硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的藥物療效和不良反應觀察

徐玉珍　杜麗嬋　張健民　陳小瓊

[摘要] 目的 研究探討硝蠣丸聯(lián)合米非司酮對子宮肌瘤患者的藥物治療效果和藥物不良反應的影響。 方法 選取2014年9月～2015年9月期間我院確診治療的子宮肌瘤患者136例，依據(jù)隨機分配原則分為硝蠣米非組（n=68）和米非組（n=68），所有患者均給予（25mg/d）米非司酮治療，硝蠣米非組患者在此基礎上給予30g/d的硝蠣丸治療，其中依據(jù)米非司酮使用劑量分為常規(guī)亞組（25mg/d）和小量亞組（12.5mg/d），治療前后給予B超測量子宮體積和子宮內膜病檢，統(tǒng)計分析所有患者療效、不良反應發(fā)生情況，并采用放射免疫法檢測患者血清中雌孕激素和血紅蛋白水平。 結果 硝蠣米非組患者治療總有效率為92.65%，米非組患者治療總有效率為79.41%，前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；在血清中雌孕激素和血紅蛋白水平方面，常規(guī)亞組和小量亞組對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但均明顯優(yōu)于米非組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；米非組患者不良反應發(fā)生率（30.88%）最高，常規(guī)亞組患者不良反應發(fā)生率（20.59%）次之，小量亞組患者不良反應發(fā)生率（11.76%）最低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療可有效提高對子宮肌瘤患者的療效，改善患者內分泌功能，采用小劑量米非司酮治療可降低患者不良反應的發(fā)生，值得臨床作進一步推廣。

[關鍵詞] 硝蠣丸；米非司酮；子宮肌瘤；療效；不良反應

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2016）01-58-04

[Abstract] Objective To investigate the curative effect and adverse reactions of Xiaoliwan combined mifepristone in uterine fibroids. Methods 136 patients with uterine fibroids in our hospital from September 2012 to November 2014 were selected and divided into a Xiaoli-mifepristone （OOM） group （n=68） and a mifepristone group （n=68） according to the random distribution method.All patients were given mifepristone （25mg/d），besides， OOM group were further given 30g/d Xiaoliwan.According to the dosage mifepristone OOM was divided into a normal subgroup （25mg/d） and a small dose subgroup （12.5mg/d）.Type-B ultrasonic was applied in measurement of volume of uterus and endometrial before and after treatment.Curative effect and adverse reactions were analyzed.Serum progesterone and hemoglobin level were detected by radioimmunoassay. Results Total effective rate of OOM group was 92.65%，which was significantly higher than the 79.41% of mifepristone group （P<0.05）.Estrogen and progestational hormone and serum hemoglobin levels of the normal subgroup and small dose subgroup had no significant difference （P>0.05），and both of above items of the normal subgroup and small dose subgroup were better than that in the mifepristone group （P<0.05）.Adverse reactions rates of mifepristone group （30.88%） was higher than that in the normal subgroup （20.59%） and small dose subgroup （11.76%），and the adverse reactions rates of normal group was higher than that of the small dose subgroup （P<0.05）. Conclusion Xiaoliwan combined with mifepristone therapy can effectively improve the curative effect and endocrine function of patients with uterine fibroids.Low-dose mifepristone treatment can decrease the occurrence of adverse reactions， is worth of further clinical promotion.

