Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活與宮頸病變研究新進(jìn)展

喬迪，宋靜慧

Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活與宮頸病變研究新進(jìn)展

喬迪，宋靜慧△

Wnt/β-catenin通路是經(jīng)典的Wnt通路，作為細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、黏附及凋亡等，在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。Wnt信號(hào)通路的異常激活可引起細(xì)胞異常增殖、分化而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，Wnt信號(hào)通路也是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程的關(guān)鍵通路之一，從而影響腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。該通路中包含許多信號(hào)成員蛋白，其中E鈣黏蛋白（E-cadherin）和β-連環(huán)素（βcatenin）是該通路的核心因子，并且是構(gòu)成上皮細(xì)胞間連接復(fù)合體的關(guān)鍵分子。E-cadherin表達(dá)下調(diào)和βcatenin表達(dá)異位可激活Wnt通路的靶基因，通過降低上皮細(xì)胞間的黏附力、增加細(xì)胞的增殖及遷移能力，促使上皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化。綜述Wnt/β-catenin通路激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程及二者與宮頸癌的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

Wnt蛋白質(zhì)類；β連環(huán)素；鈣黏著糖蛋白類；宮頸疾病；信號(hào)通路；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：510-514）

宮頸病變漸變過程主要經(jīng)歷以下幾個(gè)階段：正常宮頸組織、宮頸低級(jí)別病變、宮頸高級(jí)別病變、局部浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。絕大多數(shù)宮頸病變與高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HRHPV）感染有關(guān)；HR-HPV感染宮頸后，大部分機(jī)體可自然清除，僅有少部分HR-HPV會(huì)持續(xù)感染進(jìn)而導(dǎo)致宮頸病變的發(fā)生及進(jìn)展；通過實(shí)施宮頸細(xì)胞涂片篩查及HPV疫苗接種可降低宮頸癌發(fā)病率和致死率[2]。由此可見HR-HPV是宮頸病變始動(dòng)環(huán)節(jié)，但宮頸病變的發(fā)生及進(jìn)展還需要多因素參與。Wnt/β連環(huán)素（β-catenin）通路存在于宮頸病變組織的細(xì)胞中，不但影響病變的宮頸組織向高級(jí)別進(jìn)展，而且誘發(fā)宮頸癌轉(zhuǎn)移并降低癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[3]。

1　Wnt/β-catenin通路

1.1Wnt/β-catenin通路簡介Wnt/β-catenin通路是以β-catenin為核心蛋白的經(jīng)典的Wnt通路。在胚胎早期發(fā)育中，該通路參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、生長及凋亡；在正常成熟細(xì)胞中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路通常處于關(guān)閉狀態(tài)；在腫瘤細(xì)胞中，Wnt/β-catenin通路處于異常激活，其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖凋亡、細(xì)胞間的黏附等多方面來參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路由Wnt、卷曲蛋白（Frizzled，F(xiàn)rz）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（coreceptor lipoprotein receptor-related protein 5/6，LRP5/6）、散亂蛋白（Dishevelled，Dvl）、糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）、軸蛋白（Axin）、大腸腺瘤樣蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）、β-catenin、核轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子（T-cell factor/lymphocyte enhancer factor，Tcf/Lef）共同構(gòu)成[4]。此通路激活使得細(xì)胞核中β-catenin異常聚集，下游的靶基因被過度激活，從而引起細(xì)胞過度增殖最終形成腫瘤組織。具體步驟如下：在正常成熟細(xì)胞中，Wnt通路處于關(guān)閉狀態(tài)，無Wnt信號(hào)刺激細(xì)胞時(shí)，胞質(zhì)中β-catenin上的絲氨酸45（Ser45）被起始酪蛋白激酶（caseinkinaseⅠα，CKⅠα）磷酸化，初始磷酸化后的β-catenin與Axin、GSK-3β、APC等形成破壞復(fù)合體，復(fù)合體內(nèi)βcatenin的氨基端結(jié)構(gòu)域上的Ser33、Ser37、蘇氨酸41（Thr41）被GSK-3β再次磷酸化，從而使β-catenin能被β轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白（β-transducin-repeatcontaining protein，β-TRCP）識(shí)別，與泛素化蛋白結(jié)合而被泛素化降解，使細(xì)胞內(nèi)的β-catenin保持低水平[4]。當(dāng)Wnt信號(hào)通路被細(xì)胞外信號(hào)激活時(shí)，Wnt蛋白與細(xì)胞膜上的Frz及LRP5/6的胞外區(qū)結(jié)合，將信號(hào)傳入到胞內(nèi)與胞內(nèi)Dvl及Axin結(jié)合進(jìn)而促使蛋白破壞復(fù)合體解體，β-catenin無法降解，被釋放在細(xì)胞質(zhì)中逐漸積聚并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。核β-catenin與核轉(zhuǎn)錄因子Tcf/Lef結(jié)合，Tcf/Lef抑制作用被解除，激活一系列靶基因表達(dá)，如c-myx、cyclinD1等，調(diào)控細(xì)胞的增殖發(fā)育及腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖[5]。

