骨性關(guān)節(jié)炎中軟骨下骨作用的研究進展

祝百龍　王長海

·綜述與講座·

骨性關(guān)節(jié)炎中軟骨下骨作用的研究進展

祝百龍王長海

【摘要】骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)是以繼發(fā)性骨質(zhì)增生和關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)橹饕卣鞯年P(guān)節(jié)疾病。軟骨下骨是構(gòu)成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位之一，維持軟骨正常的結(jié)構(gòu)和功能。骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生時，軟骨下骨發(fā)生重構(gòu)，這使得軟骨所承受的應(yīng)力發(fā)生改變，這一系列變化在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。筆者想通過探尋骨關(guān)節(jié)炎中軟骨下骨重塑和結(jié)構(gòu)變化的特點，探索改善骨重構(gòu)治療方法，以期為骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防與診療提供新思路。本文從解剖結(jié)構(gòu)、生物力學(xué)、病理變化等方面對骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展中軟骨下骨所起作用的研究進行綜述。

【關(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎，軟骨下骨，關(guān)節(jié)軟骨，骨重塑

項目來源:內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金項目(編號:2014MSO867);內(nèi)蒙古自治區(qū)科技廳科技計劃項目(編號:20130405);內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院院內(nèi)基金(編號:2012013);內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院博士科研啟動資金(編號:BS201524)

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骨性關(guān)節(jié)炎是現(xiàn)代社會中嚴(yán)重影響中老年人健康的常見運動系統(tǒng)疾病，好發(fā)于50歲以上的老年人。通常認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎最早和最嚴(yán)重的病理變化是軟骨的退變［1］。但是，有研究表明，軟骨下骨的病變早于軟骨的病變，并直接導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展［2］。不管軟骨下骨的病理改變是否早于軟骨的病理改變，或者在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展過程中出現(xiàn)，軟骨下骨都是公認(rèn)的在未來的骨關(guān)節(jié)炎治療中起著重要作用的一環(huán)［3，4］?，F(xiàn)從軟骨下骨的解剖結(jié)構(gòu)、生物力學(xué)、病理變化等幾個方面對骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展中軟骨下骨所起作用的研究作一綜述。

1　軟骨下骨和軟骨的解剖結(jié)構(gòu)及功能

從解剖結(jié)構(gòu)來說，軟骨包括四層結(jié)構(gòu):表層、移行層、放射層、鈣化層。前三層是透明軟骨，即非鈣化軟骨，而最后一層是鈣化軟骨。鈣化層與放射層之間是軟骨潮線，潮線上下有相互連接的膠原纖維，這可以幫助非鈣化軟骨牢固的與鈣化軟骨相附著。而軟骨下骨的組成包括兩層結(jié)構(gòu):軟骨下的骨皮質(zhì)、骨松質(zhì)。而Burr［5］通過研究認(rèn)為:軟骨下骨的結(jié)構(gòu)包括軟骨下的骨骺區(qū)和鈣化軟骨層，骨骺區(qū)包括骨皮質(zhì)和緊鄰骨皮質(zhì)的松質(zhì)骨。Lyons等［6］通過研究則發(fā)現(xiàn)軟骨下骨的結(jié)構(gòu)并非橫貫關(guān)節(jié)，而是具有復(fù)雜的顯微多層結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)。軟骨下骨和軟骨構(gòu)成了一個動態(tài)的承重結(jié)構(gòu)，因此，軟骨下骨在關(guān)節(jié)的不同位置所受的應(yīng)力也有所不同，相應(yīng)的其厚度在關(guān)節(jié)面的不同位置也有所變化［7］。軟骨下的骨皮質(zhì)中，有許多的微動脈、微靜脈和神經(jīng)分支，并且這些終末血管、神經(jīng)延伸到了軟骨下的鈣化軟骨層，這些小血管，神經(jīng)分支可以營養(yǎng)深層軟骨。由此可見，軟骨下骨在維持關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、關(guān)節(jié)的形成方面起著重要的作用。

