隨而來(lái)的也有些許爭(zhēng)議。

1　GnRHA分子結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)制

GnRHA作為一類GnRH分子類似物，其結(jié)構(gòu)是在天然十肽結(jié)構(gòu)的GnRH的基礎(chǔ)上，將其第6和10位的氨基酸以不同的非天然氨基酸或酰胺取代所得［1］。1972年GnRHA即問(wèn)世［2］，然而由于第一、二代GnRHA刺激肥大細(xì)胞產(chǎn)生并釋放組胺引發(fā)了一系列嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，從而阻礙了其進(jìn)入臨床應(yīng)用。直到第三代GnRHA出現(xiàn)，其在臨床才逐漸得到應(yīng)用。第三代GnRHA的分子結(jié)構(gòu)不僅是GnRH分子第6位和第10位氨基酸被取代，還包括第1，2，3和8位氨基酸同時(shí)被取代［2］，以西曲瑞克為代表，其優(yōu)點(diǎn)是極大降低了機(jī)體的過(guò)敏反應(yīng)，提高其水溶性藥物的穩(wěn)定性，受體親和力倍增，生物利用度提高。

GnRHA競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合垂體GnRH受體，使GnRH受體被占據(jù)而失去生理活性作用，迅速抑制垂體Gn的釋放作用，降低內(nèi)源性的LH水平，抑制提前排卵。第三代GnRHA的分子結(jié)構(gòu)決定了其抑制作用為劑量依賴性，起效迅速，無(wú)“突發(fā)釋放作用”，安全方便，同時(shí)垂體保留自身分泌功能，停藥后垂體功能恢復(fù)迅速［3］，卵巢囊腫發(fā)生率低［3-4］。鑒于GnRHA的這種優(yōu)勢(shì)，第三代GnRHA在ART臨床應(yīng)用日益廣泛。

2　GnRHA不同方案的臨床研究

2.1GnRHA靈活方案與固定方案GnRHA固定方案是于月經(jīng)第2天利用Gn促排卵治療，固定于促排卵治療第6天開始應(yīng)用GnRHA，直到有3個(gè)卵泡平均直徑大于16mm，或2個(gè)卵泡平均直徑大于17mm，或1個(gè)卵泡平均直徑大于18mm時(shí)注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟。靈活方案是于卵泡平均直徑為14mm且雌二醇（E2）呈上升趨勢(shì)時(shí)開始使用GnRHA藥物。GnRHA靈活方案因其可控性強(qiáng)，Gn用量少，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，多用于臨床。多組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）認(rèn)為GnRHA固定方案與靈活方案的妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hossein Rashidi等［5］的一項(xiàng)RCT將100例多囊卵巢綜合征（PCOS）患者隨機(jī)分為GnRHA固定方案和靈活方案組，GnRHA靈活方案組Gn用量低，用時(shí)短，獲卵數(shù)和凍胚數(shù)顯著增加，而妊娠率和繼續(xù)妊娠率低于固定方案組，認(rèn)為可能由于研究例數(shù)較少所致。故GnRHA具體方案對(duì)胚胎和妊娠結(jié)局的研究需繼續(xù)深入探究。

2.2口服避孕藥（OC）預(yù)處理方案和非OC預(yù)處理方案GnRHA方案治療前1周期采用OC處理，不僅達(dá)到藥物降調(diào)節(jié)的作用，同時(shí)還可以糾正PCOS患者高LH血癥，降低卵泡-黃體轉(zhuǎn)化期內(nèi)源性卵泡刺激素（FSH）的分泌，使卵泡發(fā)育同步。然而目前對(duì)GnRHA方案治療前是否應(yīng)用OC尚未達(dá)成一致共識(shí)。Griesinger等［6］一項(xiàng)納入6組RCT共1 343例患者的Meta分析認(rèn)為應(yīng)用OC組妊娠率低于非OC組，且Gn用量及用時(shí)增加。這種情況可能與OC降調(diào)節(jié)作用相關(guān)，致卵泡發(fā)育潛能差。GnRHA方案是否進(jìn)行OC預(yù)處理需進(jìn)一步深入研究，得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論。

2.3單次給藥和多次給藥方案GnRHA藥物由于有不同劑型，給藥方式不同。臨床GnRHA分為兩種劑型：3mg和0.25mg。GnRHA于卵泡直徑發(fā)育到一定程度后啟用，單次給藥方式經(jīng)皮下注射3mg GnRHA后，根據(jù)卵泡發(fā)育及血清LH水平的變化，后期決定是否繼續(xù)追加用藥；而多次給藥方式是GnRHA啟動(dòng)后每天皮下注射西曲瑞克0.25mg，直至hCG日，防止LH峰提前到來(lái)。Lee等［7］研究發(fā)現(xiàn)GnRHA多次給藥與單次給藥方式對(duì)妊娠結(jié)局沒有很大影響。臨床由于單次給藥對(duì)LH抑制效果掌握欠佳而采用多次給藥方式。