1.2Wnt/β-catenin通路相關(guān)因子

1.2.1β-catenin是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的核心，其基因定位于染色體3p21～p22上，有介導(dǎo)細(xì)胞黏附和參與Wnt途徑的信號(hào)傳導(dǎo)功能。其在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核上呈動(dòng)態(tài)分布，細(xì)胞膜上的βcatenin參與細(xì)胞間的連接；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin受到嚴(yán)格管制，細(xì)胞核內(nèi)的β-catenin則參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和染色質(zhì)修飾[6-7]。β-catenin主要有3個(gè)結(jié)構(gòu)域：①羧基端：活化靶基因轉(zhuǎn)錄。②氨基端：含有Ser、Thr殘基，為GSK-3β和TPK提供磷酸化的位點(diǎn)，從而使βcatenin被泛素化而降解；其突變或缺失則使βcatenin因子穩(wěn)定性增加[7]。③Arm區(qū)域：是β-catenin與E-cadherin、APC、TCF、表皮生長因子（EGF）等受體結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，而且其是一個(gè)由高度保守的重復(fù)序列組成的棒狀超螺旋結(jié)構(gòu)，可以保護(hù)β-catenin不被蛋白水解。

β-catenin在正常的成熟上皮細(xì)胞中，大部分通過與胞膜上的E-cadherin結(jié)合來維持同型細(xì)胞黏附；少量與正常的APC蛋白、Axin和GSK-3β組成破壞復(fù)合體而被降解，因此細(xì)胞質(zhì)中游離的β-catenin很少。β-catenin在腫瘤組織的腫瘤細(xì)胞膜呈現(xiàn)出不同程度的表達(dá)缺失、甚至不表達(dá)，而發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的異常表達(dá)增多。

1.2.2E-cadherinE-cadherin基因定位于染色體16q22.1上，由CDH1基因編碼，是一種依賴鈣離子的跨膜糖蛋白，由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)及細(xì)胞內(nèi)區(qū)3部分組成，廣泛分布于成熟組織的上皮細(xì)胞表面，對(duì)維持上皮細(xì)胞的形態(tài)、極性和細(xì)胞間的黏附穩(wěn)定性起著重要作用。E-cadherin的胞外區(qū)可與連環(huán)蛋白α、β、γ形成復(fù)合物，在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的作用下形成細(xì)胞間的黏附系統(tǒng)，該復(fù)合物存在于上皮細(xì)胞間，可將上皮細(xì)胞緊密相連，并有助于保持上皮細(xì)胞的完整性，從而維持其結(jié)構(gòu)和功能?，F(xiàn)已證明E-cadherin表達(dá)下調(diào)是腫瘤轉(zhuǎn)移的早期事件：E-cadherin表達(dá)下調(diào)可作為評(píng)估細(xì)胞去分化程度和腫瘤播散可能性的指標(biāo)，與上皮性腫瘤的臨床分期、病理分級(jí)、浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、死亡等腫瘤的惡性特征呈負(fù)相關(guān)；von Zeidler等[8]的研究顯示，E-cadherin表達(dá)量在低?？谇话装?、高?？谇话装呒翱谇击[癌中依次減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推測E-cadherin表達(dá)下調(diào)或缺失可用于判斷上皮癌前病變進(jìn)展及癌癥惡性程度。近年有研究表明，E-cadherin是調(diào)節(jié)放療敏感性的主要分子，E-cadherin表達(dá)的減少或喪失可增強(qiáng)癌癥細(xì)胞的抗藥性[9]。

在宮頸病變的研究中發(fā)現(xiàn)E-cadherin參與了Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)。E-cadherin在細(xì)胞膜上的表達(dá)決定著β-catenin在細(xì)胞內(nèi)的正常表達(dá)，當(dāng)其表達(dá)缺失時(shí)，原本錨定在細(xì)胞膜上與黏附有關(guān)的β-catenin表達(dá)減少，并與細(xì)胞膜解離，游離于細(xì)胞質(zhì)，甚至進(jìn)入細(xì)胞核，激活Wnt/β-catenin通路[10]。

