骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療肝硬化的研究進展

趙興旺 張龍龍 張亮 藍天云 李巖

650500昆明理工大學醫(yī)學院（趙興旺、張亮、李巖）；650032昆明理工大學附屬醫(yī)院（云南省第一人民醫(yī)院）消化內(nèi)科（趙興旺、張亮、藍天云、李巖）；650091昆明，云南大學生命科學學院（張龍龍）

骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療肝硬化的研究進展

趙興旺 張龍龍 張亮 藍天云 李巖

650500昆明理工大學醫(yī)學院（趙興旺、張亮、李巖）；650032昆明理工大學附屬醫(yī)院（云南省第一人民醫(yī)院）消化內(nèi)科（趙興旺、張亮、藍天云、李巖）；650091昆明，云南大學生命科學學院（張龍龍）

肝硬化是臨床中常見的慢性進行性肝病，目前治療晚期肝硬化最有效的方法是肝臟移植，但肝源缺乏、費用昂貴、移植排斥反應及長期應用免疫抑制劑引起并發(fā)癥等成為限制其廣泛應用的主要原因。干細胞移植有利于受損肝組織修復,能夠代償部分肝功能，已成為治療肝病的一種新方法。就骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療肝硬化的基礎、臨床研究進展、存在的問題以及發(fā)展前景作一綜述，旨在為其進一步研究提供理論依據(jù)。

肝硬化； 骨髓間充質(zhì)干細胞； 移植

Fund program:National Natural Science Foundation of China(81300324);Joint Special Fundation of Yunnan Province(2014FZ068);Internal Institutions Program of Yunnan Province(2014NS274)

0 引 言

肝硬化是臨床中常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長久或反復作用形成的彌漫性肝損害。肝纖維化最后階段的特點是肝體系結構的扭曲和再生結節(jié)的形成，導致肝功能障礙進而發(fā)展成肝細胞癌[1]。經(jīng)常規(guī)內(nèi)外科治療無法治愈，癥候險惡，預計在短期內(nèi)（6～12個月）無法避免死亡，主要特征是肝細胞功能不能滿足人體的生理需求。目前治療晚期肝硬化最有效的方法是肝臟移植，然而使用肝細胞和人工肝移植治療容易導致肝衰竭[2]，因此需要一種新的治療模式。間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是來源于中胚層間質(zhì)的干細胞，從各種組織中可以獲得MSCs，包括骨髓、臍帶組織、臍帶血、外周血和脂肪組織等。在某些情況下，MSCs在體外和體內(nèi)可以分化成多種細胞類型,包括肝細胞。骨髓間充質(zhì)干細胞（bone mesenchymal stem cells,BMSCs）是研究最早、最深入的成體干細胞，其特點是分化和增殖能力強，可分化為體內(nèi)所有組織，是組織細胞工程重要的細胞來源。BMSCs移植被認為可用來治療肝臟疾病[3]。

1 BMSCs移植治療肝硬化的基礎研究

干細胞是一類具有自我更新、增殖和分化能力的細胞，具有不對稱分裂和無限增殖的特點，按其細胞來源可分為胚胎干細胞和成體干細胞。干細胞,特別是BMSCs由于具有自我更新能力高、多功能分化潛力和較低的免疫原性等特點，因此具有再生實踐方面的優(yōu)勢。

1.1 BMSCs的免疫耐受機制

已有研究證明，使用動物模型進行BMSCs移植可加速肝再生過程，減少肝纖維化，改善肝功能[4]，且BMSCs可能參與回歸的肝纖維化[5]。BMSCs可分化成多種細胞類型，利用其具有的免疫耐受性，建立有效的BMSCs萬能供血者細胞可以極大地擴展治療肝硬化的潛力。事實上，BMSCs能夠誘導包括異種器官移植接受者的免疫活性[6]。通過對多免疫耐受機制方面的研究,發(fā)現(xiàn)BMSCs可逃避和拒絕免疫基因、調(diào)節(jié)T淋巴細胞表型、免疫應答周圍環(huán)境3個相互關聯(lián)的機制[7]。