3　GnRHA方案對(duì)卵巢功能不同的人群應(yīng)用研究

3.1GnRHA在卵巢反應(yīng)正常人群的應(yīng)用對(duì)卵巢儲(chǔ)備正常的診斷目前尚不統(tǒng)一，預(yù)測(cè)指標(biāo)包括：①患者年齡＜35歲；②基礎(chǔ)FSH＜10 IU/L，或竇卵泡數(shù)7～14個(gè)；抗苗勒管激素（AMH）介于1.4～3.5μg/L或1.4～4.0μg/L；③既往控制性超促排卵（COH）時(shí)無(wú)POR或卵巢高反應(yīng)［4］。

卵巢正常反應(yīng)的不孕患者，臨床體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）助孕治療首選長(zhǎng)方案，且治療效果滿意。GnRHA藥物應(yīng)用于臨床后，多篇文獻(xiàn)報(bào)道其治療結(jié)果與長(zhǎng)方案治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8-9］。Kara等［10］認(rèn)為在卵巢正常反應(yīng)人群中，長(zhǎng)方案治療獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)、E2、孕酮、受精率均高于GnRHA方案，然而種植率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率均低于GnRHA方案。Dahdouh等［11］研究認(rèn)為長(zhǎng)方案和GnRHA方案治療的患者選擇性新鮮單胚胎移植的妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)Wu等［12］研究發(fā)現(xiàn)采用GnRHA方案治療的卵巢正常反應(yīng)患者中，子宮內(nèi)膜厚度處于8～14mm者的妊娠率與長(zhǎng)方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但子宮內(nèi)膜厚度達(dá)14mm以上時(shí)GnRHA方案妊娠成功率顯著升高。提示對(duì)于卵巢儲(chǔ)備正常的患者，長(zhǎng)方案和GnRHA方案均可以作為備選方案助孕治療，且GnRHA方案似乎具有一定的優(yōu)勢(shì)。但2015年輔助生殖促排卵藥物治療專家共識(shí)指出，對(duì)于卵巢反應(yīng)正常人群，長(zhǎng)方案助孕治療優(yōu)于其他方案及微刺激方案［4］。因此，對(duì)GnRHA方案助孕治療仍需大量臨床研究。

3.2GnRHA在卵巢高反應(yīng)人群的應(yīng)用卵巢高反應(yīng)人群對(duì)FSH的敏感性較高，容易在低劑量FSH作用下激發(fā)較多卵泡發(fā)育而導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS），危及患者身體健康［13］。且COH過(guò)程中隨著卵泡數(shù)的增加，獲卵數(shù)上升，卵母細(xì)胞質(zhì)量降低，妊娠率隨之降低［14］。提示在COH過(guò)程中需要嚴(yán)格控制卵泡生長(zhǎng)，以獲得更多優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞。GnRHA方案靈活方便，低劑量FSH啟動(dòng)促排卵過(guò)程中可調(diào)整Gn劑量以控制卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)防止過(guò)早出現(xiàn)LH峰和過(guò)高血清E2水平。PCOS患者是典型的卵巢高反應(yīng)人群。Onofriescu等［15］對(duì)PCOS患者進(jìn)行一組RCT，發(fā)現(xiàn)靈活GnRHA方案和長(zhǎng)方案的妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而GnRHA方案的OHSS發(fā)生率明顯低于長(zhǎng)方案，刺激時(shí)間和Gn用量同樣明顯低于長(zhǎng)方案。提示卵巢高反應(yīng)患者采用GnRHA方案行IVF-EF助孕治療，不僅不影響其妊娠結(jié)局，還同時(shí)降低OHSS發(fā)生率。

3.3GnRHA在POR人群的應(yīng)用POR首先于1983年由Garcia等［16］提出，但之后對(duì)POR的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)一直不統(tǒng)一。2011年歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)（ESHRE）對(duì)POR做出統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］：①大于40歲或有其他POR的危險(xiǎn)因素；②常規(guī)卵巢刺激方案獲卵數(shù)＜3個(gè)卵母細(xì)胞；③不正常的卵巢儲(chǔ)備評(píng)估（竇卵泡少于5～7個(gè)或AMH＜0.5～1.1μg/L）。高齡患者由于卵巢組織自身微環(huán)境改變使卵母細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量明顯下降，增加臨床助孕難度。