1.3上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）與Wnt/β-catenin通路

1.3.1EMT簡介EMT指上皮來源的細(xì)胞在外因作用下，細(xì)胞的極性和細(xì)胞間的黏附力逐漸喪失，變成有侵襲性和遷移能力的間質(zhì)細(xì)胞的過程。EMT及其反過程，即間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（mesenchymal-epithelial transition，MET）在個(gè)體的生長發(fā)育（如原腸胚形成、神經(jīng)管形成、中胚層形成、傷口愈合和器官纖維化等）中起到重要作用，其在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮了不容忽視的作用[11-12]。EMT是腫瘤轉(zhuǎn)移入侵級(jí)聯(lián)反應(yīng)的第1步，其使轉(zhuǎn)移性上皮細(xì)胞從高分化、有極性和有組織的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槲捶只⒐铝?、有浸潤性突起（侵襲偽足）的間質(zhì)樣細(xì)胞，這些間質(zhì)樣癌細(xì)胞可跨越內(nèi)皮細(xì)胞屏障，進(jìn)入血液和淋巴環(huán)流，進(jìn)而侵入其他器官，然后通過MET恢復(fù)上皮的特點(diǎn)，在該處黏附聚集增殖，形成轉(zhuǎn)移瘤，從而完成他們的轉(zhuǎn)移入侵級(jí)聯(lián)[13]。在上皮腫瘤中下調(diào)的E-cadherin，致上皮細(xì)胞黏連復(fù)合體解散，β-catenin進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，激活Wnt信號(hào)在內(nèi)的多條信號(hào)通路，進(jìn)而引起EMT，并導(dǎo)致基底膜被破壞，進(jìn)一步促進(jìn)早期癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

1.3.2Wnt/β-catenin通路激活EMTWnt信號(hào)可上調(diào)E-cadherin的轉(zhuǎn)錄抑制因子Slug和Twist，從而下調(diào)E-cadherin表達(dá)，使細(xì)胞間連接和極性缺失，進(jìn)而激活EMT。Wnt信號(hào)的拮抗劑是分泌型卷曲相關(guān)蛋白（SFRP），其與Wnt結(jié)合阻斷信號(hào)下傳而抑制Wnt/βcatenin通路致瘤性[4]。此外，高表達(dá)的SFRP可促進(jìn)E-cadherin的表達(dá)，抑制Slug、Snail和Twist轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制EMT的發(fā)生。表觀遺傳沉默SFRP基因的啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致Wnt信號(hào)過度活躍，有助于EMT的發(fā)生，并導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)展[5]。

2　Wnt/β-catenin通路與宮頸癌

2.1HR-HPV與Wnt/β-catenin通路HR-HPV感染是宮頸病變的元兇，在不同型別的HR-HPV中，其中致病性最強(qiáng)的是HPV16和HPV18[14]。大部分HRHPV感染患者不會(huì)發(fā)展為宮頸病變，而且低級(jí)別宮頸病變通常可以轉(zhuǎn)復(fù)，僅少部分宮頸病變最終會(huì)進(jìn)展為高級(jí)別病變甚至宮頸癌。研究表明，HR-HPV DNA整合到宮頸細(xì)胞基因組中可能與宮頸病變惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制有關(guān)，且HR-HPV DNA在宿主細(xì)胞中的整合率和HR-HPV DNA感染的持久性與宮頸病變的級(jí)別呈正相關(guān)[15]。HR-HPV持續(xù)性感染宿主細(xì)胞，并將其致癌基因E6/E7整合到宿主細(xì)胞中使其永生化并具備了侵襲和轉(zhuǎn)移能力可能是宮頸癌的發(fā)病機(jī)制[16]。Rampias等[17]研究發(fā)現(xiàn)HPV16 E6和E7基因陽性的口咽癌細(xì)胞系147T和090中β-catenin核表達(dá)上調(diào)；靶向抑制其E6和E7基因的轉(zhuǎn)錄可以減少β-catenin核表達(dá)量；而通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測靶向抑制E6和E7基因前后對(duì)比，βcatenin的mRNA轉(zhuǎn)錄量不變，由此可推知HPV是通過影響β-catenin表達(dá)位置而不是表達(dá)量來激活Wnt通路的。在宮頸癌中HR-HPV E6、E7基因的表達(dá)使E-cadherin表達(dá)降低，β-catenin核表達(dá)上調(diào)，從而激活經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促使宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[5，18-19]。