1.2 BMSCs可分泌多種生物活性分子促進肝臟再生

雖然BMSCs分化轉移成肝細胞的詳細機制尚未明朗，一般來說，機制是一個級聯(lián)反應，可以刺激因素激活細胞信號通路，促進轉錄因子的產(chǎn)生，從而導致肝基因表達，但至今已發(fā)現(xiàn)4種主要誘導BMSCs分化、轉化成肝細胞的方法，包括化合物和細胞因子、基因改造、調(diào)整微環(huán)境、改變物理參數(shù)用于培養(yǎng)BMSCs。BMSC可以作為新的治療肝功能異常的橋梁。

研究證實，女性白血病患者的肝臟組織成功地移植了一位男性捐贈者的BMSCs[6]。此突破性地發(fā)現(xiàn)揭示了BMSCs和肝組織之間存在關聯(lián)，轉移不同BMSCs能夠融合肝細胞產(chǎn)生白蛋白。BMSCs可能代表一個新的細胞來源以修復肝硬化。此外研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs能夠遷移到肝硬化肝臟的纖維狀區(qū)域表達基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），此酶能降解纖維組織，顯著改善肝功能和效率[4]。另有報告表明，腺病毒可傳遞基質(zhì)金屬蛋白酶以改善肝硬化[8]。

1.3 BMSCs發(fā)展成肝細胞實現(xiàn)可塑性的途徑

細胞融合和直接分化是BMSCs可發(fā)展成為肝細胞實現(xiàn)可塑性的兩個可能途徑。直接分化（分化轉移）的結果可能是對特定的細胞進行表觀遺傳修飾，基因表達模式發(fā)生改變導致分化。研究表明，直接分化是主要機制，可以通過BMSCs（7%～12%的肝細胞）促進肝臟的再生。Sato等[9]將BMSCs直接接種到因濫用酒精導致肝臟慢性損傷的人體內(nèi)檢測其分化能力，研究結果表明，BMSCs分化成肝細胞不發(fā)生融合[10]。細胞融合是BMSCs可塑性的替代途徑。BMSCs和肝細胞之間的融合會減少正常肝細胞的產(chǎn)生，BMSCs是肝細胞融合的主要合作伙伴。然而，細胞在正常成人生理過程中發(fā)生融合頻率非常低，而且由于疾病造成肝臟的損害，如化學或病毒引起的肝炎，可能缺乏足夠數(shù)量的可行細胞而產(chǎn)生細胞融合。

1.4 BMSCs的免疫調(diào)節(jié)作用可以抑制免疫破壞

BMSCs的免疫調(diào)節(jié)作用在體外和體內(nèi)已廣泛研究。BMSCs可以通過T淋巴細胞抑制其增殖和間接增加T淋巴細胞CD4+的相對比例而抑制CD8+細胞毒性[11]。因為淋巴球激活主要依賴T淋巴細胞，BMSCs對T淋巴細胞的影響也可能間接抑制B細胞的功能[12]。BMSCs也可以通過細胞接觸和干擾素等分子的分泌，如干擾素（IFN）-γ、白細胞介素（interleukin,IL）-10、肝細胞生長因子（HGF）、前列腺素E2（PGE2）、轉化生長因子-β（TGF-β）、吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）和一氧化氮（NO）等抑制B細胞[13]。BMSCs可以有效地抑制成熟細胞因子和促進T淋巴細胞啟動樹突狀細胞（dendritic cell,DC）,包括誘導成熟DC的分化、變更DC的肌動蛋白分布和DC的逃避凋亡[14]。此外，BMSCs可以抑制IL-2引起的細胞增殖，對自然殺傷（natural killer,NK）產(chǎn)生深遠的抑制性影響、促進NK細胞的溶解，產(chǎn)生可溶性細胞因子包括IDO和PGE2。因此，BMSCs已經(jīng)被提議作為細胞治療退行性炎癥和自身免疫性疾病的療法。