[Key words] Xiaoliwan；Mifepristone；Uterine fibroids；Effective；Adverse reactions

子宮肌瘤屬于一種臨床上最常見的良性腫瘤，其發(fā)病機制尚未清楚，主要是由于多種因素共同作

用下，引起子宮平滑肌細胞增生，導致肌瘤的形成和發(fā)生[1]。子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展主要與育齡、性生活不協(xié)調、激素代謝紊亂有關，可致使患者貧血、不孕等并發(fā)癥的發(fā)生，嚴重影響患者的生活質量[2]。近年來，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生了顯著的變化，子宮肌瘤的發(fā)病呈現(xiàn)出上升的趨勢。目前，子宮肌瘤的傳統(tǒng)治療方式以手術為主，可有效切除病變瘤體，但手術所致的創(chuàng)傷及引起的并發(fā)癥在一定程度上降低對患者的療效[3]。因此，非手術治療逐漸被應用于治療子宮肌瘤中，其中米非司酮作為一種強抗孕激素，具有調節(jié)機體激素代謝的作用，被廣泛應用于藥物治療中，但由于具有一定的毒副作用，療效較為不理想[4-5]。對此，為了進一步提高對子宮肌瘤患者的治療效果和降低患者的不良反應，我院通過給予患者使用中藥制劑硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療，療效得到充分的肯定，提高治療效果和降低患者的不良反應，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月～2014年11月期間我院確診治療的子宮肌瘤患者136例，依據(jù)隨機分配原則分為硝蠣米非組和米非組各68例，米非組：年齡28～49歲，平均（39.67±8.32）歲，病程1～5年，平均（2.15±0.84）年，肌瘤體積25～121cm3，平均（67.48±18.24）cm3；硝蠣米非組：年齡27～51歲，平均（38.92±8.07）歲，病程1～5年，平均（2.32±0.86）年，肌瘤體積26～119cm3，平均（61.25±18.11）cm3，其中依據(jù)米非司酮使用劑量分為常規(guī)亞組和小量亞組各34例，兩組患者在年齡、病程、肌瘤體積等基本資料對比無顯著差異，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），一般資料具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準[6]：（1）經(jīng)B超和臨床癥狀等檢測證實為子宮肌瘤；（2）瘤體最小徑線>25mm；（3）治療前3個月內未接受其他子宮肌瘤的藥物和物理治療；（4）簽署知情同意書且經(jīng)醫(yī)藥倫理委員會審批通過；排除標準[7]：（1）有米非司酮的禁忌證；（2）伴有心、肝、腎等重要臟器嚴重性疾病；（3）有精神病史；（4）拒絕或中途終止參與本次研究。

1.3 方法

米非組僅給予米非司酮治療：所有患者治療前進行B超和臨床癥狀等檢測，無任何不適后，從月經(jīng)周期開始第1天后，于晚上睡前口服米非司酮（上海新華聯(lián)制藥有限公司，H10950202），25mg/d，每天1次，持續(xù)3個月（12～13周）。

硝蠣米非組患者在此基礎上加用硝蠣丸治療：硝蠣米非組患者在米非司酮治療基礎上給予硝蠣丸口服治療，但根據(jù)米非司酮的劑量分為常規(guī)劑量和小量亞組，常規(guī)劑量為25mg/d，小量亞組患者服用劑量為12.5mg/d，每天一次，持續(xù)3個月（12～13周）[8]。硝蠣丸：10g/次，每天3次，在月經(jīng)來潮時停用，持續(xù)3個月（12～13周）。硝蠣丸成分及制法：桂枝2000g、祈艾2000g、紅花2000g、青皮2000g、茯苓2000g、 桃仁2000g、卷柏2000g、黃柏2000g、丹皮2000g、赤芍2000g、黃芪2000g、鱉甲2000g、香附2000g、黃芩2000g、續(xù)斷2000g、海螵蛸2000g、生牡蠣6000g，取黃芪，洗凈，分別加水約10000mL煎煮兩次，每次沸后1h。合并兩次水煎液，濃縮至適量備用。取其余16種藥物用流通蒸汽滅菌30min，干燥，粉碎成細粉，過七號篩。粉末加上述濃縮液，適量煉蜜及水混合泛丸，干燥，過篩，分裝。

1.4 血液采集和檢測

所有患者治療后復診時給予早晨空腹處理，抽取左上臂靜脈血6mL，分別平均置入無菌抗凝試管A、B、C中并放入冷藏庫，次日對所有血液標本進行一次性解凍和通過全自動離心分離機進行血清分離，取上清液并采用放射免疫法檢測患者血清中雌、孕激素和血紅蛋白水平，所有操作均由同一名醫(yī)師在無菌條件下依據(jù)相關規(guī)定進行。

1.5 觀察指標和標準

所有患者在出院后通過電話和復診方式進行為期15周的隨訪，治療前后給予B超測量子宮體積和子宮內膜病檢，統(tǒng)計分析所有患者療效、血清中雌孕激素和血紅蛋白水平和不良反應發(fā)生情況，其中不良反應主要包括月經(jīng)停經(jīng)、乳房脹痛、子宮痙攣、腹痛等；所有數(shù)據(jù)均由兩名經(jīng)驗豐富醫(yī)師采用雙盲法進行讀取或評估，意見不一時由另一名同等資格醫(yī)師參與評判，最終結果遵從少數(shù)服從多數(shù)原則[9]。

療效評估標準[10]：經(jīng)B超檢測，臨床癥狀、瘤體基本消失、子宮大小基本恢復正常為顯效，臨床癥狀明顯緩解、瘤體縮小體積>60%、子宮大小恢復良好為有效，臨床癥狀瘤體無明顯緩解縮小或病情加重為無效。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 硝蠣米非組和米非組患者治療效果情況比較

硝蠣米非組患者治療總有效率為92.65%，米非組患者治療總有效率為79.41%，前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 常規(guī)亞組、小量亞組和米非組患者血清中雌孕激素和血紅蛋白水平比較

在血清中雌孕激素和血紅蛋白水平方面，常規(guī)亞組和小量差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但均明顯優(yōu)于米非組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 常規(guī)亞組、小量亞組和米非組患者不良反應發(fā)生情況比較