2.2β-catenin與宮頸病變?chǔ)?catenin在正常宮頸鱗狀上皮組織細(xì)胞膜上呈連續(xù)表達(dá)狀態(tài)，且主要分布在細(xì)胞膜的棘層和上皮基底層；而在宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸鱗癌組織細(xì)胞膜中表現(xiàn)為不同程度的表達(dá)減少，甚至不表達(dá)。在宮頸病變組織中βcatenin的表達(dá)常分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，有研究證實(shí)在宮頸癌Ⅰ期和Ⅱ期中細(xì)胞核內(nèi)β-catenin表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有望成為分析宮頸鱗癌預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物。細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的表達(dá)也是判斷宮頸鱗癌對(duì)放化療敏感性的潛在預(yù)測指標(biāo)。生存分析顯示，細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的表達(dá)與宮頸鱗癌患者的總體生存時(shí)間之間存在相關(guān)性[20]。劉昀昀等[21]研究發(fā)現(xiàn)，耐放療Hela及Siha細(xì)胞中β-catenin的表達(dá)升高，并表現(xiàn)出明顯的順鉑耐藥性，進(jìn)而推測放療可能通過激活Wnt通路的相關(guān)分子影響宮頸癌細(xì)胞的耐藥性。

2.3E-cadherin與宮頸病變E-cadherin是宮頸癌發(fā)生過程中一個(gè)重要的分子[22]。Cheng等[23]對(duì)宮頸癌研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞中E-cadherin表達(dá)下調(diào)與淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。在宮頸癌中E-cadherin陽性表達(dá)抑制宮頸癌患者的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、病理分級(jí)及放療敏感性有關(guān)[24]。低表達(dá)E-cadherin和高表達(dá)骨橋蛋白（Osteopontion）是患者生存期縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。E-cadherin低表達(dá)和淋巴轉(zhuǎn)移是影響早期宮頸癌患者5年存活率的獨(dú)立預(yù)后因素[17]。葛艷等[25]研究發(fā)現(xiàn)，E-cadherin的陽性表達(dá)率在正常宮頸、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變Ⅰ（CINⅠ）、CINⅡ～Ⅲ、宮頸癌組織中遞減，且4組間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在惡性腫瘤中E-cadherin表達(dá)下調(diào)機(jī)制包括：基因突變、遺傳沉默、轉(zhuǎn)錄抑制和蛋白水解。目前研究普遍認(rèn)為，E-cadherin在間質(zhì)細(xì)胞中不表達(dá)是由轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制引起的。在宮頸病變中E-cadherin表達(dá)減少的相關(guān)因子如下：①HPV-16 E6和E7癌蛋白表達(dá)與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[5]。②E-cadherin的功能喪失或表達(dá)下調(diào)受到表皮生長因子信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，EGF受體（EGFR）過表達(dá)且被其配體激活，最終誘導(dǎo)E-cadherin表達(dá)下調(diào)[1]。③轉(zhuǎn)錄因子抑制機(jī)制：EMT轉(zhuǎn)錄因子（EMT-TFS）作為轉(zhuǎn)錄的主要分子開關(guān)，通過識(shí)別E-cadherin的DNA序列中啟動(dòng)子區(qū)域的E-box，從而抑制其表達(dá)[26]。EMT-TFS大量表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞并與E-cadherin基因（CDH1）的轉(zhuǎn)錄抑制和EMT事件有關(guān)。Snail、Slug、Smuc、ZEB1和ZEB2等鋅指蛋白家族和螺旋-環(huán)-螺旋（helix-loop-helix）蛋白Twist1、Twist2和E47均為EMT-TFS，且已被證實(shí)可以抑制E-cadherin的基因表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致EMT[1]。④表達(dá)的鉀氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子3（KCC3）通過增加氯化鉀共轉(zhuǎn)運(yùn)，削弱E-cadherin/β-catenin復(fù)合體的形成，負(fù)調(diào)控人類E-cadherin的啟動(dòng)子活性基因（CDH1），進(jìn)而促使宮頸癌細(xì)胞向間質(zhì)及癌癥過渡和進(jìn)展[1]。⑤CDH1基因啟動(dòng)子通過超甲基化抑制E-cadherin的表達(dá)。CDH1基因啟動(dòng)子超甲基化現(xiàn)象在宮頸鱗癌中頻繁出現(xiàn)。⑥抗黏附素（dysadherin）轉(zhuǎn)錄后下調(diào)E-cadherin的表達(dá)，通過競爭結(jié)合肌動(dòng)蛋白或利用自身的O-糖基化結(jié)構(gòu)抑制E-cadherin功能，降低細(xì)胞間黏附性，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[27]。