1.5 BMSCs抑制肝細胞凋亡刺激肝再生

van Poll等[15]研究證明，獲得條件培養(yǎng)液（MSC conditioned media,MSC-CM）可以顯著降低細胞死亡，提高體內(nèi)和體外肝臟再生，并且MSC-CM療法可促使肝細胞凋亡減少90%，體內(nèi)肝細胞的數(shù)量增長3倍。BMSCs分泌物包含可溶性細胞外基質(zhì)（ECM）糖蛋白、細胞因子和生長因子。研究還證明BMSCs分泌物可直接抑制肝細胞死亡。此外，Du等[16]研究表明，與只接受媒介治療的老鼠相比，接受MSC-CM灌注肝移植老鼠的血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1β的水平顯著降低，發(fā)現(xiàn)在MSC-CM治療組中肝細胞和正弦內(nèi)皮細胞增殖分別增加了1.2和1.6倍。BMSCs由于具有較高的染色體穩(wěn)定性和較低的腫瘤形成傾向，因此體內(nèi)使用比胚胎干細胞更安全[17]。BMSCs可以分化成肝細胞,支持器官再生過程。因此，BMSCs移植已成為治療肝損傷的一種新方法。

總之，BMSCs移植主要具有以下優(yōu)勢：①BMSCs不是來源于體細胞，與器官移植相比不存在倫理問題。②MSCs可以相對輕松地從各種組織中獲得和擴大培養(yǎng)，如骨髓（BM）、臍血（UCB）、外周血、滑膜和脂肪組織[18]。BMSCs可以通過分化轉移或細胞融合代替功能性肝細胞而修復肝組織。③BMSCs可以合成各種生長因子、細胞因子和發(fā)揮旁分泌提高壞死組織內(nèi)源性細胞的重生。BMSCs通常產(chǎn)生T、B淋巴細胞和NK細胞調(diào)節(jié)影響免疫介導的肝疾病。在過去10年中大量研究表明，在某些條件下，嚙齒動物和人類的BMSCs可以分化成肝細胞并且擁有成人肝細胞的功能[13]。此外，許多研究已經(jīng)證實BMSCs對肝纖維化的治療效果，其除可轉、分化為肝細胞，也可能抑制肝細胞凋亡和分泌多種生物活性分子，促進肝臟再生。表明BMSCs固有免疫原性低，可以通過交互調(diào)節(jié)各種免疫細胞的免疫反應能力，改善使用BMSCs的安全性。BMSCs已被證明對實現(xiàn)肝臟再生和許多應用過程的發(fā)展具有十分廣闊的前景。

2 BMSCs移植治療肝硬化的臨床研究

有研究表明，BMSCs移植是一種有效地治療嚴重肝病患者的手段[19]；不過亦有研究表明其不太安全。Couto等[20]報道通過肝動脈注入BMSCs，解剖動脈發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)1例綜合征；Levicar等[21]報道，用白細胞除去法檢測發(fā)現(xiàn)血小板減少；Mohamadnejad等[22]報道，用放射性對照發(fā)現(xiàn)1例發(fā)展為肝腎綜合征，導致患者的死亡。出于以上原因，臨床試驗過早停止，通過肝動脈治療并不認為是安全的。

