尿毒癥性皮膚瘙癢的中西醫(yī)研究進(jìn)展

趙 瓊 李 甦

（濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)科院附屬醫(yī)院·濟(jì)南 250001）

尿毒癥性皮膚瘙癢的中西醫(yī)研究進(jìn)展

趙 瓊 李 甦

（濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)科院附屬醫(yī)院·濟(jì)南 250001）

尿毒癥 皮膚瘙癢 發(fā)病機(jī)制 中西醫(yī)治療

尿毒癥相關(guān)性皮膚瘙癢( uremic pruritus) 又稱慢性腎臟疾病相關(guān)性瘙癢，簡稱尿毒癥性瘙癢癥( UP) ，是終末期腎病患者常見的臨床癥狀之一。UP 主要表現(xiàn)為全身或局部不同程度的瘙癢，其中額部、項(xiàng)背部和前臂手掌部是典型的發(fā)生部位，瘙癢呈陣發(fā)性發(fā)作，持續(xù)時(shí)間不等，?？勺孕芯徑狻ｋS著血液凈化技術(shù)的日臻完善，尿毒癥患者存活時(shí)間的延長，皮膚UP的發(fā)生率明顯增加。根據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，單純血液透析可以使瘙癢的發(fā)生率增加，約60%～92%[1]，其中約15%～30%為重度皮膚瘙癢[2]。UP患者往往會(huì)因難以忍受的皮膚瘙癢而出現(xiàn)焦慮、抑郁、失眠、皮膚抓傷感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，癥狀嚴(yán)重的患者甚至?xí)霈F(xiàn)自殺傾向。本文現(xiàn)就尿毒癥性瘙癢癥( UP)發(fā)病機(jī)制和治療綜述如下。

1 尿毒癥瘙癢的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

1.1 尿毒癥毒素蓄積

MHD患者進(jìn)行常規(guī)血液透析治療一般只能清除患者血液內(nèi)的小分子毒素和少量的中分子毒素,而對大分子有毒物質(zhì)的清除效果不明顯。患者常因二價(jià)離子的增高而存在高鈣血癥、高鎂血癥和/或高磷血癥，這將會(huì)促使中分子毒素蓄積，進(jìn)而造成嚴(yán)重的皮膚瘙癢癥狀。其機(jī)制可能與其影響皮膚柱狀細(xì)胞釋放組織胺和5- 羥色胺等致癢物質(zhì)有關(guān)。另外研究表明，瘙癢的易感程度和嚴(yán)重程度與血液中肌酐水平和尿素水平呈正相關(guān)。Keithy一Reddy SR等[3]認(rèn)為，UP還與鈣磷乘積相關(guān)，即鈣磷乘積＞70者比＜70者發(fā)生瘙癢的危險(xiǎn)性高6.63倍。

1.2 組胺

皮膚瘙癢的發(fā)生主要與組胺等相關(guān)。尿毒癥患者由于腎臟對組胺排泄減少，使血清組胺水平增高。在正常機(jī)體血漿中組胺很快在微血管內(nèi)皮細(xì)胞中失活，而尿毒癥患者由于微血管受損而致組胺失活發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致血漿組胺濃度進(jìn)一步升高[4]，此外尿毒癥患者體內(nèi)毒素能上調(diào)MC釋放組胺的能力，特別是某些中、大分子物質(zhì)可引起MC大量釋放組胺，作用于C型纖維末梢的H1受體而出現(xiàn)皮膚瘙癢。

1.3 皮膚干燥

由于尿毒癥性周圍神經(jīng)病變及氮代謝產(chǎn)物潴留導(dǎo)致皮膚汗腺及皮脂腺萎縮，外分泌功能障礙、皮膚角質(zhì)層的pH升高和表皮中維生素A濃度的升高等，使尿毒癥患者出現(xiàn)皮膚干燥脫屑、瘙癢。研究表明，有瘙癢表現(xiàn)的透析患者皮膚角化層的水分減少，皮膚干燥的嚴(yán)重程度與瘙癢的發(fā)生率存在顯著的相關(guān)性[5]。

1.4 微炎癥狀態(tài)