POR患者獲卵數(shù)少，周期取消率高，而GnRHA方案治療方便、經(jīng)濟(jì)，周期短，無(wú)降調(diào)節(jié)作用，無(wú)囊腫發(fā)生，故對(duì)POR患者來(lái)說(shuō)是一種較佳的促排卵方案選擇。Xiao等［18］通過(guò)對(duì)12篇文獻(xiàn)共1 332例POR患者進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為GnRHA方案比長(zhǎng)方案hCG注射日E2低，子宮內(nèi)膜薄，獲卵數(shù)少，但妊娠率和周期取消率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而有研究認(rèn)為GnRHA方案黃體中期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)膜容受性標(biāo)志物同源框基因A10（HOXA10）表達(dá)水平顯著降低［19］，表面上皮細(xì)胞和腺細(xì)胞孕激素受體表達(dá)明顯降低，激素轉(zhuǎn)換酶mRNA表達(dá)降低［20］，阻礙子宮內(nèi)膜由生長(zhǎng)期向分泌期轉(zhuǎn)化，而影響子宮內(nèi)膜種植窗形成，進(jìn)一步影響POR患者妊娠率。雖然Dahdouh等［11］的研究認(rèn)為卵巢正常反應(yīng)者GnRHA方案治療新鮮移植妊娠率不受影響，但對(duì)于POR患者而言，GnRHA方案是否影響患者本周期子宮內(nèi)膜容受性，全胚冷凍解凍移植能否提高妊娠結(jié)局仍未得到共識(shí)，尚需深入研究，探索其臨床應(yīng)用價(jià)值。

4　GnRHA衍生方案在POR患者的應(yīng)用

POR患者的治療因獲卵數(shù)低、周期取消率高、臨床妊娠率低而成為臨床治療的瓶頸。長(zhǎng)方案較少用于POR患者的治療。對(duì)于POR患者多次治療仍未妊娠者，基于GnRHA方案衍生出多種GnRHA聯(lián)合治療方案并應(yīng)用于臨床，為POR患者提供了新的治療方法和思路。

4.1GnRHA聯(lián)合來(lái)曲唑促排卵應(yīng)用Ecemis等［21］對(duì)320例卵巢正常反應(yīng)的不孕患者進(jìn)行RCT，其中105例采用GnRHA固定方案聯(lián)合早期應(yīng)用來(lái)曲唑，

215例只采用GnRHA固定方案，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用組的Gn刺激時(shí)間和用量、hCG日E2水平低于固定方案組，二次減數(shù)分裂細(xì)胞百分比和受精率高于固定方案組，臨床妊娠率2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左振偉等［22］治療POR患者時(shí)應(yīng)用GnRHA固定方案聯(lián)合早期應(yīng)用來(lái)曲唑促排卵，發(fā)現(xiàn)其獲卵數(shù)低于GnRHA固定方案組，周期取消率、著床率高于GnRHA固定方案，2組的臨床妊娠率和活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Garcia-Velasco等［23］的研究結(jié)果與左振偉等［22］一致。GnRHA聯(lián)合應(yīng)用來(lái)曲唑方案雖然有助于低劑量Gn刺激卵巢、卵母細(xì)胞受精和胚胎著床，但妊娠結(jié)局無(wú)顯著改善，可能因?yàn)閬?lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜容受性有一定程度的影響。故雖作為GnRHA方案治療的一種新用法，但仍需進(jìn)一步深入研究。

4.2GnRHA推遲應(yīng)用月經(jīng)第2天應(yīng)用GnRHA藥物至月經(jīng)第7天，之后給予FSH/人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）50～300U/d促排卵治療，卵泡直徑達(dá)14mm時(shí)再次連續(xù)應(yīng)用GnRHA至hCG注射日。Cakmak等［24］通過(guò)對(duì)未妊娠的POR患者行GnRHA推遲方案治療并進(jìn)行回顧性的分析研究，發(fā)現(xiàn)該方案治療獲卵數(shù)提升、卵泡發(fā)育同步，優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)增加，成熟卵母細(xì)胞數(shù)增多，對(duì)卵母細(xì)胞的發(fā)育能力沒有損傷作用，且有高種植的傾向。GnRHA推遲方案作為GnRHA方案治療POR患者一種備選治療方案，雖有較好的臨床效果，但仍需要進(jìn)行多中心臨床研究試驗(yàn)便于推廣應(yīng)用。

