腸溶膠囊的研究進(jìn)展*

李　征，李　玥，唐　苗，趙健鋌，李修琴，張漢超，高鵬飛,4，李　婷

(1 云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點實驗室，云南　大理　671000；2 大理大學(xué)護(hù)理學(xué)院，云南　大理　671000；3 大理大學(xué)藥化學(xué)院，云南　大理　671000；4 中國西南藥用昆蟲及蛛形類資源開發(fā)利用協(xié)同創(chuàng)新中心，大理大學(xué)，云南　大理　671000)

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腸溶膠囊的研究進(jìn)展*

李征1,3，李玥1,4，唐苗1,3，趙健鋌1,3，李修琴1,3，張漢超1,3，高鵬飛1,3,4，李婷1,2,4

(1 云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點實驗室，云南大理671000；2 大理大學(xué)護(hù)理學(xué)院，云南大理671000；3 大理大學(xué)藥化學(xué)院，云南大理671000；4 中國西南藥用昆蟲及蛛形類資源開發(fā)利用協(xié)同創(chuàng)新中心，大理大學(xué)，云南大理671000)

腸溶膠囊是一種在胃中不崩解，而在腸的特定部位完全釋放藥物的制劑，與其他傳統(tǒng)劑型如片劑、普通膠囊劑、顆粒劑以及溶液劑等相比，具有生物利用度高、藥物穩(wěn)定性良好、含量準(zhǔn)確、能夠定位釋放等優(yōu)點。本文就目前國內(nèi)外關(guān)于腸溶膠囊的生理學(xué)基礎(chǔ)、優(yōu)點、膠囊殼材料、安全隱患和服藥注意事項的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為腸溶膠囊藥物的研究奠定一定的基礎(chǔ)。

腸溶膠囊；膠囊殼；綜述

腸溶膠囊是在膠囊殼制作原料中加入特殊藥用高分子材料或經(jīng)特殊處理后，使其在經(jīng)過胃環(huán)境時不能被溶解，而僅在腸道特定部位才發(fā)生溶解并釋放出內(nèi)容藥物、吸收利用的膠囊制劑。腸溶膠囊在臨床上有廣泛的應(yīng)用，本文就國內(nèi)外對腸溶膠囊的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　腸溶膠囊主要分類

膠囊殼通常分為硬膠囊殼、軟膠囊殼和腸溶膠囊殼。硬膠囊劑是將一定量的藥物及適當(dāng)?shù)妮o料制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成；軟膠囊劑是將一定量的藥物溶于適當(dāng)輔料中，再用壓制法使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中制成；而腸溶膠囊劑是在硬膠囊劑或軟膠囊劑的膠囊殼中加入腸溶材料，使其在胃液中不溶解，在腸液中崩解溶化釋放出活性成分，達(dá)到藥物在腸中定位吸收的效果。

根據(jù)腸溶膠囊內(nèi)容藥物的特性主要分為以下四類：胃刺激性強的藥物，如阿司匹林腸溶膠囊；遇胃液變質(zhì)的藥物，如酶制劑；需要其在腸道保持較久的時間以達(dá)到延長治療作用目的的藥物，如奧美拉唑腸溶膠囊；作用于腸道的消毒藥和驅(qū)蟲藥，如雷丸腸溶膠囊。按腸溶膠囊特定的崩解部位，可以分為小腸溶膠囊和結(jié)腸溶膠囊等。

2　腸溶膠囊的生理學(xué)基礎(chǔ)

大多數(shù)腸溶材料是經(jīng)過特殊加工處理后使其在不同pH條件下有不同的溶解特性。胃液pH值一般在1～4，小腸液pH值在5～7，大腸液pH值在5～8[1]。這就要求制作腸溶性膠囊殼的材料在唾液、食道及低pH的胃環(huán)境中都不發(fā)生溶解，而在pH值為7.0～8.0的環(huán)境，甚至需要經(jīng)過腸道特有物質(zhì)的消化才能分解，從而使膠囊內(nèi)的藥物定位釋放。

3　腸溶膠囊的優(yōu)點

(1) 掩蓋藥物氣味

膠囊包裝可以掩蓋某些藥物令服用者可能產(chǎn)生抗拒性的氣味或口味，甚至特意設(shè)計膠囊的外觀或添加甜味劑，可以減輕特殊患者，如兒童和精神疾病患者的抗拒心理，提高患者依從性。例如人參淫羊藿腸溶膠囊可有效地掩蓋人參和淫羊藿的特殊氣味和苦味，減少服用者的不適，方便臨床給藥。

