發(fā)育源性成人疾病

鄧冉冉，李潔，李增彥

·綜述·

發(fā)育源性成人疾病

鄧冉冉，李潔，李增彥△

發(fā)育源性成人疾病是在“成人疾病的胎兒起源”這一假說的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，表明胎兒宮內(nèi)環(huán)境、新生兒、兒童期乃至人類生長發(fā)育的各個階段所處的環(huán)境都會對成人疾病產(chǎn)生影響，其生物學基礎(chǔ)有發(fā)育的可塑性及“追趕生長”、基因機制、激素的編程等。發(fā)育源性成人疾病包括心血管疾病、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征、炎癥性和免疫性疾病等非感染性慢性疾病。本文就發(fā)育源性成人疾病的假說、生物學基礎(chǔ)、可能的疾病類型及其發(fā)育源性的相關(guān)研究進行闡述。

發(fā)育源性成人疾??；嬰兒，出生時低體重；心血管疾?。惶悄虿?，2型；多囊卵巢綜合征；炎癥；免疫系統(tǒng)疾病

近年來，大量流行病學數(shù)據(jù)、實驗室研究、臨床研究證實胎兒、新生兒、兒童時期乃至人類生長發(fā)育各個階段所處的環(huán)境都會對以后生命階段的疾病產(chǎn)生影響，特別是代謝性疾病、心腦血管疾病、肥胖等在生命早期即被程序化。子宮內(nèi)的環(huán)境顯著影響胎兒健康。孕產(chǎn)婦的各種不良因素例如營養(yǎng)不良、代謝性疾病、慢性炎癥、高膽固醇血癥、吸煙等均會導致早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量。低出生體質(zhì)量作為胎兒生長受限及早產(chǎn)的標志，也與成人慢性疾病關(guān)系密切。現(xiàn)就發(fā)育源性成人疾病的假說、生物學基礎(chǔ)及發(fā)育源性成人心血管疾病、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征（PCOS）、炎癥性和免疫性疾病進行綜述。

1　發(fā)育源性成人疾病的假說

健康和疾病的發(fā)育起源（developmental origins of health and disease，DOHaD）這一概念是在早期成人疾病的胎兒起源（fetal origins of adult disease，F(xiàn)OAD）概念的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，被認為是“Baker假說”的主要支持學說之一，已經(jīng)被廣泛接受并且應(yīng)用在醫(yī)學的各個領(lǐng)域。FOAD假說最初由Baker和他的同事們提出，其研究發(fā)現(xiàn)20世紀早期英國嬰兒死亡率最高的區(qū)域，也是幾十年后冠心病死亡率最高的區(qū)域，20世紀初嬰兒死亡的最常見原因是低出生體質(zhì)量[1]，這些發(fā)現(xiàn)形成FOAD假說，即低出生體質(zhì)量嬰兒中，幸存嬰兒和兒童在之后的生活中可能發(fā)生冠心病的風險增加，并進一步提出，人類生長發(fā)育在胎兒期就已規(guī)劃好了，又稱“胎兒規(guī)劃”。此后，許多臨床和實驗研究證實，除了胎兒出生時體質(zhì)量低之外，孕婦消瘦、超重或肥胖，孕婦的飲食、代謝和內(nèi)分泌狀態(tài)異常，胎兒出生后早期的發(fā)育問題等均可能導致其成年期的心血管、肺、代謝、心理疾病發(fā)生風險增加，例如心血管疾病、肥胖、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松、慢性阻塞性肺疾病及抑郁癥[2-6]。于是，F(xiàn)OAD假說逐漸過渡到DOHaD假說，后者更能體現(xiàn)發(fā)育是一個連續(xù)的過程，包括出生前和出生后，提示不僅產(chǎn)前環(huán)境，產(chǎn)后環(huán)境在成人疾病的發(fā)育過程中也有重要影響。因此胎兒源性成人疾病的概念逐漸發(fā)展為“發(fā)育源性成人疾病”。

2　發(fā)育源性成人疾病的生物學基礎(chǔ)

2.1發(fā)育的可塑性和“追趕生長”發(fā)育的可塑性是指在發(fā)育過程中，針對不同的環(huán)境條件的改變，一個基因型能夠產(chǎn)生許多不同的生理和形態(tài)學狀態(tài)變化的現(xiàn)象。許多植物和動物能夠以不同的方式發(fā)展，形成能夠適應(yīng)他們所生存環(huán)境的特征，例如，在不利的情況下，體積小、代謝緩慢可以促進生存，而在資源充足的情況下，體積大、新陳代謝快，能夠更好地繁殖，通常這些特征產(chǎn)生于生命早期，或者取決于他們父母所處的環(huán)境[7]。發(fā)育可塑性的優(yōu)勢在于在變化的環(huán)境中能夠產(chǎn)生與所處環(huán)境相適應(yīng)的表觀基因型。