4.3GnRHA聯(lián)合微刺激方案的應(yīng)用微刺激方案雖為POR患者助孕治療常選方案，但由于臨時(shí)取卵幾率增加，且周期取消率較高，為臨床工作帶來(lái)不便。小劑量HMG促排卵治療，卵泡平均直徑達(dá)14mm時(shí)啟用GnRHA藥物抑制LH峰提前出現(xiàn)以防止提前排卵。孟綠荷等［25］對(duì)84例POR患者行GnRHA聯(lián)合微刺激方案共257個(gè)周期，研究發(fā)現(xiàn)微刺激方案聯(lián)合GnRHA治療卵子成熟率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率和種植胚胎率顯著高于非GnRHA微刺激組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。田莉等［26］通過(guò)回顧性分析POR患者44個(gè)周期，發(fā)現(xiàn)POR患者GnRHA配伍HMG促排卵治療的妊娠率優(yōu)于激動(dòng)劑短方案治療，提示POR患者治療失敗再次助孕治療選擇GnRHA聯(lián)合微刺激方案可以獲得較滿意的臨床效果。

4.4GnRHA聯(lián)合LH早卵泡期低劑量的LH作用于卵泡膜細(xì)胞誘發(fā)卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素，一方面募集更多的竇卵泡，另一方面在顆粒細(xì)胞的作用下轉(zhuǎn)化為雌激素。晚卵泡期適當(dāng)劑量的LH作用于顆粒

細(xì)胞使顆粒細(xì)胞松散化，誘發(fā)卵母細(xì)胞成熟并排卵。LH對(duì)卵母細(xì)胞成熟顯然非常重要，但“LH治療窗”文獻(xiàn)報(bào)道不一［27-28］。Drakakis等［29］的研究提示，COH中補(bǔ)充小劑量的LH可以提高成熟卵母細(xì)胞數(shù)、受精卵數(shù)和可移植胚胎數(shù)。然而Younis等［30］研究認(rèn)為GnRHA聯(lián)合LH方案hCG日E2水平與GnRHA方案無(wú)顯著差異。上述研究間的差異可能是由于“LH治療窗”控制不一所致。故對(duì)“LH治療窗”進(jìn)行探索研究，使GnRHA聯(lián)合小劑量重組LH對(duì)POR患者卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育發(fā)揮其積極作用。

4.5GnRHA提前應(yīng)用Park等［31］發(fā)現(xiàn)卵泡平均直徑為12mm時(shí)啟用GnRHA治療，可使卵泡發(fā)育大小一致，成熟卵母細(xì)胞數(shù)增加，妊娠率增高，優(yōu)于靈活GnRHA方案，但2組方案間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羅克莉等［32］研究結(jié)果支持Park等［31］的觀點(diǎn)。GnRHA藥物于卵泡直徑達(dá)12mm時(shí)啟用，利于卵母細(xì)胞同步發(fā)育，克服了GnRHA方案治療時(shí)卵泡發(fā)育不同步性，使獲卵數(shù)提高，一定程度上改善妊娠結(jié)局，為POR患者治療提供新的治療方法。

5　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，經(jīng)過(guò)多年臨床研究，GnRHA方案多種優(yōu)點(diǎn)已突顯：無(wú)需降調(diào)，治療周期短，促排卵時(shí)間短，無(wú)囊腫形成，OHSS發(fā)生率低。對(duì)于不同人群的治療，GnRHA方案在不影響妊娠結(jié)局的基礎(chǔ)之上發(fā)揮其優(yōu)點(diǎn)。卵巢高反應(yīng)和正常反應(yīng)人群中GnRHA方案對(duì)妊娠結(jié)局無(wú)顯著影響，而對(duì)于POR人群，雖GnRHA方案治療未達(dá)成一致共識(shí)，但已深入展開研究并取得一定成效，同時(shí)多種GnRHA衍生應(yīng)用方案進(jìn)入臨床研究，給POR患者助孕治療帶來(lái)新曙光。GnRHA方案及其衍生應(yīng)用方案對(duì)POR患者的影響需進(jìn)一步深入研究，以改善POR患者的妊娠結(jié)局，使其獲得更高的臨床應(yīng)用價(jià)值和更大的發(fā)展空間。

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［本文編輯王昕］

The Application of the GnRH Antagonist in in vitro Fertilization-Embryo Transfer

LIU Xiao-lian，HE Yu-jie.First Clinical Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China（LIU Xiao-lian）；Reproductive Medicine Center，The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China（LIU Xiao-lian，HE Yu-jie）

HE Yu-jie，E-mail：hyj7007@163.com

（2016-02-26）