2　軟骨下骨的生物力學(xué)功能及該功能在骨關(guān)節(jié)炎中對軟骨下骨的影響機制

軟骨下骨承接著關(guān)節(jié)軟骨向下傳導(dǎo)的應(yīng)力負(fù)荷，關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨在解剖上具有十分緊密的聯(lián)系，不論是在生物學(xué)功能上還是生物力學(xué)性能上，又或者是病理變化上，都是相互影響，相互聯(lián)系的。軟骨下骨的松質(zhì)骨部分由骨小梁和小梁間隙構(gòu)成，如同海綿，因而能緩沖應(yīng)力，這一緩沖能力對于膝關(guān)節(jié)維持正常功能具有重要意義。軟骨下骨的主要生物力學(xué)功能是吸收應(yīng)力、緩沖震蕩、并將應(yīng)力負(fù)荷向下和關(guān)節(jié)的周圍傳遞，以保護關(guān)節(jié)軟骨，維持關(guān)節(jié)形狀。根據(jù)Bettica等［8］研究表明:在健康人群中，關(guān)節(jié)所承受應(yīng)力的1% ～3%由關(guān)節(jié)軟骨緩沖，而剩余的應(yīng)力則通過軟骨下骨進行緩沖。關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面在轉(zhuǎn)移應(yīng)力負(fù)荷的過程中起著重要的作用。正常情況下，軟骨下骨能順應(yīng)應(yīng)力的變化，并根據(jù)此變化而發(fā)生重塑，改變骨小梁的結(jié)構(gòu)，并對損傷的骨小梁進行修復(fù)，從而恢復(fù)力學(xué)的正常傳導(dǎo)［9］。盡管在早期，在早期軟骨下骨可以骨重塑在一定范圍內(nèi)修復(fù)損傷的骨小梁，但是當(dāng)骨小梁的破壞超出一定范圍時，就會引起軟骨下骨的整體組織結(jié)構(gòu)破壞［10］。Ding［10，11］通過研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎早期，軟骨下骨的骨重構(gòu)活動會導(dǎo)致其發(fā)生硬化改變，而軟骨下骨的吸收應(yīng)力，緩沖震蕩，維持關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)形態(tài)的能力也部分喪失，這都加速了軟骨的退變。有研究亦證實，骨關(guān)節(jié)炎中應(yīng)力負(fù)荷過大可導(dǎo)致軟骨下骨的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使關(guān)節(jié)軟骨的退變加速［12］。Cheng等［13，14］通過大量的動物實驗也發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎早期軟骨下骨的骨密度顯著降低，隨著疾病的發(fā)展，軟骨下骨的骨密度增高，軟骨下骨逐漸硬化，骨小梁的損傷得不到及時的修復(fù)，導(dǎo)致軟骨下骨和關(guān)節(jié)軟骨對應(yīng)力緩沖能力的顯著下降。Bellido等［15］通過對荷蘭豬等動物模型的實驗研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨下骨的改變早于軟骨的改變，當(dāng)軟骨下骨變得僵硬而缺少彈性時，使軟骨所承受的應(yīng)力明顯增加，軟骨從而繼發(fā)磨損和退行性改變。也有人在靈長類動物及豚鼠的骨關(guān)節(jié)炎模型中觀察到了，軟骨的改變時在軟骨下骨的改變之后發(fā)生的［5］。我們知道，軟骨下骨和軟骨是一個相互聯(lián)系的單元，軟骨下骨對軟骨有支持營養(yǎng)的作用。骨關(guān)節(jié)炎中異常的應(yīng)力變化，導(dǎo)致軟骨下骨的病損，軟骨鈣化層出現(xiàn)許多的微裂隙，這促進了軟骨下骨和軟骨之間的異常交流途徑［16］。

可以看出，軟骨下骨的改變早于關(guān)節(jié)軟骨的改變，軟骨下骨的骨重構(gòu)是關(guān)節(jié)軟骨承受了過多的應(yīng)力，促使其退行性變。而軟骨下骨和關(guān)節(jié)軟骨的病損使他們承受應(yīng)力的能力顯著降低，對于應(yīng)力緩沖能力的下降，又進一步加重了他們的病損，這是一個不斷惡化的過程，他們的生物力學(xué)功能的惡化，伴隨著骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展，是骨關(guān)節(jié)炎病情加重的一個重要因素。但是，有部分學(xué)者認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展并非由軟骨下骨的病變引起和促進，而軟骨下骨的病損的發(fā)生與關(guān)節(jié)軟骨的退變也沒有必然的關(guān)聯(lián)［17］。

