化療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響及相關(guān)防治的研究進(jìn)展

周林燕，張清學(xué)

化療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響及相關(guān)防治的研究進(jìn)展

周林燕，張清學(xué)△

卵巢儲(chǔ)備功能即卵巢儲(chǔ)備，是指卵巢皮質(zhì)片區(qū)存留卵泡生長、發(fā)育、形成可受精卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量的潛在能力，反映女性的生育能力。卵巢內(nèi)皮質(zhì)區(qū)卵泡池的大小決定了卵巢的儲(chǔ)備能力，女性自胎兒形成至出生及絕經(jīng)后，卵巢內(nèi)的卵泡經(jīng)歷著發(fā)生、生長、發(fā)育、成熟、凋亡、閉鎖直至耗竭的過程。而卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致生育能力降低，稱為卵巢儲(chǔ)備降低。最新的研究發(fā)現(xiàn)化療作為一種醫(yī)源性因素可通過影響始基卵泡池導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降，甚至卵巢功能早衰。綜述近幾年化療對(duì)卵巢始基卵泡影響及相關(guān)防治的研究進(jìn)展。

卵巢；卵泡；藥物療法；卵巢功能早衰

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：493-497）

卵巢是維持女性生殖和內(nèi)分泌功能的重要器官，化療、放療、遺傳和自身免疫因素等引起的卵巢功能早衰（POF）給女性帶來極大的痛苦，而其中放化療作為醫(yī)源性因素導(dǎo)致的POF值得臨床醫(yī)生的關(guān)注[1-2]。在女性生殖系統(tǒng)中，卵巢對(duì)化療藥物最敏感，長期大劑量的化療會(huì)破壞卵巢組織，引起卵巢功能障礙，使得女性患者出現(xiàn)提前絕經(jīng)的癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，接受化療的患者與未接受過化療者相比，在輔助生殖技術(shù)卵泡刺激周期中獲得的竇卵泡數(shù)較少（9個(gè)vs.17個(gè)，P＜0.001），且周期取消率較高（23%vs.4%，P=0.003）[3]。就化療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響及其相關(guān)防治的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　化療與POF

隨著化療技術(shù)的進(jìn)步，癌癥患者的生存率不斷提高，惡性腫瘤患者長期接受化療后的不良反應(yīng)需要更多的臨床關(guān)注，主要包括提前絕經(jīng)（即POF）和不孕癥發(fā)生率增加[4-5]，而提前絕經(jīng)會(huì)導(dǎo)致女性生活質(zhì)量降低，如生殖器萎縮、骨質(zhì)疏松、心血管系統(tǒng)疾病以及心理疾病等[4]。

化療后POF的風(fēng)險(xiǎn)取決于多種因素，某些化療方案的不良反應(yīng)更大，例如臨床最常應(yīng)用的烷化劑中的環(huán)磷酰胺毒性非常強(qiáng)，有研究顯示烷化劑導(dǎo)致POF的發(fā)生率可達(dá)42.4%。Meirow等[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)女性患者接受烷化劑治療后約42%會(huì)發(fā)生POF，而鉑類和生物堿類的化療藥并未顯著增加POF的風(fēng)險(xiǎn)。Sklar等[7]對(duì)1 067例年齡＜20歲、后期存活率超過5年且確保21歲仍有月經(jīng)的女性癌癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在青春期接受化療的患者發(fā)生POF的風(fēng)險(xiǎn)非常高。隨著放化療應(yīng)用的不斷增加以及婦女生育年齡不斷推遲的社會(huì)趨勢，這部分青春期接受過化療的患者的生育窗口期相對(duì)較窄，需合理安排好生育計(jì)劃。有研究表明，婦女POF的發(fā)生率也存在劑量依賴的趨勢[8]。此外，患者接受化療時(shí)的年齡越大，其急性POF的發(fā)生率越高，有些甚至在化療期間或者化療剛結(jié)束時(shí)就發(fā)生POF。例如Meirow等[9]對(duì)168例女性腫瘤患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)57例（34%）患者在接受化療后出現(xiàn)POF，年齡越大其可能性越大。相關(guān)機(jī)制研究提示，化療對(duì)卵巢功能有兩種截然不同的影響機(jī)制，一種是直接影響，另一種是后期影響。直接影響是指在化療期間就出現(xiàn)閉經(jīng)和卵泡大量丟失的現(xiàn)象，但是在化療期間的始基卵泡仍然處于靜息卵泡池中，所以生長期卵泡可以在化療之后得到補(bǔ)充并且有月經(jīng)來潮。相反，第2種機(jī)制則認(rèn)為化療后卵巢功能衰竭是因?yàn)槭蓟雅莩卦獾狡茐亩鴮?dǎo)致的POF。然而，如果化療只導(dǎo)致部分始基卵泡耗竭，這種長期效應(yīng)可能要等到幾年甚至幾十年后才會(huì)出現(xiàn)提前絕經(jīng)；當(dāng)化療導(dǎo)致始基卵泡池完全耗竭時(shí)，這種影響會(huì)成為急性的，患者就會(huì)在化療期間出現(xiàn)POF的生理改變。為驗(yàn)證這兩種學(xué)說，Petrek等[10]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)女性患者接受阿霉素和環(huán)磷酰胺的化療后，約84%的患者在化療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)閉經(jīng)，但是經(jīng)過9個(gè)月的恢復(fù)后，大約一半的患者可以再次行經(jīng)，然而月經(jīng)恢復(fù)只能在永久性閉經(jīng)之前短期存在。Letourneau等[11]研究發(fā)現(xiàn)化療期間的短期閉經(jīng)可以作為將來POF的征兆之一。

