銅綠假單胞菌感染的藥物治療進(jìn)展

趙　妮 ，柯　俊 綜述，汪宏良，盧　振，宮　麗 審校

(1.湖北省黃石市第二醫(yī)院藥劑科　435000；2.湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院/湖北省黃石市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科　435000；3.湖北省黃石市中心醫(yī)院藥學(xué)部　435000；4.腎臟疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北黃石 435000)

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銅綠假單胞菌感染的藥物治療進(jìn)展

趙妮1，柯俊2△綜述，汪宏良2，盧振3,4，宮麗3,4審校

(1.湖北省黃石市第二醫(yī)院藥劑科435000；2.湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院/湖北省黃石市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科435000；3.湖北省黃石市中心醫(yī)院藥學(xué)部435000；4.腎臟疾病發(fā)生與干預(yù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北黃石 435000)

關(guān)鍵詞:銅綠假單胞菌；感染；藥物治療

銅綠假單胞菌(PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見(jiàn)的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。PA正常情況下是一種無(wú)害細(xì)菌，于自然界、生活空間及人類皮膚等多處出現(xiàn)。醫(yī)院感染PA患者，在抗菌藥物的選擇下極易出現(xiàn)耐藥性，所以PA是下呼吸道難治性感染的常見(jiàn)菌種，且早有文獻(xiàn)將其歸為是最難處理的感染之一[1]。

1PA的微生物學(xué)特點(diǎn)

假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無(wú)芽孢、無(wú)莢膜的革蘭陰性桿菌，和不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，是常見(jiàn)的條件致病菌，特別是醫(yī)院感染的主要病原之一。PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。PA呈球桿狀或長(zhǎng)絲狀，寬0.5～1.0 μm，長(zhǎng)1.5～3.0 μm。一端有單鞭毛，無(wú)芽孢，成雙或短鏈排列。PA能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長(zhǎng)。

2感染危險(xiǎn)因素

PA在自然環(huán)境中廣泛分布，是醫(yī)院內(nèi)感染的常見(jiàn)條件致病菌之一。當(dāng)機(jī)體抵抗力降低或皮膚組織損傷時(shí)，該病原菌的侵入可引起各種組織器官的感染[2]。由于PA在呼吸道的定植極為常見(jiàn)，目前臨床上對(duì)PA肺部感染的最大困惑是診斷問(wèn)題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本(TTA)分離到的PA應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌。區(qū)別定植與感染對(duì)于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過(guò)度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的難題。

2.1年齡PA感染可發(fā)生在任何年齡，兒童由于免疫和呼吸系統(tǒng)尚不完善，該病原菌的下呼吸道感染概率較高，老年人身體機(jī)能減退，免疫力下降發(fā)生感染機(jī)會(huì)更常見(jiàn)。

2.2疾病疾病狀態(tài)下機(jī)體抵抗力下降，容易并發(fā)感染，如：免疫功能低下、菌群失調(diào)、慢性肺病、長(zhǎng)期住院。

2.3接觸性因素皮膚黏膜屏障破壞所致醫(yī)源性暴露、醫(yī)械消毒不合格、曾經(jīng)長(zhǎng)期使用三代頭孢菌素或者含酶抑制劑青霉素等都是危險(xiǎn)因素。

3PA藥物治療選擇

曾經(jīng)應(yīng)用于PA感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類等，尤其是碳青霉烯類曾經(jīng)是治療PA感染非常重要和有效的藥物。但近年來(lái)在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于PA對(duì)其耐藥性迅速增加，且同時(shí)對(duì)其他多數(shù)抗菌藥物耐藥，導(dǎo)致廣泛耐藥(XDR)甚至全耐藥(PDR)菌株不斷增多，使可應(yīng)用的敏感藥物非常有限，治療非常困難。

3.1PA下呼吸道感染的治療原則PA肺部感染的治療，應(yīng)該遵循以下原則：(1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；(2)根據(jù)PK/PD理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；(3)充分的療程；(4)消除危險(xiǎn)因素；(5)重視抗感染外的綜合治療。

3.2具有抗PA活性的抗菌藥物

3.2.1抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑包括哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸，其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。2013年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示哌拉西林/他唑巴坦對(duì)PA的敏感性為83.3%，高于單藥哌拉西林(76.3%)，而替卡西林/克拉維酸的敏感性只有64.5%，即使在社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者中，PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感性仍可達(dá)78.0%[3]，顯示了其良好的抗PA活性，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。此類藥物為半合成青霉素，屬時(shí)間依賴性抗菌藥物，對(duì)于腎功能正?；颊呙咳者呃髁謩┝繎?yīng)達(dá)到12～16 g，分3～4次給藥，常用方法為(4∶1制劑)每次4.5 g，每6～8 h給藥1次。