米非組患者不良反應發(fā)生率為30.88%（21/68），常規(guī)亞組患者不良反應發(fā)生率為20.59（7/34）次之，小量亞組患者不良反應發(fā)生率為11.76%（4/34），米非組>常規(guī)亞組>小量亞組，差異有統(tǒng)計學意義（x2米非-常規(guī)=3.851，x2米非-小量=4.477，x2常規(guī)-小量=3.921，P<0.05），見圖1。

3 討論

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，是女性生殖器官最常見的良性腫瘤之一，主要臨床表現(xiàn)有不規(guī)則陰道流血、腹部包塊、下腹墜脹感、白帶增多等癥狀，嚴重時可致使腹部急性疼痛、不孕等，嚴重降低患者的生活質量[11]。目前，手術切除方式是子宮肌瘤的傳統(tǒng)治療手段，可有效切除病變瘤體，但隨著藥物治療的發(fā)展和人們的需求，無創(chuàng)性治療越發(fā)受到關注[12-13]。米非司酮作為一種化學合成的甾體類藥物，具有抗糖皮質激素、抗孕激素等作用，可有效抑制子宮肌瘤組織分裂，被廣泛應用于治療子宮肌瘤中[14]。硝蠣丸是一種中藥濃縮藥丸，具有活血化瘀、軟堅散結的功效，主要用于婦人血脈阻絡所致癥塊，即子宮肌瘤[15]。

本研究結果顯示，我院通過硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療的子宮肌瘤患者治療總有效率明顯高于單純米非司酮治療的患者；其中硝蠣丸聯(lián)合常規(guī)劑量米非司酮治療和小劑量米非司酮治療的患者在血清中雌、孕激素和血紅蛋白水平方面對比無顯著差異，但均明顯優(yōu)于單純米非司酮治療的患者。研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤的病因較為復雜且發(fā)生機制尚未清楚，但子宮肌瘤作為一種激素依賴性腫瘤，患者體內雌、孕激素可促進肌瘤細胞有絲分裂，致使肌瘤快速生長，導致病情加重，隨著瘤體的增大，對子宮、陰道的壓迫也隨之增強，使患者出現(xiàn)月經(jīng)過多或不規(guī)則陰道流血，最終引起失血性貧血，表現(xiàn)為血清中血紅蛋白水平過低。在治療過程中，米非司酮作為一種強抗孕激素，可有效與孕酮受體及糖皮質激素受體結合，發(fā)生拮抗作用，降低子宮內雌、孕激素水平，同時抑制子宮肌瘤組織中上皮生長因子基因表達，達到抑制瘤體生長的作用[16-17]。而在中醫(yī)角度認為子宮肌瘤屬于中醫(yī)學的瘕、月經(jīng)過多、崩漏等范疇，其病因為風冷寒邪入侵或濕邪、熱邪與氣血相結，氣血運行受阻，或情志過激，氣機郁滯，臟腑氣血失和，經(jīng)脈氣血不暢形成瘀血。硝蠣丸作為一種中藥藥丸，其成分中桂枝具有發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈之功效，茯苓、香附具有滲濕利水、健脾和胃、寧心安神之功效，牡蠣、海螵蛸、鱉甲具有破瘀消癥、軟堅散結之功效，紅花、桃仁具有益氣養(yǎng)血、活血化瘀之功效，赤芍、續(xù)斷、青皮具有養(yǎng)血滋陰、止痛護肝之功效，可有效調節(jié)機體臟腑氣血，祛除體內陰邪之氣，具有改善機體內分泌代謝功能，調節(jié)肌瘤組織雌、孕激素水平，全方共奏活血化瘀、燥濕化痰、軟堅散結、益氣養(yǎng)血之效，有效緩解了患者的臨床癥狀，改善患者失血性貧血，恢復機體血清中血紅蛋白水平，形成良好的循環(huán)，逐漸提高患者的體質。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，單純米非司酮治療的患者不良反應發(fā)生率最高，硝蠣丸聯(lián)合常規(guī)劑量米非司酮治療的患者不良反應發(fā)生率次之，硝蠣丸聯(lián)合小劑量米非司酮治療的患者不良反應發(fā)生率最低，但療效與常規(guī)劑量米非司酮治療的患者基本一致，表明小劑量米非司酮治療對機體毒副作用影響較低，可有效降低患者不良反應的發(fā)生，提高患者的耐受能力，具有較高的可行性和安全性，有利于提高患者服藥的依從性，營造良好的治療氛圍。

綜上所述，硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療可有效提高對子宮肌瘤患者的療效，改善患者內分泌功能，采用小劑量米非司酮治療可降低患者不良反應的發(fā)生，值得臨床作進一步推廣。

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（收稿日期：2015-09-11）