抗苗勒管激素（AMH）是初級(jí)卵泡到小竇卵泡階段的顆粒細(xì)胞分泌。在血清中AMH的激素水平可以預(yù)測卵巢中處于生長期卵泡的數(shù)目，從而間接反映始基卵泡數(shù)。在化療期間AMH會(huì)急劇降低，比雌二醇和抑制素B降低幅度更大。2006年有學(xué)者對(duì)28～52歲絕經(jīng)前期的50例乳腺癌患者進(jìn)行研究，探討化療藥物（主要是環(huán)磷酰胺）和長期使用促性腺激素抑制劑對(duì)乳腺癌患者卵巢儲(chǔ)備的影響，結(jié)果顯示AMH的水平聯(lián)合超聲下竇卵泡數(shù)可以作為化療后卵巢儲(chǔ)備功能的有效評(píng)估手段[12]。AMH也有望成為化療藥物對(duì)卵巢毒性的一種新的評(píng)價(jià)指標(biāo)[13]。2015年D′Avila等[14]通過隊(duì)列研究乳腺癌婦女在接受環(huán)磷酰胺治療后的6個(gè)月內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)的變化，以期尋找可以預(yù)測卵巢儲(chǔ)備的標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥32歲、AMH＜3.32 ng/mL、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）＜13個(gè)的患者在接受環(huán)磷酰胺的治療后出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)減少的風(fēng)險(xiǎn)更高。將年齡（≥32歲）和AMH或者AFC聯(lián)合評(píng)估可以增加預(yù)測的敏感度和特異度。

2　化療對(duì)始基卵泡的影響

卵泡的生長發(fā)育可分為始基卵泡、初級(jí)卵泡、竇前卵泡、竇卵泡及排卵前卵泡5個(gè)階段。從始基卵泡至初級(jí)卵泡這一發(fā)育過程是非促性腺激素依賴的，卵泡刺激素（FSH）在始基卵泡直至早期竇卵泡的發(fā)育過程中并不起決定性作用。女性始基卵泡耗竭時(shí)，女性就會(huì)出現(xiàn)POF的癥狀，然而2010年Meirow等[9]研究顯示化療藥物誘發(fā)的POF并不是直接導(dǎo)致始基卵泡凋亡，而是通過促進(jìn)生長期卵泡凋亡從而間接使卵泡池耗竭。由于始基卵泡一旦啟動(dòng)募集成為生長期卵泡后，不排卵就會(huì)直接凋亡閉鎖，所以生長期卵泡不能用來預(yù)測女性的生育年齡。但是，生長期卵泡的顆粒細(xì)胞會(huì)分泌AMH，AMH會(huì)調(diào)節(jié)卵巢周期中卵泡啟動(dòng)募集的卵泡比例，所以生長期卵泡的急性破壞可以導(dǎo)致AMH水平降低，從而促進(jìn)始基卵泡提早進(jìn)入啟動(dòng)募集的階段。