3.2.2抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑2013年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)PA的敏感性分別為68.6%、57.6%、74.5%、67.2%[3]。此類藥物也屬時(shí)間依賴性抗菌藥，每日劑量分3～4次給藥。對(duì)于腎功能正常的成年患者來(lái)說(shuō)，常用劑量如下：頭孢吡肟和頭孢他啶的充分治療劑量為2 g，每8 h給藥1次；頭孢哌酮/舒巴坦(2比1制劑)為3 g，每8 h給藥1次。

3.2.3抗假單胞菌碳青霉烯類抗假單胞菌碳青霉烯類藥物包括美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南。2013年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示亞胺培南、美羅培南對(duì)PA敏感性分別為67.9%和70.6%[3]。美羅培南的常用劑量為1 g，每6～8 h給藥1次，最好能使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)3 h。亞胺培南的常用劑量為1 g，每6～8 h給藥1次，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2 h。其他如比阿培南，常用劑量為0.3 g，每6 h給藥1次，或0.6 g，每12 h給藥1次。需要注意的是，厄他培南對(duì)PA無(wú)抗菌活性；國(guó)內(nèi)目前還有法羅培南供應(yīng)，但為口服制劑，很少用于PA感染的治療。

3.2.4單環(huán)酰胺類2013年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示氨曲南對(duì)PA敏感性只有52.1%[3]，對(duì)青霉素及頭孢菌素過(guò)敏者及產(chǎn)金屬酶革蘭陰性菌感染者可慎用，一般應(yīng)聯(lián)合其他抗PA藥物。

3.2.5抗假單胞菌喹諾酮類此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星都具有抗假單胞菌活性，但環(huán)丙沙星的抗菌活性更強(qiáng)，其最低抑菌濃度(MIC)為0.5 mg/mL，低于左氧氟沙星(1.0 mg/mL)；左氧氟沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧氟沙星通常不用于肺外感染。2013年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對(duì)PA敏感性分別為77.3%和76.9%[3]。此類藥物為濃度依賴性抗菌藥物，主張1次/d給藥，如左氧氟沙星0.5～0.75 g/d，靜脈滴注。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中度感染，400 mg靜脈滴注，每12 h給藥1次；重癥感染，400 mg靜脈滴注，每8 h給藥1次。

3.2.6氨基糖苷類氨基糖苷類抗菌藥物常用的有阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。2013年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，阿米卡星和慶大霉素對(duì)PA的敏感性分別為86.3%和76.8%[3]。此類藥物通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染。根據(jù)PK/PD理論，此類藥物為濃度依賴性，主張將過(guò)去常用的2次/d給藥方法改為2次劑量集中1次/d使用，但國(guó)內(nèi)外的劑量之間有差別。通常推薦劑量阿米卡星為15 mg/(kg·d)，靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7 mg/(kg·d)，靜脈滴注，1次/d；我國(guó)常用的還有異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為15～20 mg/(kg·d)，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)推薦的劑量為20 mg/(kg·d)，高于我國(guó)的推薦劑量，這值得引起我國(guó)臨床醫(yī)師的注意，一方面提示，我國(guó)在臨床實(shí)踐中可能存在治療劑量不足的情況；另一方面，歐美推薦的劑量是否適合我國(guó)的具體國(guó)情，尚需要我們自己的高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)支持。為減少不良反應(yīng)發(fā)生，此類藥物建議療程通常不超過(guò)1周。

3.2.7多黏菌素2011年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，多黏菌素E對(duì)PA敏感性為96.2%[4]。2013年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示多黏菌素B對(duì)PA敏感性為99.3%[3]。此類藥物腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整。臨床上主要應(yīng)用的是多黏菌素E，國(guó)際上推薦的常用劑量為2.5～5.0 mg/(kg·d)(200～400)×104U/d(100×104U相當(dāng)于多黏菌素E甲磺酸鹽80 mg)，分2～4次靜脈滴注。該類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗假單胞菌碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類、其他抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。在1項(xiàng)提示人工通氣相關(guān)肺炎(VAP)對(duì)照研究中，靜脈注射多黏菌素的臨床有效率達(dá)75%，與對(duì)照組亞胺培南72%的有效率相似[5]。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，多黏菌素聯(lián)合利福平或亞胺培南可用于治療PA感染，但是臨床中如果多黏菌素聯(lián)合亞胺培南應(yīng)用超過(guò)13 d，可能分離出多重耐藥PA(MDR-PA)并對(duì)目前所有抗菌藥物耐藥(包括多黏菌素)[6]。該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對(duì)于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測(cè)。國(guó)內(nèi)該類藥物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少。