“追趕生長”多發(fā)生在低出生體質(zhì)量兒中，這些新生兒大部分在剛出生的最初幾年“追趕生長”，有些增長緩慢，仍處于不足狀態(tài)，而有些過度增長，這一現(xiàn)象與體內(nèi)生長激素、胰島素樣生長因子等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，“追趕生長”往往可導致過度補償，即有機體超過正常體質(zhì)量，經(jīng)常有過多脂肪沉積，這種過快和過度增長增加了成人肥胖、心血管疾病、胰島素抵抗等慢性疾病的發(fā)生風險[3，8]。

2.2發(fā)展源性成人疾病的基因機制人類物種的進化過程是一個適者生存的過程，而這一過程是復雜多變的，涉及孕產(chǎn)婦和胎兒基因型之間的相互作用以及孕產(chǎn)婦和胎兒的基因與環(huán)境之間的相互作用。表觀遺傳學研究的表型變化超出了DNA序列本身變化（如基因突變、染色體增加和缺失）就可以導致一系列有關(guān)的成人慢性疾病，其機制通常描述基因表達的監(jiān)管，如DNA甲基化狀態(tài)、組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾、微小RNA的干涉等，控制不同細胞的分化和發(fā)展。表觀遺傳學理論為成人非感染性慢性疾病在生命早期營養(yǎng)和藥物干預的預防性治療提供了可能性。此外，基因與環(huán)境的相互作用、基因的多態(tài)性均能夠影響生命對環(huán)境的適應(yīng)性反應(yīng)。對基因與環(huán)境的相互作用研究又被稱為實驗胚胎學。

2.3發(fā)育源性成人疾病激素編程激素編程的概念指出，宮內(nèi)的不良環(huán)境會導致代謝和內(nèi)分泌向節(jié)能的方向編程，這些適應(yīng)性編程在成年后適得其反，身體很難適應(yīng)營養(yǎng)豐富的環(huán)境和營養(yǎng)過剩，從而導致脂肪組織堆積。關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌編程的動物研究較多，在人類中的研究卻較少，且機制復雜。但是，神經(jīng)內(nèi)分泌編程可能是各種外部的不利影響對胎兒產(chǎn)生長期影響的常見途徑，這些不利影響包括心理社會應(yīng)激、人體工程學的挑戰(zhàn)（例如長時間站立或攜帶沉重的負載），產(chǎn)婦的飲食（宏觀和微量營養(yǎng)素攝入量、膳食平衡），物理環(huán)境（熱或冷），接觸環(huán)境毒素或藥物以及孕產(chǎn)婦疾病，這些不利影響會引起孕產(chǎn)婦體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的適應(yīng)性改變，從而導致成人非感染性慢性疾病的發(fā)生風險增加[9]。

3　常見發(fā)育源性成人疾病

3.1心血管疾病心血管疾病是危害人體健康的重要疾病。傳統(tǒng)危險因素（如年齡、性別、血脂水平、吸煙、高血壓和糖尿病）可預測75%~80%個體發(fā)生心血管疾病的風險。發(fā)育源性成人疾病假說為心血管疾病的預防提供了新的方向，使更多的學者關(guān)注產(chǎn)前宮內(nèi)環(huán)境及產(chǎn)后近幾年生長發(fā)育情況對成人疾病的影響。1986年Barker等[1]首次提出胎兒源性的成人疾病，闡述胎兒宮內(nèi)情況及產(chǎn)后早期環(huán)境對成人疾病有重要影響。1989年Barker等[10]基于大量流行病學研究，提出低出生體質(zhì)量能夠顯著增加成人心血管疾病的發(fā)病風險。隨后大量回顧性及前瞻性研究均證實這一結(jié)論。例如Smith等[11]研究表明，低出生體質(zhì)量兒[＜6磅（1磅=0.453 6 kg）]是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，這個研究發(fā)現(xiàn)支持產(chǎn)前及產(chǎn)后的作用環(huán)境導致成人慢性疾病的發(fā)展。不僅低出生體質(zhì)量，嬰兒期、兒童期的“追趕生長”也與成人心血管疾病之間存在密切聯(lián)系。因此，改善母體的新陳代謝、胎兒的宮內(nèi)環(huán)境，減少早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生，可以降低成人心血管疾病的發(fā)病風險。