2007年Oktem等[15]通過對(duì)26例準(zhǔn)備行卵巢體外冷凍保存以期保存卵巢生育功能的患者進(jìn)行研究，探討化療藥物對(duì)卵巢始基卵泡和卵巢儲(chǔ)備的影響，這26例患者中有10例曾經(jīng)接受過化療，其余16例還未接受過化療。根據(jù)年齡等相關(guān)因素對(duì)患者進(jìn)行匹配后，結(jié)果顯示接受過化療的患者卵巢中始基卵泡數(shù)目較對(duì)照組明顯減少[（5.4±1.3）個(gè)vs.（9.6±2.2）個(gè)，P＜0.05]，還發(fā)現(xiàn)接受烷化劑治療的患者比接受非烷化劑治療的患者始基卵泡減少更加顯著[（2.9± 1.1）個(gè)vs.（7.9±1.6）個(gè)，P＜0.05]。同樣，有研究觀察兔子分別給予紫杉醇和順鉑后其卵巢中始基卵泡數(shù)的變化，結(jié)果提示幼年雌性兔子分別給予2種化療藥物后始基卵泡都明顯減少，2種藥物不存在顯著差異。2011年P(guān)etrillo等[16]對(duì)出生4 d的乳鼠卵巢給予環(huán)磷酰胺的代謝成分——磷酰胺氮芥，發(fā)現(xiàn)卵巢中的始基卵泡顯著減少。

3　化療對(duì)卵巢影響的作用機(jī)制

目前關(guān)于化療藥物對(duì)卵巢影響的具體機(jī)制有很多研究，近年Sriraman等[17]研究發(fā)現(xiàn)成年小鼠卵巢干細(xì)胞在接受化療時(shí)可能會(huì)分化為生殖細(xì)胞，研究者將化療后小鼠的卵巢表面上皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)后的第6天發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞群存在增殖，并且檢測出生長分化因子9的表達(dá)，這說明卵巢內(nèi)存在的胚胎樣干細(xì)胞出現(xiàn)了分化，這項(xiàng)研究說明了小鼠卵巢上皮可能存在胚胎樣干細(xì)胞，這類細(xì)胞不受化療影響，并且受FSH的調(diào)節(jié)并保留了向卵泡發(fā)育的潛能。卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞對(duì)化療藥物的易感性不同，因?yàn)榧词乖诳焖偕L的卵泡中卵母細(xì)胞也是不會(huì)增殖分化的，而顆粒細(xì)胞在進(jìn)行不斷增生，卵巢的不同細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性可能存在差異。有體外研究顯示環(huán)磷酰胺致卵巢損傷的靶細(xì)胞為顆粒細(xì)胞，卵泡內(nèi)的某些特定信號(hào)被激活而促使細(xì)胞發(fā)生凋亡，并且使卵泡過度激活并導(dǎo)致卵巢生殖與內(nèi)分泌功能喪失而發(fā)生POF[10]。例如細(xì)胞周期非特異性烷化劑，其毒性不僅作用于分裂增殖期細(xì)胞，也可作用于未發(fā)育的卵母細(xì)胞或原始卵泡中的前顆粒細(xì)胞，影響卵泡的發(fā)育。因此，化療一段時(shí)間后卵巢的各級(jí)卵泡都受損，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備減少、組織纖維化，卵巢發(fā)生不可逆損傷，最終導(dǎo)致POF。