3　軟骨下骨在骨關(guān)節(jié)炎中的病理改變及此改變與骨關(guān)節(jié)炎進展的相互影響

膝關(guān)節(jié)受力部位的改變或者過度的應(yīng)力負(fù)荷會使得軟骨下骨收到微損傷，啟動了骨重構(gòu)的進行，使骨轉(zhuǎn)換增加，從而導(dǎo)致了軟骨下骨皮質(zhì)密度的增加，硬度增加［18，19］。所以，骨關(guān)節(jié)炎時，正常的力學(xué)傳導(dǎo)模式不能正常運轉(zhuǎn)，應(yīng)力負(fù)荷過大，軟骨下骨骨組織所承受的應(yīng)力負(fù)荷顯著增加，骨小梁對于應(yīng)力的緩沖能力是有一定限度的，負(fù)荷過大就會使骨小梁發(fā)生微骨折。而松質(zhì)骨的骨小梁微管結(jié)構(gòu)與骨強度有十分密切的關(guān)系，微骨折持續(xù)積累將會導(dǎo)致骨強度顯著下降。軟骨下骨的骨重構(gòu)和軟骨的退變是相互依賴的。為了修復(fù)損傷的結(jié)構(gòu)，骨皮質(zhì)的纖維血管組織浸潤鈣化軟骨，使得炎性組織侵入，破骨細(xì)胞被活化，并且使得軟骨內(nèi)的骨化中心激活以及潮線的擴張，軟骨的退變加快［2，20］。在骨關(guān)節(jié)炎的進展過程中，軟骨下的區(qū)域中存在著微裂隙、新生血管、水腫和軟骨下骨硬化等病理變化［21］。袁雪凌等［22］通過試驗發(fā)現(xiàn):在骨關(guān)節(jié)炎早期到晚期這一期間內(nèi)，軟骨下骨的骨小梁逐漸增厚，軟骨下骨硬度增加，微裂隙和新生血管逐漸形成并由軟骨淺表擴展到軟骨深層，并伴有軟骨細(xì)胞凋亡、軟骨吸收陷窩形成和軟骨下骨的“象牙化”。Pan等［23］的研究表明軟骨和軟骨下骨中存在著物質(zhì)運輸通路。在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨和軟骨下骨分泌小分子物質(zhì)，然后通過這些通路來進行運輸，從而維持關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)［18］。Zhen等［24］通過研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨表達高濃度的活性型轉(zhuǎn)化生長因子B1(TGF-B1)，引起骨關(guān)節(jié)炎的病理改變，加速關(guān)節(jié)軟骨的退行性變。Prasadam等［25，26］通過實驗發(fā)現(xiàn)，“硬化”軟骨下骨的成骨細(xì)胞可以合成促分解性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等可以通過鈣化層的微裂隙以及新生血管進入未鈣化軟骨，從而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的表型改變和功能異常，最終導(dǎo)致了軟骨的退變。而軟骨下骨的改變是骨關(guān)節(jié)炎對生物力學(xué)和生物學(xué)信號的適應(yīng)性改變，并且，主要是通過細(xì)胞調(diào)節(jié)發(fā)生的［27］。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡關(guān)系決定了骨重構(gòu)時骨基質(zhì)的形成和降解［28］。在骨關(guān)節(jié)炎的早期破骨細(xì)胞更為活躍，骨吸收量增加，骨量丟失。而在骨關(guān)節(jié)炎的晚期成骨細(xì)胞更為活躍，骨質(zhì)增生硬化。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞是調(diào)節(jié)軟骨下骨骨代謝的主要細(xì)胞。這一代謝機制的詳細(xì)過程有待進一步探究。