MHD患者體內(nèi)已被證實(shí)存在微炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，皮膚瘙癢的血透患者體內(nèi)的白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平要明顯低于無瘙癢的患者，而鐵蛋白水平則要高于后者，轉(zhuǎn)鐵蛋白在炎癥急性期濃度明顯下降，白蛋白和全身性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，鐵蛋白則是急性期正性反應(yīng)物，這可能說明血透患者的皮膚瘙癢和炎癥狀態(tài)相關(guān)［6］。

1.5 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的中分子物質(zhì)，是一種主要調(diào)節(jié)鈣磷代謝的內(nèi)分泌激素，人體內(nèi)幾乎所有器官均為 PTH作用的靶器官。由于尿毒癥患者長期低鈣、高磷血癥不能糾正，反射性刺激甲狀旁腺，使其功能亢進(jìn)，產(chǎn)生和釋放過多PTH，PTH升高往往能夠引起高鈣血癥，皮膚鈣化、刺激皮膚肥大細(xì)胞釋放大量組胺，促進(jìn)鈣鹽、鎂鹽在皮膚沉積而引起皮膚瘙癢。因此PTH 升高通常被認(rèn)為是導(dǎo)致UP的重要物質(zhì)。

1.6 血中阿片樣物質(zhì)增加

在調(diào)節(jié)瘙癢感覺的過程中，阿片肽在中樞和外周都起了一定的作用。越來越多的證據(jù)表明，微阿片受體的激活可能會(huì)引起血液透析患者的皮膚瘙癢癥狀。其原因可能與阿片類物質(zhì)可以誘發(fā)嗜堿細(xì)胞釋放組胺等物質(zhì)有關(guān)。

1.7 外周血干細(xì)胞因子

仇方忻等[7]認(rèn)為外周血干細(xì)胞因子在尿毒癥皮膚瘙癢的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。機(jī)制為外周血PTH升高刺激機(jī)體肥大細(xì)胞分泌組胺致使血漿組胺升高的同時(shí)，肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞等細(xì)胞之間通過自分泌、旁分泌途徑相互作用，形成一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)，合成并釋放干細(xì)胞因子，增高的干細(xì)胞因子又可以趨化、刺激肥大細(xì)胞增生、活化并釋放組胺在內(nèi)的多種炎癥遞質(zhì)，加重皮膚瘙癢。

1.8 透析相關(guān)性瘙癢

透析過程增加了患者與致敏物質(zhì)的接觸,使皮膚瘙癢發(fā)生的頻率和程度增加。血液接觸透析器時(shí),各種透析膜均可不同程度地激活補(bǔ)體，產(chǎn)生首用綜合效用,部分患者會(huì)因此產(chǎn)生過敏反應(yīng)而致瘙癢。透析過程中使用的肝素等體外抗凝劑,軟化血透管路的增塑劑、消毒透析器用的環(huán)氧乙烷,復(fù)用透析器管路中的過氧乙酸消毒液殘留等進(jìn)入血液均可刺激肥大細(xì)胞增殖及脫顆粒，使血中組胺濃度增加，大大提高瘙癢的發(fā)生。

1.9 周圍神經(jīng)病變

約63.8% UP患者有周圍神經(jīng)病變，明顯高于無瘙癢的病人，且與糖尿病患病率無關(guān)。其病理改變主要為周圍神經(jīng)軸突變性和伴隨階段性脫髓鞘，臨床上常導(dǎo)致感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。其原因與尿毒癥代謝紊亂所致的中小分子毒性物質(zhì)潴留、電解質(zhì)異常、鋁中毒等有關(guān)。

1.10 營養(yǎng)不良

透析雖能緩解尿毒癥患者因毒素蓄積引發(fā)的食欲下降等癥狀,但不能完全消除,加上水鹽攝入的限制,會(huì)使患者營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量低下；透析液也會(huì)加速蛋白質(zhì)分解和氨基酸的丟失,這些都將造成健康皮膚所需的營養(yǎng)成分缺乏,使皮膚角質(zhì)化明顯和易敏性增加。