Kim等[23]研究表明，注冊10例患者，通過外圍移植單核細胞（mononuclearcells,MNCs），然后使用磁共振成像（MRI）比較肝臟體積，發(fā)現(xiàn)比基線顯著增加，但結果并沒有被證實。在此研究中，活組織檢查顯示線性預測編碼（linear predictive coding,LPC）的激活和分化處于低水平[24]。通過再輸注BMSCs治療后，在所有患者中LPC的發(fā)生數(shù)逐漸增加，3個月出現(xiàn)峰值。相比之下，星狀細胞的激活程度沒有變化[23]。Terai等[25]通過外圍移植BMSCs一個月后肝活組織增殖細胞核抗原表達增加。Jang等[26]對飲酒導致肝硬化的11例患者通過肝動脈進行BMSCs移植，5個月后根據(jù)雷奈克系統(tǒng)觀察組織有所改善，TGF-β、Ⅰ型膠原（type-Ⅰ-collagen）和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達明顯減少。Couto等在研究肝臟保留記憶中，首先將MNCs用Tc99貼上標簽，然后通過肝動脈給8例患者注射三磷酸胞苷（cytidine triphosphate,CTP）B和C，3個月和24 h后應用全身閃爍掃描法顯示放射性示蹤劑保留的平均值分別為41%和32%[27]。很少有研究評估肝組織學和形態(tài)學，但用BMSCs治療后可用的數(shù)據(jù)符合組織學改善，LPC的計數(shù)增加和纖維化的表達標記減少。

在BMSCs療法的臨床表現(xiàn)和對生活質(zhì)量的影響方面，研究評估出其與終末期肝?。‥SLD）有關[23]，包括肝性腦病、下肢水腫、吐血、腹水、黃疸；然而，有些臨床表現(xiàn)如腹水或許不能準確地反映療效[28]。事實上，腹水可以被物理檢查高估或低估，藥理（如利尿劑，白蛋白）也可以修改[29]。在Salama等[29]的研究中提到了經(jīng)BMSCs治療后有關生活質(zhì)量的表現(xiàn)。他們將100例患者分成治療組和對照組進行健康狀況評估。治療組在輸注BMSCs 6個月后身體和精神狀態(tài)明顯改善；對照組狀態(tài)明顯惡化，治療組相比對照組有更高的存活率。BMSCs療法可提升存活率在其他的研究中也被報道，但是數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計學意義[28，30]。總之，經(jīng)BMSCs治療后患者的臨床表現(xiàn)及與健康有關的生活質(zhì)量和存活率都有所提升。

3 BMSCs移植治療肝硬化存在的問題

BMSCs作為一種移植治療肝硬化的新療法，有如下問題仍待解決。

（一）各種移植路徑的效率，最佳BMSCs移植細胞數(shù)量和時機。Sun等[17]通過對門靜脈、腹腔和肝臟移植BMSCs的效率進行比較，結果表明最好的移植效率是通過門靜脈。經(jīng)比較，通過門靜脈移植BMSCs的肝病患者高于其他途徑；然而，通過門靜脈移植BMSCs可能暫時性地增加靜脈壓力并創(chuàng)建一個靜脈栓塞，從而加重肝損傷[31]。此外，門靜脈穿刺的過程和行為是相對困難的，在操作時很不方便。因此確定有效、安全、方便的BMSCs移植方法有待解決。

（二）BMSCs移植的效率和分化仍不滿意。目前只有1%～3%的宿主肝是由供者細胞移植后重新注入[32]；同樣，移植供體細胞到受體肝臟4周后頻數(shù)為4.4±0.88%[33]。與此同時，將移植BMSCs直接注入到肝受損的免疫抑制老鼠的軟細胞組織（移植僅限于注射部位），移植4周后分化效率低于0.5%。結果表明，移植BMSCs體內(nèi)分化形成肝細胞數(shù)量偏低。

（三）安全問題，特別是關于發(fā)生腫瘤風險和對免疫功能的長期影響。研究顯示，BMSCs可能促進腫瘤增長，抑制抗腫瘤免疫反應，直接對腫瘤細胞提供營養(yǎng)[34]。此外，BMSCs可以被癌細胞招募，分泌血管生長因子，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子、基質(zhì)衍生因子進而反過來刺激腫瘤細胞的遷移和侵襲[35]。

（四）BMSCs治療慢性肝臟疾病可能產(chǎn)生肝纖維化。BMSCs在肝再生中可能對肝硬化發(fā)揮積極作用，有研究表明，BMSCs通過分化成肌成纖維細胞明顯導致肝纖維化，BMSCs的主要來源是肌成纖維細胞[36]。選擇BMSCs治療肝臟疾病時應考慮到這些問題。