4　軟骨下骨與軟骨之間降解與合成的動態(tài)平衡機制

從本文之前的論述我們認(rèn)識到，當(dāng)正常的力學(xué)傳導(dǎo)模式不能正常運轉(zhuǎn)，又或者應(yīng)力負(fù)荷過大，超出了關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)的承受范圍，軟骨下骨的修復(fù)能力不足以代償損傷，就會使得軟骨下骨的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化。軟骨下骨結(jié)構(gòu)的異常變化繼而會引起軟骨的退變，這一系列的變化并不是孤立發(fā)生的，而是一個動態(tài)變化的機制。

首先，在骨骼未成熟時期，軟骨“原基”中的軟骨細(xì)胞不斷增值分化，最終形成了軟骨下骨。而在骨骼的發(fā)育過程中，在生長板的參與下，同時由應(yīng)力的刺激，軟骨下骨和軟骨之間形成了一層鈣化結(jié)構(gòu)——潮線，由于潮線不斷的向軟骨層推進，所以，當(dāng)骨骼成熟后，在未鈣化軟骨和軟骨下骨之間就形成了致密的鈣化軟骨層［29］。潮線的寬度為2～5 μm，是一條波浪樣的曲線。軟骨潮線區(qū)的軟骨細(xì)胞既能產(chǎn)生促進鈣化的物質(zhì)又稱產(chǎn)生抑制鈣化的物質(zhì)，通過這種能力，軟骨潮線可以有效的調(diào)節(jié)軟骨非鈣化層和鈣化層的穩(wěn)態(tài)。Cox等［30］通過研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)力的刺激下，非鈣化軟骨層的靜息軟骨細(xì)胞能夠通過增殖、分化、肥大、礦化等能力維持軟骨的正常厚度。另一方面，鈣化軟骨靠近軟骨下骨的一面，不斷的被破骨細(xì)胞吸收，軟骨下骨內(nèi)的微血管侵入鈣化軟骨層，而同時成骨細(xì)胞不斷合成新骨，以維持軟骨下骨的正常厚度。在生理情況下，上述變化處于動態(tài)平衡的狀態(tài)，軟骨和軟骨下骨也藉此動態(tài)平衡而維持正常的組織結(jié)構(gòu)。所以當(dāng)骨關(guān)節(jié)炎時正常力學(xué)傳導(dǎo)不能維持或應(yīng)力負(fù)荷過大時，關(guān)節(jié)內(nèi)正常的生理結(jié)構(gòu)也不能維持，軟骨下骨的骨重構(gòu)超出正常范圍，使軟骨下骨發(fā)生病理改變時，軟骨潮線所維持的軟骨細(xì)胞，軟骨基質(zhì)以及軟骨下骨之間的降解、合成的動態(tài)平衡也就不能繼續(xù)維持了。

綜上所述，軟骨下骨和軟骨是一個動態(tài)聯(lián)系的功能單位，在這一動態(tài)的功能單位中起到連接、介導(dǎo)作用的一個重要結(jié)構(gòu)就是鈣化軟骨及鈣化軟骨與非鈣化軟骨之間的軟骨潮線。而軟骨下骨通過破骨細(xì)胞對于鈣化軟骨層及軟骨下骨本身的不斷吸收，以及成骨細(xì)胞不斷合成新骨，來維持了正常厚度與結(jié)構(gòu)。當(dāng)膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生時，由于多種致病因素的作用導(dǎo)致了骨關(guān)節(jié)的異常受力，異常應(yīng)力的刺激導(dǎo)致了軟骨下骨和軟骨的損傷，通過復(fù)雜的聯(lián)動機制，使骨關(guān)節(jié)炎逐漸加重。軟骨下骨與軟骨之間所起到的作用及產(chǎn)生影響的機制以及破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞在軟骨下骨重構(gòu)中的平衡作用的具體機制仍未研究清楚，有待于進一步探究。而對于軟骨下骨重構(gòu)及軟骨下骨和軟骨之間生理結(jié)構(gòu)正常和異常變化的具體機制的深入研究，必將為骨關(guān)節(jié)炎的臨床預(yù)防和治療開創(chuàng)新的思路。

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【中圖分類號】R 684.3

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 02－0269－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.02.037

作者單位:010010呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)(祝百龍);內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院(王長海)

通訊作者:王長海，010010呼和浩特市，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院;

(收稿日期:2015－05－29)