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路廣泛參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、存活、生長和遷移，并且在早期卵泡發(fā)育過程中也有重要作用。最近有研究用基因敲除鼠證實(shí)了細(xì)胞內(nèi)PI3K/AKT信號(hào)通路在卵泡的生長成熟中發(fā)揮重要作用。該信號(hào)通路中的關(guān)鍵基因，如第6號(hào)染色體上的轉(zhuǎn)錄因子（FOXO3A）、第10號(hào)染色體上磷酸酶和張力蛋白同源缺失的蛋白（PTEN）或者磷酸肌醇依賴的蛋白激酶（PDK）的敲除將通過此通路誘發(fā)始基卵泡過度激活而致POF。2013年Adhikari等[18]通過對(duì)PTEN基因敲除鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，mTOR受體阻滯劑雷帕霉素能夠通過阻滯PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路來抑制始基卵泡的激活，證實(shí)PTEN基因敲除鼠卵巢的始基卵泡能過早進(jìn)入啟動(dòng)募集階段導(dǎo)致POF，但給予基因敲除鼠腹腔注射mTOR受體阻滯劑后始基卵泡池活化減少，很好地保存了生育能力。有研究顯示，卵泡內(nèi)的PI3K/ AKT信號(hào)通路和mTOR信號(hào)通路以相互促進(jìn)的方式促進(jìn)始基卵泡的激活。有學(xué)者提出使用PI3K激活劑可以用來暫時(shí)性激活剛出生小鼠卵巢和成人卵巢組織皮質(zhì)中的始基卵泡。2011年Sobinoff等[19]通過離體培養(yǎng)的剛出生3～4 d的乳鼠卵巢培養(yǎng)基中添加二羥甲基丁酸（DMBA），再處理卵巢切片及免疫組化等研究發(fā)現(xiàn)，DMBA的毒性能夠直接使成熟卵泡破壞凋亡，但對(duì)于始基卵泡則呈現(xiàn)過度激活的現(xiàn)象，蛋白質(zhì)印跡（Western blotting）結(jié)果顯示始基卵泡的PI3K/AKT以及mTOR信號(hào)通路的相關(guān)蛋白表達(dá)增加，提示此信號(hào)通路被激活。2012年Sobinoff等[20]又對(duì)化學(xué)試劑3-甲基膽蒽（3-Methylcholanthrene）進(jìn)行相似的研究，結(jié)果同樣顯示此類化學(xué)試劑導(dǎo)致的POF也是由于其誘發(fā)了始基卵泡的信號(hào)通路過度激活，致卵泡過度活化而使得卵泡過早耗竭,并進(jìn)一步驗(yàn)證了此類多環(huán)芳香烴化合物是通過PI3K/AKT和mTOR信號(hào)通路誘發(fā)始基卵泡過度激活。2013年Kalich-Philosoph等[21]用環(huán)磷酰胺腹腔注射入小鼠體內(nèi)一定時(shí)間和次數(shù)后，其卵巢組織的HE染色結(jié)果顯示始基卵泡被過度激活，并且PI3K/AKT信號(hào)通路的相關(guān)蛋白表達(dá)明顯增強(qiáng)，提示這條信號(hào)通路在環(huán)磷酰胺作用或被激活。2015年Sun等[22]將PI3K/mTOR信號(hào)通路激動(dòng)劑磷脂酸（PA）和心得安作用于剛出生和成年鼠的卵巢中，結(jié)果顯示始基卵泡被過度激活。2015年Chang等[23]也研究發(fā)現(xiàn)，常用化療藥物順鉑也可以通過激活PI3K/AKT/FOXO3A使得小鼠卵巢內(nèi)始基卵泡池過度激活以致卵巢儲(chǔ)備功能降低。這些研究結(jié)果為化療引發(fā)的POF防治提供了新的依據(jù)和思路。