3.22型糖尿病是一種復雜的多因素疾病，影響能參與胰島素和葡萄糖體內(nèi)平衡的多個器官功能，其是由基因與圍生期及產(chǎn)后的非基因因素相互作用所致。已知的2型糖尿病易感性基因只能解釋一小部分發(fā)育疾病背景的風險,而且有證據(jù)表明發(fā)育規(guī)劃增加了非基因機制在2型糖尿病起源的重要意義。大量流行病學數(shù)據(jù)及實驗研究、臨床研究證實，胎兒宮內(nèi)的不良環(huán)境（高血糖暴露及宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露）、出生后及兒童期體質(zhì)量快速增加和所暴露的不良環(huán)境均可增加成人糖尿病的發(fā)病風險。低出生體質(zhì)量兒和妊娠期糖尿病孕產(chǎn)婦的子代均是2型糖尿病的高風險人群，是由于不利的子宮內(nèi)環(huán)境所致。此外有研究支持，表觀遺傳機制包括DNA甲基化以及小的非編碼小分子核糖核酸,參與2型糖尿病的發(fā)展,特別是有關(guān)前脂肪細胞干細胞的最新研究表明，一般受表觀遺傳變異影響的不成熟的細胞分化可能導致低出生體質(zhì)量兒成年以后發(fā)展為2型糖尿病[12]。孕產(chǎn)婦肥胖與巨大兒有密切聯(lián)系[13]，而巨大兒是成人肥胖和代謝性疾病如糖尿病的危險因素。

3.3PCOS是臨床上常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一,是最常見的一種不孕癥的原因，影響全世界數(shù)百萬婦女。其發(fā)病可能是由于某些遺傳基因與環(huán)境相互作用所致，PCOS患者通常有明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌、卵巢和代謝缺陷。在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)性無排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?，常伴有胰島素抵抗和肥胖。已有實驗研究和臨床觀察證明胎兒暴露于高雄激素，不管雄激素來源于母體、胎盤或者胚胎，成人后發(fā)生PCOS的風險顯著增加[14]。因此，減少胎兒的雄激素暴露，可以降低PCOS的發(fā)病風險。

3.4炎癥性和免疫性疾病流行病學和實驗動物研究表明，胎兒和新生兒處于不良環(huán)境中能夠?qū)ζ渖砉δ芎统赡昙膊〉娘L險產(chǎn)生深遠的影響。發(fā)育規(guī)劃的概念和DOHaD已被廣泛接受并幾乎應(yīng)用在醫(yī)學所有的領(lǐng)域。在胎兒發(fā)育的關(guān)鍵時期，子宮內(nèi)環(huán)境不良可能影響免疫的關(guān)鍵功能編程，從而永久地改變后代的免疫功能。免疫功能障礙可能會導致子代在成年后易患炎癥和免疫性疾病。這表明，炎癥和免疫紊亂可能是發(fā)育源性疾病。有研究表明，母親孕期處于不良的生活環(huán)境對子代免疫功能會產(chǎn)生影響，可能機制包括產(chǎn)前暴露于不良環(huán)境損害胎兒胸腺細胞發(fā)育[15-17]、Th1/Th2平衡失調(diào)[18]、表觀遺傳修飾異常、糖皮質(zhì)激素過度曝露對孕產(chǎn)婦、胎兒淋巴細胞的影響、胎兒下丘腦-垂體-腎上腺軸對免疫系統(tǒng)的影響，這些機制均可為炎癥及免疫疾病的預防提供新的途徑[19]。炎癥與免疫功能與細胞因子輔助密不可分，多數(shù)是由Th1/Th2調(diào)節(jié)，其他細胞因子的作用研究甚少，因此，其機制有待進一步研究。

發(fā)育源性成人疾病這一假說已經(jīng)被廣泛接受并且應(yīng)用于醫(yī)學領(lǐng)域的各個方面，這一研究的進展賦予產(chǎn)科醫(yī)生更多的責任，產(chǎn)前保健已不再是單純的例行檢查，其對嬰幼兒遠期健康有重大影響，為發(fā)育源性成人非感染性慢性疾病的治療提供了一個全新的視角，提示通過改善胎兒宮內(nèi)環(huán)境及胎兒出生后乃至兒童期的生活環(huán)境，可以顯著降低慢性疾病的發(fā)生率。

[1]Barker DJ，Osmond C.Infant mortality,childhood nutrition,and ischaemic heart disease in England and Wales[J].Lancet，1986，1（8489）：1077-1081.

[2]Petkeviciene J，Klumbiene J，Kriaucioniene V，et al.Anthropometric measurements in childhood and prediction of cardiovascular risk factors in adulthood:Kaunas cardiovascular risk cohort study [J].BMC Public Health，2015，15：218.