2 尿毒癥瘙癢的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)中將UP稱之為“風(fēng)瘙癢”，若抓破皮膚、血痕累累則稱“血風(fēng)瘡”。尿毒癥患者屬于濕毒內(nèi)聚，血燥生風(fēng)。其本在脾、在腎、在血分，其標(biāo)為濕、為毒、為風(fēng)，濕毒外溢肌膚、風(fēng)邪走竄皮毛，則見皮膚瘙癢。《難經(jīng)》中將該病概括為“痛為實(shí)，癢為虛”，對于該病的病機(jī)，楊志波[8]認(rèn)為尿毒癥皮膚瘙癢為濕毒內(nèi)聚、血燥生風(fēng)，濕熱內(nèi)生，內(nèi)不得輸泄，外不得透達(dá)，郁于皮膚腠理而致病。

3 尿毒癥性瘙癢癥的西醫(yī)治療進(jìn)展

3.1 物理治療

物理治療方法主要有光療法、桑拿浴以及對皮膚進(jìn)行保潔和保濕。紫外線照射療法除了偶爾的曬傷治療，基本上沒有其他副作用，可以作為UP的首選治療方案，也可以作為其他全身性瘙癢特別是藥物治療后無效者的治療選擇。桑拿浴刺激汗腺對瘙癢有一定作用，這也許是由于排出了假定的致瘙癢物質(zhì)和濕化皮膚所致。

3.2 局部外用藥物

目前治療UP的局部外用藥物主要包括皮膚潤膚露、辣椒辣素乳膏、丙嗎卡因洗液和他克莫司軟膏等，其中皮膚潤膚露為最常用藥物。皮膚潤膚露不僅具有再水化和阻止水分蒸發(fā)的作用，而且可以通過降低皮膚內(nèi)神經(jīng)末梢對冷、熱或燒感的敏感性來減輕瘙癢的癥狀。林新偉等[9]在血液透析治療前采用地塞米松加入到生理鹽水中然后灌入透析器及血路管道中浸泡后排出。皮質(zhì)激素可通過抑制磷酸酶A29和各種細(xì)胞因子的合成,作用于免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，穩(wěn)定溶酶體膜而具有抗炎、抗過敏和抗免疫作用從而具有減輕UP患者皮膚瘙癢的作用。經(jīng)臨床應(yīng)用后，有效率可達(dá)62.86%。

3.3 口服藥治療

3.3.1 抗組胺藥 抗組胺藥是常用治療UP的口服藥物，如撲爾敏、酮替芬、西替利噢等，但其止癢效果有限，對頑固性瘙癢幾乎無效。

3.3.2 γ-氨基丁酸（γ－aminobutyric acid，GABA）衍生物 口服加巴噴丁后可通過血腦屏障，影響腦內(nèi)GABA合成釋放，其結(jié)合位點(diǎn)分布于新皮層和海馬,對電壓依賴性鈣通道電流具有獨(dú)特的作用，抑制損傷神經(jīng)異常放電，因此對于神經(jīng)痛具有良好的療效。而疼痛與瘙癢有相似的傳導(dǎo)機(jī)制及相同的中樞部位。澤君等[10]認(rèn)為短期服用加巴噴丁可以改善尿毒癥患者皮膚瘙癢狀況。 同時(shí)，魯娟等[11]認(rèn)為普瑞巴林輔助抗組胺類藥物治療MHD患者繼發(fā)皮膚瘙癢有效，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3 藥用炭 藥用碳是一種廣譜吸附劑，對大、中、小分子具有較強(qiáng)的吸附作用。餐中口服藥用炭對尿毒癥皮膚瘙癢具有明顯的緩解作用[12]，其機(jī)制可能與藥用碳對尿毒癥毒素的清除和降低血磷有關(guān)。除外，系統(tǒng)治療UP的口服藥物還包括免疫抑制藥、阿片受體拮抗藥、消膽胺等。

3.4 甲狀旁腺切除術(shù)