(2) 提高藥物生物利用度

腸溶膠囊從口腔攝入，在到達(dá)腸道之前膠囊不會發(fā)生崩解，避免胃液對內(nèi)容藥物的破壞。片劑和丸劑由于在制備時添加了粘合劑及所施加的壓力，崩解速度較慢；膠囊內(nèi)的藥物一般呈小顆?；蚍勰睿?dāng)膠囊殼溶解后藥物在腸道中分散較快、更廣泛、更均勻，更容易被腸道吸收，從而提高藥物在腸道中的吸收和利用程度。張志勇等[2]報道家兔直接灌胃穿琥寧后生物利用度極低，而鄭永等[3]將穿琥寧膠囊內(nèi)容物灌封于腸溶膠囊中，用溫水灌服于犬體內(nèi)，結(jié)果表明服用穿琥寧腸溶膠囊的藥-時數(shù)據(jù)符合二室藥代動力學(xué)模型，絕對生物利用度為30.03%。表明胃液影響口服穿琥寧的生物利用度，將其制作成腸溶膠囊可大大提高其生物利用度。

(3) 降低藥物刺激、減少副作用

胃溶阿魏酸鈉膠囊在胃中生物利用度較低，長期服用還可能導(dǎo)致胃黏膜出血，而阿魏酸鈉腸溶膠囊在弱堿性的小腸中生物利用度明顯改善，且大大降低了潛在的胃黏膜出血風(fēng)險[4]。大蒜素常規(guī)制劑易揮發(fā)，有異味，穩(wěn)定性不好，對胃有刺激性且胃液會破壞大蒜素[5-6]，唐黎等[7]采用羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)作包合材料將大蒜素包合制成速溶腸溶膠囊，克服了上述缺點。

(4) 制成緩釋制劑和復(fù)方制劑

采用具有不同釋放速度的明膠原料等作為膠囊殼材料，可將某些膠囊劑開發(fā)為緩釋劑或復(fù)方制劑。焦艷等[8]通過體外釋放實驗發(fā)現(xiàn)，在無菌群觸發(fā)的條件下，難溶性藥美洛昔的海藻酸鈉/氯化鈣和海藻酸鈉/殼聚糖的結(jié)腸溶膠囊符合結(jié)腸定位釋放的要求。

(5) 保護(hù)中草藥天然成分免受破壞

傳統(tǒng)壓片技術(shù)需要經(jīng)過高溫和高壓，容易破壞天然藥物活性成分。膠囊制劑形式能較好的保護(hù)中草藥等植物藥材的天然狀態(tài)。目前，中草藥腸溶膠囊是中草藥領(lǐng)域的研發(fā)熱點，已經(jīng)上市的中藥腸溶膠囊有華蟾素腸溶膠囊結(jié)腸寧腸溶膠囊、和血寶腸溶膠囊等等。

4　腸溶性膠囊殼制作常用材料

腸溶性膠囊殼通常使用食用級藥用明膠或海藻酸鈉經(jīng)過精處理與輔助材料制做而成，目前已有數(shù)百種腸溶材料用于制作腸溶膠囊膠囊殼。

常見的腸溶材料有：①纖維素及其衍生物，纖維素來自于自然界，安全性好且成本低廉，在制藥工業(yè)中應(yīng)用十分廣泛。纖維素類聚合物含有可以電離的羧基，在堿性條件下，該聚合物能崩解。但是，在酸性條件下，羧基不發(fā)生電離，所以該聚合物不崩解；②聚醋酸乙烯苯二甲酸酯，能在pH>5.0時迅速離子化，使藥物崩解，具有抗胃酸能力強，腸溶性能可靠、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、成膜性能好、制備簡單、成本低、包衣操作容易實施等優(yōu)點[11]；③褐藻膠有穩(wěn)定性好、無毒、崩解效果好的特性，屬于天然高分子的碳水化合物；④丙烯酸樹脂類腸溶材料是由丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯等單體按不同比例共聚而成的一類高分子聚合物，其優(yōu)點安全、惰性和溶解速度快；此外還有一些新型腸溶材料相繼被開發(fā)利用，例如普魯蘭多糖、改性淀粉、卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、甘露聚糖膠、復(fù)配膠和X膠等[12]。