[3]Sacco MR，de Castro NP，Euclydes VL，et al.Birth weight,rapid weight gain in infancy and markers of overweight and obesity in childhood[J].Eur J Clin Nutr，2013，67（11）：1147-1153.

[4]Stocks J，Hislop A，Sonnappa S.Early lung development:lifelong effect on respiratory health and disease[J].Lancet Respir Med，2013，1（9）：728-742.

[5]Wood CL，Wood AM，Harker C，et al.Bone mineral density and osteoporosis after preterm birth:the role of early life factors and nutrition[J].Int J Endocrinol，2013，2013：902513.

[6]Suri R，Lin AS，Cohen LS，et al.Acute and long-term behavioral outcome of infants and children exposed in utero to either maternal depression or antidepressants:a review of the literature[J].J Clin Psychiatry，2014，75（10）：e1142-e1152.

[7]Bateson P，Barker D，Clutton-Brock T，et al.Developmental plasticity and human health[J].Nature，2004，430（6998）：419-421.

[8]Brenseke B，Prater MR，Bahamonde J，et al.,Current thoughts on maternalnutritionandfetalprogrammingofthemetabolic syndrome[J].J Pregnancy，2013，2013：368461.

[9]Phillips DI，Matthews SG.Is perinatal neuroendocrine programming involved in the developmental origins of metabolic disorders?[J]. World J Diabetes，2011，2（12）：211-216.

[10]Barker DJ，Winter PD，Osmond C，et al.Weight in infancy and death from ischaemic heart disease[J].Lancet，1989，2（8663）：577-580.

[11]Smith CJ，Ryckman KK，Barnabei VM，et al.The impact of birth weight on cardiovascular disease risk in the Women′s Health Initiative[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2016，26（3）：239-245.

[12]Vaag A，Br?ns C，Gillberg L，et al.Genetic,nongenetic and epigenetic risk determinants in developmental programming of type 2 diabetes[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2014，93（11）：1099-1108.

[13]Gaudet L，F(xiàn)erraro ZM，Wen SW，et al.Maternal obesity and occurrence of fetal macrosomia:a systematic review and metaanalysis[J].Biomed Res Int，2014，2014：640291.

[14]DumesicDA，AbbottDH，PadmanabhanV.Polycysticovary syndrome and its developmental origins[J].Rev Endocr Metab Disord，2007，8（2）：127-141.

[15]Singh NP，Singh UP，Guan H，et al.Prenatal exposure to TCDD triggers significant modulation of microRNA expression profile in the thymus that affects consequent gene expression[J].PLoS One，2012，7（9）：e45054.

[16]Singh NP，Singh UP，Nagarkatti PS，et al.Prenatal exposure of mice to diethylstilbestrol disrupts T-cell differentiation by regulating Fas/Fas ligand expression through estrogen receptor element and nuclear factor-κB motifs[J].J Pharmacol Exp Ther，2012，343（2）：351-361.

[17]Diepenbruck I，Much CC，Krumbholz A，et al.Effect of prenatal steroid treatment on the developing immune system[J].J Mol Med (Berl)，2013，91（11）：1293-1302.

[18]Hashimoto K.Inflammatory biomarkers as differential predictors of antidepressantresponse[J].IntJMolSci，2015，16（4）：7796-7801.

[19]ChenT，LiuHX，YanHY，etal.Developmentaloriginsof inflammatory and immune diseases[J].Mol Hum Reprod，2016，22（8）：858-865.

[本文編輯王昕]

Developmental Origins of Adult Diseases

DENG Ran-ran,LI Jie,LI Zeng-yan.
Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China

"Developmental origins of adult disease",based on the concept of＂fetal origins of adult disease",was used to demonstrate the effect of the fetus intrauterine environment and the developmental environment of newborn,childhood and adult on those adult diseases.The potential biological mechanism included the developmental plasticity,compensatory growth,genetic and epigenetics,hormonal adaptations,etc. Those non-infectious chronic diseases,such as cardiovascular disease,type 2 diabetes,PCOS,inflammatory and autoimmune diseases,are attributed to the"developmental origins of adult disease".In this review,we discussed the hypothesis of"developmental origins of adult disease",the biological basis and potential mechanism,the disease types,and its research progress.

Development origin of adult disease;Infant,low birth weight;Cardiovascular diseases;Diabetes mellitus,type 2;Polycystic ovary syndrome;Inflammation;Immune system diseases（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：483-485）

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產(chǎn)科

△審校者

（2016-10-27）