對于尿毒癥性皮膚瘙癢患者的鈣磷代謝紊亂，目前多采取限制磷攝入、促進(jìn)磷排泄、補(bǔ)充活性維生素D3、甲狀旁腺無水乙醇注射術(shù)、甲狀旁腺切除術(shù)等手段治療。邵海麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)碳酸鑭能夠有效降低尿毒癥患者血清磷水平，用于治療MHD患者并發(fā)的皮膚瘙癢。田秀蘭等[14]觀察接受甲狀旁腺切除手術(shù)的MHD患者術(shù)后1年血鈣、血磷及iPTH等指標(biāo)術(shù)前比較明顯下降，瘙癢癥狀減輕，生活質(zhì)量得到改善。畢智敏等[15]認(rèn)為PTX對于治療MD難治性SHPT療效明確，是一種安全可靠的治療手段，但遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步隨訪。

3.5 充分透析

透析患者的皮膚瘙癢發(fā)生率更高，但大量的研究表明規(guī)律、充分的透析可以在一定程度上改善瘙癢癥狀。而血液灌流剛好能夠有效地彌補(bǔ)血液透析的不足。它能夠?qū)⒒颊哐阂胙b置有特定吸附劑的灌流容器中，充分利用吸附作用清除患者血液中的大分子有毒物質(zhì)，從而起到有效緩解患者癥狀的作用[16]。陳偉娜[17]將136例患者分為血液透析組和血液灌流聯(lián)合血液透析治療組，進(jìn)行透析前后比較后得出，與常規(guī)單獨(dú)采用血液透析治療相比較，UP患者經(jīng)血液灌流聯(lián)合血液透析治療的總有效率顯著高于單獨(dú)采用血液透析，且PTH水平也明顯低于血液透析組。

4 尿毒癥患者皮膚瘙癢中醫(yī)治療

4.1 針灸治療

針灸治療以標(biāo)本兼治為原則，通過針灸對臟腑功能的調(diào)整作用，達(dá)到疏通血?dú)?、通利三焦、排濁泄毒、祛風(fēng)止癢之功。臨床上常用的穴位有足三里、曲池、血海、三陰交、隔俞、百蟲窩等。配合常規(guī)西醫(yī)治療，可明顯緩解患者瘙癢不適。李瑞[18]選取尺澤、合谷、曲池、足三里、血海、膈俞毫針刺法，每次30min,每周2次，10周后患者皮膚瘙癢癥狀明顯緩解。

4.2 中藥湯劑口服治療

中藥湯劑內(nèi)服是中醫(yī)常規(guī)治療手段之一，可以達(dá)到養(yǎng)血祛風(fēng)、清熱祛濕止癢之效。張莉等[19]認(rèn)為尿毒癥瘙癢主因是血虛風(fēng)燥，遂以清心蓮子飲加減，養(yǎng)心陰，潤燥止癢。每日分2次口服，20d后癥狀好轉(zhuǎn)。黃麗華等[20]主張黃芪大黃湯，處方為黃芪15g,菟絲子12g,酒大黃9g，當(dāng)歸12g，首烏20g，川芍12g，生地20g，丹參15g,莪術(shù)9g，白鮮皮12g，地膚子12g,甘草6g。氣虛甚者，加黨參、白術(shù)；腎陽虛者，加附子、肉桂；大便秘結(jié)者，改酒大黃為生大黃；濕盛者，加苦參、蒼術(shù)等。另外取兩劑藥藥渣擦洗皮膚，皮膚瘙癢癥狀緩解。馬衛(wèi)國[21]則認(rèn)為尿毒癥瘙癢主要由濕毒內(nèi)聚,血虛生風(fēng)所致,自擬息風(fēng)止癢湯,以利濕解毒,養(yǎng)血祛風(fēng)止癢。

4.3 中藥外洗

中藥外洗為中醫(yī)特色療法之一，該治療方法具有涼血解毒、止癢的作用，幫助患者排出皮膚內(nèi)的各種毒素，改善患者的皮膚微循環(huán)，帶走代謝產(chǎn)物，減輕了對皮膚的刺激。張祖鳳等[22]認(rèn)為用中藥艾葉煎水反復(fù)擦洗瘙癢處皮膚，每次擦洗15～20min，每日1～2次有效。安海文等[23]采用消炎止癢洗劑聯(lián)合復(fù)方當(dāng)歸薄荷膏：讓患者使用消炎止癢洗劑泡入溫水中進(jìn)行盆浴20min，清洗后使用復(fù)方當(dāng)歸薄荷膏外涂，1次/d。其中，消炎止癢洗劑主要成分為:蛇床子，地膚子，白礬，荊芥，苦參，穿心蓮等，復(fù)方當(dāng)歸薄荷膏主要成分為:當(dāng)歸，薄荷等。4周為1個(gè)療程，共進(jìn)行2個(gè)療程。兩方配合使用，具有養(yǎng)血滋陰潤燥，解毒祛風(fēng)之功，疏風(fēng)散邪而不傷營血，祛風(fēng)而不傷陰津，有補(bǔ)有散而標(biāo)本兼固，值得臨床推廣使用。