4　化療對(duì)卵巢影響的相關(guān)防治

2013年Kalich-Philosoph等[21]的研究發(fā)現(xiàn)AS101（白細(xì)胞介素10新型抑制劑）藥物可以阻止這條信號(hào)通路從而保護(hù)始基卵泡池的靜息狀態(tài)。近年也有研究提出給予環(huán)磷酰胺注射后小鼠血清中AMH的水平會(huì)降低一半，但是當(dāng)在給予環(huán)磷酰胺的同時(shí)給予AMH時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢中還保留大量的始基卵泡，而單獨(dú)給予環(huán)磷酰胺后始基卵泡減少53%，輔助添加AMH后始基卵泡只減少17%[1]。2009年Gonfloni等[24]研究發(fā)現(xiàn)c-AbI-Tap63信號(hào)通路的抑制劑伊馬替尼可以保護(hù)順鉑所致的卵巢儲(chǔ)備功能下降。2008年Kaya等[25]發(fā)現(xiàn)S1P作為細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的抑制劑可以有效保護(hù)卵巢功能，在放療前給予S1P后能明顯改善放療導(dǎo)致的始基卵泡和生長期卵泡的減少，還有研究提出S1P可以改善放療導(dǎo)致的小鼠、靈長類以及人類卵巢組織的始基卵泡數(shù)目減少，從而保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能。2007年Hancke等[26]發(fā)現(xiàn)S1P也可以保護(hù)化療導(dǎo)致的卵泡耗竭，該研究結(jié)果表明在給予化療藥物甲氮咪胺之前和同時(shí)給予S1P處理后可以明顯降低卵泡的減少并且提高妊娠率。但是該研究還沒有發(fā)現(xiàn)S1P對(duì)于環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的卵泡耗竭的保護(hù)作用。由于有學(xué)說認(rèn)為化療是通過破壞卵巢間質(zhì)和血管組織使得卵泡減少，因此也有學(xué)者提出可以通過改善卵巢的血供來保護(hù)化療對(duì)卵泡的影響。甚至有學(xué)者提出骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞可以對(duì)烷化劑導(dǎo)致的始基卵泡的耗竭起到保護(hù)作用[27]。2015年Huser等[28]對(duì)霍奇金病患者在接受化療藥物治療的同時(shí)給予促性腺激素類似物的藥物，觀察其對(duì)患者的生育功能是否有保護(hù)作用。該研究將108例霍奇金病患者根據(jù)化療方案的不同分為3組，而生育功能的評(píng)估則根據(jù)FSH水平以及妊娠率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究結(jié)果顯示多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的化療方案會(huì)使化療導(dǎo)致的POF發(fā)生率明顯增加，而促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）藥物并不能改善最后結(jié)局，而對(duì)于接受2+2化療方案[2個(gè)周期阿霉素+博來霉素+長春花堿+達(dá)卡巴嗪（ABVD）聯(lián)合博來雷素+依托泊苷+阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲基芐肼+潑尼松（BEACOPP）化療方案]的霍奇金病患者而言，GnRHa能在化療后的2年內(nèi)有效改善患者的卵巢功能。同時(shí)Horicks等[29]卻發(fā)現(xiàn)GnRH對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢損傷并沒有保護(hù)作用，并且化療后始基卵泡的急劇減少也并不能支持GnRH可以通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸來保護(hù)卵巢儲(chǔ)備的假說。

5　結(jié)語

近年來，隨著化療和放療技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的腫瘤患者被治愈，但年輕女性腫瘤患者放化療后的卵巢功能和生育能力受到顯著影響[30]?；煂?dǎo)致卵泡減少的機(jī)制是不同的，不同細(xì)胞毒性的藥物作用在不同階段影響卵泡的機(jī)制也不相同，干擾其中任何一種導(dǎo)致?lián)p傷的通路都可以減少卵巢細(xì)胞毒性藥物的影響。文中討論的大部分保護(hù)劑還處于初步研究階段，仍需要更多的臨床研究去證實(shí)這些藥物的臨床價(jià)值。

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[本文編輯王昕]

Impact of Chemotherapy on Ovarian Reserve and Ovary Protection

ZHOU Lin-yan,ZHANG Qing-xue.
Reproductive Medicine Center,Sun Yat-Sen Memorial Hospital,Sun Yat-Sen University,Guangzhou 510120, China

Ovarian reserve refers to the quantity and quality of fertilizable oocytes derived from the remaining follicles in ovarian cortex,which is an indicator of female reproductive ability.Actually,ovarian reserve depends on the size of follicle pool in ovarian cortex.Follicles develop in the ongoing process of folliculogenesis and follicular growth,development,maturity,apoptosis,atresia and depletion.Folliculogenesis in ovary starts from fetus and lasts throughout the whole reproductive years.With the reduced production of folliculogenesis,the quality of oocytes is subsequently compromised.The decreased folliculogenesis and oocytes quality result in the lowered fertility,which is known as the diminished ovarian reserve.It was recently reported that chemotherapy as an iatrogenic factor could lead to the decreased ovarian reserve and even premature ovarian failure(POF)by disrupting the primordial follicle pool. This review summarized the recent progress on the impact of chemotherapy on the primordial follicles,as well as the ovarian protection from chemotherapy.

Ovary;Ovarian follicle;Drug therapy;Ovarian failure,premature

510120廣州中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心

△審校者

（2016-08-31）