除上述問題，精確的肝分化機制和BMSCs特定的治療效果尚未完全闡明。研究表明，脫細胞膠原基質(zhì)雙層材料具有較好的生物相容性，BMSCs在此材料上生長良好[37]。尚需進一步研究提升宿主體內(nèi)長期植入BMSCs及BMSCs分化成肝細胞的效率和組成，徹底解決BMSCs在體外和體內(nèi)旁分泌的影響。另外，BMSCs會出現(xiàn)生物衰老，分為年齡所致衰老和連續(xù)傳代所致衰老。衰老的BMSCs因生物學行為發(fā)生改變，其自體移植的成功率也隨之降低[38]。更重要的是，人類治療肝病干細胞的臨床應用仍處于起步階段，需要大量臨床試驗來驗證BMSCs在人類的治療潛力。

4 展 望

通過BMSCs開放治療肝硬化涉及如各種移植路徑的效率、最佳BMSCs移植細胞數(shù)量和時機、BMSCs移植的效率、精確的肝分化機制以及BMSCs特定的治療效果等問題，因此需要了解BMSCs的歸巢過程，闡明BMSCs與肝細胞（再生）之間、BMSCs與成纖維細胞和星狀細胞（纖維發(fā)生）之間存在的關系；澄清BMSCs在肝臟中的機制，特定患者是否允許干細胞治療；BMSCs通過特定物質(zhì)（細胞因子和生長因子）發(fā)揮作用，還是通過分化轉移或細胞融合；改善肝功能是否為暫時的等問題。針對這些假說需要進行的臨床試驗：改進實驗數(shù)據(jù)，輸入不同類型的BMSCs進行三磷酸胞苷（CTP）和自終末期肝病模型（MELD）分析，以及進行傳遞路線和病因?qū)W分析。重復周期的BMSCs療法可能有助于患者受益。然而，人類利用干細胞治療肝病的臨床應用仍處于起步階段,需要大量臨床試驗來驗證BMSCs在人類的治療潛力。BMSCs療法需要進一步評估在大型隨機、對照臨床試驗分析中的對比研究，比較BMSCs影響肝臟功能參數(shù)。當前，隨著眾多臨床中心研究和收集到的數(shù)據(jù)，可以更多地用于再生療法，如使用少量的下一代的BMSCs（通過微創(chuàng)骨髓），而且利用成體干細胞治療方法作為培養(yǎng)的BMSCs可以有效地實現(xiàn)再生治療肝硬化，有可能改善病人的生活質(zhì)量。

利益沖突 無

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Research progress in bone mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of liver cirrhosis

ZhaoXingwang,Zhang Longlong,Zhang Liang,Lan Tianyun,Li Yan

Medical College of Kunming University of Science and Technology,Kunming 650500,China (Zhao XW,Zhang L, Li Y);Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology(First People's Hospital of Yunnan Province),Kunming 650032,China(Zhao XW,Zhang L,Lan TY,Li Y);Biological Science College of Yunnan University,Kunming 650091,China(Zhang LL)

Li Yan,Email:378243324@qq.com

Liver cirrhosis is a common chronic progressive liver disease,and at present the most effective treatment for advanced liver cirrhosis is liver transplantation.However,main reasons of limiting the wide application of liver cirrhosis are liver source deficiency,expensive cost,graft rejection reaction,the complications caused by longterm application of immunosuppressant and so on.Stem cell transplantation has become a new method for the treatment of liver diseases due to its beneficial to the damaged liver tissue repair,and it can compensate part of liver function.The basis and clinical research progress,the existing problems and prospects of the bone mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of liver cirrhosis are summarized,aiming to provide theoretical basis for the further research.

Liver cirrhosis;Bone mesenchymal stem cells; Transplantation

李巖，Email:378243324@qq.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．04．010

國家自然科學基金（81300324）；云南省聯(lián)合專項基金（2014FZ068）；云南省內(nèi)設機構項目（2014NS274）

2016-05-09）