2.4EMT與宮頸病變HR-HPV感染可以通過激活Wnt/β-catenin通路而啟動(dòng)宮頸上皮細(xì)胞發(fā)生EMT，最終導(dǎo)致宮頸病變。因此監(jiān)測EMT的分子標(biāo)志物E-cadherin和β-catenin，可以監(jiān)測宮頸病變發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。誘導(dǎo)宮頸癌EMT發(fā)生的相關(guān)因子包括：①轉(zhuǎn)錄因子Snail/Slug/Smuc、Zeb1/Zeb2、Twist1/ Twist2和E47。②生長因子：轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和EGF。③癌基因HPV16 E6/E7、Sam68、AEG1和FTS。④miR-200家族、白細(xì)胞介素6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）7/9等多種因子。以上因子的高表達(dá)可降低宮頸癌組織及細(xì)胞間的黏附性，增加侵襲和轉(zhuǎn)移能力。阻遏宮頸癌EMT發(fā)生的相關(guān)因子可以使E-cadherin表達(dá)增加，抑制宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)宮頸病變。具體機(jī)制如下：①在宮頸癌中，klotho表達(dá)上調(diào)可以使E-cadherin表達(dá)升高。②SFRPs可以阻斷Wnt通路，上調(diào)E-cadherin表達(dá)，降低宮頸癌侵襲性。③HPV16 E6/E7抗原的疫苗可以逆轉(zhuǎn)高級(jí)別宮頸病變[28]。

3　結(jié)語

Wnt通路中各種成分的改變可導(dǎo)致β-catenin的變化，細(xì)胞核內(nèi)β-catenin高表達(dá)可以激活下游原癌基因，在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中都發(fā)揮重要作用。從蛋白和基因表達(dá)水平出發(fā)，減少βcatenin胞內(nèi)表達(dá)水平及入核能力可以阻斷Wnt通路上下游信號(hào)的表達(dá)和傳導(dǎo)，β-catenin在Wnt通路中的核心作用可以為靶向治療帶來廣闊的前景。近年來，以Wnt信號(hào)通路為靶點(diǎn)的腫瘤基因治療開展廣泛，包括細(xì)胞膜水平、胞內(nèi)通路成員蛋白水平、βcatenin水平和核內(nèi)Tcf/Lef-β-catenin復(fù)合體水平。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在胃癌、乳腺癌、口腔鱗癌、卵巢癌等上皮腫瘤中侵襲和轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制成為研究熱點(diǎn)，學(xué)者們?cè)噲D通過阻斷此信號(hào)通路中的某些因子來抑制EMT過程，從而為癌癥靶向治療提供新靶點(diǎn)[4]。但該信號(hào)通路與宮頸病變的相關(guān)性及其作用機(jī)制鮮有研究，進(jìn)一步探究E-cadherin和βcatenin在宮頸病變中表達(dá)異常的量及其機(jī)制，可能會(huì)為宮頸癌的早期診斷及治療提供指導(dǎo)，并為靶向治療提供新思路。通過研究Wnt/β-catenin信號(hào)與宮頸癌進(jìn)展、抗化療和抗輻射性機(jī)制，可能發(fā)現(xiàn)潛在治療復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌的靶點(diǎn)。

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[本文編輯秦娟]

The Activated Wnt/β-catenin Pathway and Cervical Lesions

QIAO Di，SONG Jing-hui.
Department of Obstetrics and Gynecology，The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohehot 010059，China

SONG Jing-hui，E-mail:songjinghui2002@aliyun.com

Wnt/β-catenin pathway,the classic Wnt pathway,regulates the cell proliferation,differentiation, adhesion and apoptosis.As one of the intercellular signal transduction pathways,Wnt/β-catenin pathway also plays an important role in embryonic development.Aberrant activation of the Wnt signaling pathway can lead to abnormal cell proliferation and differentiation,and cancer.In addition,Wnt signaling pathway is also one of the key pathways induced the epithelial-mesenchymal transformation(EMT)of tumor cells，which thereby affect tumor progression and metastasis.There are many factors in this pathway,including those core factors such as E-cadherin and β-catenin.E-cadherin and β-catenin are two key proteins in the junction complex to form adhesion between epithelial cells.The down-regulated E-cadherin and the ectopic expression of β-catenin can activate those target genes of the Wnt pathway,which promotes the transformation of epithelial cells by reducing the adhesion as well as increasing proliferation and migration of epithelial cells.This paper reviewed the research progress on the Wnt/β-catenin pathway activation and the EMT,as well as the related mechanism and clinical outcomes of cervical lesions.

Wnt proteins；beta catenin；Cadherins；Uterine cervical diseases；Signaling pathway；Epithelialmesenchymal transformation

國家自然學(xué)基金項(xiàng)目（81560243）

010059呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

宋靜慧，E-mail：songjinghui2002@aliyun.com

△審校者

（2016-07-12）