4.4 中藥浴

近年來中藥浴被廣泛應(yīng)用于UP的治療，主要是借助中藥和溫水，激發(fā)汗腺的排泄功能，增多的汗液沖刷帶走積蓄在皮膚的尿毒素和鈣磷沉積物，從而減少皮膚沉積的鈣鹽對局部的刺激，緩解皮膚瘙癢癥狀。李明臣[24]讓患者在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用用苦參、土茯苓、蛇床子、白癬皮、大黃、生白部、浮萍、牡丹皮、麻黃等多種中草藥煎制而成的中藥水進(jìn)行洗浴，取得顯著療效。郭寧等[25]的中藥成分主要是鬼箭羽、地膚子、土茯苓、大黃、當(dāng)歸、牡丹皮等，1個(gè)月為1個(gè)療程，患者瘙癢癥狀減輕。

4.5 中藥熏蒸療法

中藥熏蒸療法亦為中醫(yī)傳統(tǒng)療法，目前認(rèn)為中藥熏蒸療法機(jī)理在于在藥力與熱力的聯(lián)合作用下，使局部血管擴(kuò)張，改善皮膚局部營養(yǎng)循環(huán)，加速組織再生能力和細(xì)胞活力，促使藥物入血液循環(huán)而發(fā)揮驅(qū)逐風(fēng)寒，疏通淤滯，祛風(fēng)止癢的作用，同時(shí)促使有害物質(zhì)排出。此外，中藥的溫?zé)嵝?yīng)還可降低神經(jīng)末梢興奮性，消除皮膚緊張，起到鎮(zhèn)靜止癢的作用。倪耀華[26]研究發(fā)現(xiàn)膚疾洗劑熏蒸治療MHD患者并發(fā)皮膚瘙癢有較好療效。藺素萍等[27]應(yīng)用中藥熏蒸治療，基礎(chǔ)組方：澤蘭葉15g，雞血藤15g，當(dāng)歸9g，川芎9g，防風(fēng)9 g，絲瓜絡(luò)15g，急性子12g，側(cè)柏葉15g，皂刺15g，桂枝10g白芷12g，并依病情加減，以達(dá)到活血養(yǎng)血、祛風(fēng)止癢的作用。王志會(huì)[28]研究發(fā)現(xiàn)中藥熏蒸聯(lián)合血液灌流治療血液透析頑固性皮膚瘙癢療效確切。

4.6 臍療

巨生貴等[29]認(rèn)為臍療可過穴位、經(jīng)絡(luò)、藥物、物理刺激長療程、小劑量的藥效累積作用而達(dá)到“切于皮膚，徹入肉理，攝于吸氣，溶于滲液”的目的?；颊咴诔Ｒ?guī)透析治療方法的基礎(chǔ)上，以荊芥100g、地膚子100 g、菟絲子60g、牡丹皮60g、桃仁60g 研末調(diào)膏敷臍，每次20g，膠布固定，隔日更換。3月為1個(gè)療程，患者皮膚瘙癢、皮膚干燥等臨床癥狀顯著改善。

4.7 中藥保留灌腸

中藥保留灌腸即中藥結(jié)腸透析法，常選用大黃、牡蝎、蒲公英、黃柏等組方辨證加減制成藥液后，通過灌腸筒或輸液器將藥液注入直腸及結(jié)腸內(nèi)，起到通腑降濁、加強(qiáng)血中毒素從腸道排除的作用，從而達(dá)到止癢的目的。

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（2016-05-11 收稿）