3.3聯(lián)合治療體外抗菌研究顯示聯(lián)合治療存在不同程度的協(xié)同作用，如碳青霉烯類(亞胺培南)聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA 4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0%呈現(xiàn)部分協(xié)同作用[7]。臨床研究也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染病死率。包含5個(gè)臨床研究的meta分析顯示，比較單藥與多藥聯(lián)合治療PA感染的療效，聯(lián)合用藥組病死率都要低于單藥治療組10%～20%[8]。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物體外聯(lián)合后均可提高對(duì)PA的敏感性，但氨基糖苷類的增效作用略強(qiáng)于喹諾酮類。所以銅綠假單胞菌肺炎治療的國(guó)內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類；或抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+抗假單胞菌喹諾酮類；或抗假單胞菌喹諾酮類+氨基糖苷類；或者還有雙β-內(nèi)酰胺類治療，如哌啦西林/他唑巴坦+氨曲南。而對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，推薦上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素的治療。

3.4PK/PD理論的應(yīng)用應(yīng)用抗假單胞菌的碳青霉烯類抗菌藥物特別是美羅培南和多尼培南也需要緩慢持續(xù)靜脈滴注1～4 h，目標(biāo)就是保證給藥間隔時(shí)的血藥濃度仍然維持在MIC以上。多尼培南是在體外抗PA活性最強(qiáng)的碳青霉烯類，在1項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，針對(duì)531例VAP患者的治療，多尼培南的臨床緩解率和PA清除率在數(shù)字上高于亞胺培南，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[9]。多黏菌素表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，在體外實(shí)驗(yàn)中以濃度-時(shí)間曲線下面積為最佳抗菌活性指標(biāo)。但是多黏菌素幾乎沒(méi)有抗菌藥物后效應(yīng)，一旦血藥濃度低于MIC 2～6 h后，PA 會(huì)迅速生長(zhǎng)。異質(zhì)性耐藥的結(jié)果導(dǎo)致耐藥菌株取代原有的敏感菌株。因此，從藥效學(xué)角度盡可能的抑制耐藥菌，多黏菌素每6～8 h給藥1次最為理想[10]。

3.5療程對(duì)于PA感染的診斷不確定或者臨床癥狀在3 d內(nèi)穩(wěn)定，推薦8 d療程。如果PA為MDR或PDR，或者重癥醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)，則推薦10～14 d療程。

3.6相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物克拉霉素與氟喹諾酮類藥物加替沙星聯(lián)用可有效清除PA生物膜感染[11]。具有抗菌作用的中藥雙黃連溶液與加替沙星聯(lián)用對(duì)PA生物膜有明顯抑制作用，而且兩藥有明顯的協(xié)同作用[12]。

4耐藥機(jī)制

一般認(rèn)為MDR是指細(xì)菌對(duì)于常見(jiàn)抗菌藥物(包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類)中的3類及3類以上的藥物耐藥，XDR是指細(xì)菌僅對(duì)1～2種抗菌藥物敏感(通常指多黏菌素和替加環(huán)素)，而PDR則是指對(duì)目前所有的抗菌藥物都耐藥的菌株。

PA是需氧的非發(fā)酵糖類的革蘭陰性桿菌，生存能力與抵抗力極強(qiáng)，不需要特殊營(yíng)養(yǎng)，在常溫下生長(zhǎng)良好，且在干燥物體表面可存活數(shù)十天，易發(fā)生體內(nèi)腔道的定植。住院患者，尤其是老年患者中的定植率達(dá)75%，常發(fā)生持續(xù)感染，久治不愈。人體定植是引起肺囊性纖維化和彌漫性泛支氣管炎的最重要的病原菌，PA的耐藥機(jī)制復(fù)雜,主要與以下因素有關(guān)：(1)細(xì)菌產(chǎn)生抗菌活性酶,如金屬β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷鈍化酶;(2)細(xì)菌改變藥物作用的靶位,如青霉素結(jié)合蛋白(PBPS),使DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,從而逃避抗菌藥物的抗菌作用;(3)外膜通透性降低;(4)生物膜形成;(5)主動(dòng)泵出系統(tǒng)等,其中主動(dòng)泵出系統(tǒng)在PA多耐藥機(jī)制中起著主導(dǎo)作用[13]。

5討論

PA存在于潮濕的環(huán)境中，健康人的皮膚、呼吸道和腸道等都定植有該菌。PA具有多種天然和獲得性耐藥機(jī)制，耐藥性強(qiáng)，耐藥機(jī)制復(fù)雜，且具有極強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)能力，對(duì)臨床常用抗菌藥物顯示出不同的耐藥性[14]，是醫(yī)院感染常見(jiàn)的條件致病菌[15]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要高度重視PA的耐藥性監(jiān)測(cè)，嚴(yán)格執(zhí)行消毒制度，認(rèn)真執(zhí)行無(wú)菌操作，加強(qiáng)抗菌藥物的管理和控制，以細(xì)菌培養(yǎng)為前提，微生物抗菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，合理選用抗菌藥物，強(qiáng)化醫(yī)院感染控制措施，防止多重耐藥菌株的產(chǎn)生和播散。

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DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.14.033

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)14-1982-03

(收稿日期：2016-01-10修回日期：2016-03-23)

△通訊作者，E-mail：kejun7312@sina.com。