5　腸道靶向給藥

腸道靶向制劑的主要類型有時間控制型、pH值依賴型和酶作用型[13]。腸道靶向藥物釋放不僅利于治療局部組織失調(diào)，還可作用于整個機體。腸道內(nèi)M細(xì)胞的頂端表面具有較多的微絨毛或扁平的微皺裙，能有效的轉(zhuǎn)運細(xì)胞，可通過多種入胞機制完成對大分子藥物、微粒和微生物的攝取。尤其是在結(jié)腸內(nèi)消化酶的濃度和生物活性相對較低，pH值接近中性，利于藥物的釋放吸收。Lovenzo等[14]為了得到結(jié)腸靶向的藥物輸送系統(tǒng)，先用噴霧干燥法從殼聚糖的乙酸-檸檬酸-水-甲醇溶液中制得包含藥物的殼聚糖微核，然后用丙烯酸包裹微核，制成多層微粒系統(tǒng)，使藥物到達(dá)腸道時丙烯酸溶解、釋放，且可持續(xù)釋放8～12 h。

6　展　望

腸溶膠囊是藥劑學(xué)科發(fā)展的一個新亮點，雖然腸溶膠囊的制備和在體內(nèi)定位釋放的過程涉及許多影響因素，但隨著材料學(xué)的發(fā)展，腸溶膠囊已經(jīng)在生物藥劑學(xué)、藥物動力學(xué)、體內(nèi)藥動學(xué)中有了深入地研究，尤其是在抗癌藥物制劑研究開發(fā)方面取得了重大進(jìn)展[15]，許多腸溶制劑已用于臨床，并顯示了令人鼓舞的前景。

[1]平其能. 現(xiàn)代藥劑學(xué)[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 1998: 659-667.

[2]張志勇, 廖工鐵, 王炳楠. 脫水穿心蓮內(nèi)脂琥珀酸半酯單鉀鹽在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究[J]. 華西藥學(xué)雜志, 1991, 6(3): 129-131.

[3]鄭永, 陳峰杰, 周遠(yuǎn)大,等. 穿琥寧腸溶膠囊在犬體內(nèi)的藥物動力學(xué)及絕對生物利用度[J].華西藥學(xué)雜志, 2003, 18(2): 101-103.

[4]李志強, 唐楷. 阿魏酸鈉腸溶膠囊: 中國, 200920080021.3[P]. 2010-05-12.

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[10]賈毅,朱光耀,何福銀,等. 一種全自動腸溶膠囊生產(chǎn)線[P]. 中國, 201420759742.3， 2015-08-05.

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[14]Lovenzo Lamosa ML, Remunan Lopz C, Vila Jato JL, et al. Journal of Controlled release, 1998, 52: 109 -114.

[15]唐振香, 苗青原. 藥物靶向制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國藥事, 2007(08): 628-630+654.

Research Progress on Enteric-coated Capsules*

LIZheng1,3,LIYue1,4,TANGMiao1,3,ZHAOJian-ting1,3,LIXiu-qin1,3,ZHANGHan-chao1,3,GAOPeng-fei1,3,4,LITing1,2,4

(1 Yunnan Provincial Key Laboratory of Entomological Biopharmaceutical R&D, Yunnan Dali 671000;2 College of Nursing, Dali University, Yunnan Dali 671000; 3 College of Pharmacy and Chemistry,Dali University, Yunnan Dali 671000; 4 Yunnan Provincial 2011 Collaborative Innovation Center for Entomoceutics, Dali University, Yunnan Dali 671000, China)

Enteric capsul is a kind of drug preparation which can not only disintegrate in the stomach, but also be completely released in specific areas of the bowel. Compared with other traditional dosage forms, such as tablet, ordinary capsule, granule and solution, it has many advantages, like having a high bioavailability, good pharmaceutical stability, accurate content, can be positioned to release, and so on. The latest developments at home and abroad about the physiological basis, advantages, capsule shell, security risks of enteric capsules and the matters needing attention when taking medicine were summarized, in order to lay a foundation for the research of colon capsule drug.

enteric capsules; capsule shells; review

國家自然科學(xué)基金(81360679)；云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點實驗室專項經(jīng)費(項目編號：2015DG030)；云南省高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展重點項目([2012]1956)；云南省2011協(xié)同創(chuàng)新中心項目([2012]25)。

李征，女，在讀碩士研究生，研究方向為中藥藥物新劑型。

李婷，女，講師，主要研究方向為婦科疾病護(hù)理、孕產(chǎn)婦護(hù)理。

TQ460

A

1001-9677(2016)012-0031-03