走近諾貝爾獎（十四）修復遺傳物質(zhì)

楊先碧

在自然界中，生命本身如果不定期修復，就會生病甚至死亡。在生物體中，最為核心的物質(zhì)是細胞核內(nèi)的遺傳物質(zhì)DNA。那么，是誰在幫助生物維修這些DNA呢？最近三位科學家因為從分子水平上揭示了細胞是如何修復損傷的DNA及保護遺傳信息的，而獲得了2015年諾貝爾化學獎。

如果生物體內(nèi)的遺傳物質(zhì)DNA不斷出錯，那么生命將會被各種疾病所困擾，地球上的生命將難以延續(xù)下去。科學界曾經(jīng)認為，生命之所以相對穩(wěn)定，是因為DNA相對穩(wěn)定。但是，實際上，我們體內(nèi)的DNA每天都會發(fā)生很多的組裝差錯，或者受到外來的傷害。那么，面對如此多的差錯和傷害，該怎么辦呢？來自瑞典的生物化學家托馬斯·林達爾、美國生物化學家保羅·莫德里奇和擁有美國、土耳其雙重國籍的生物化學家阿齊茲·桑賈爾三位科學家告訴我們：我們也不必過于擔心DNA損傷帶來的危害，因為生命是十分智能且頑強的，細胞自有一群維修D(zhuǎn)NA的“工程隊”。他們發(fā)現(xiàn)了DNA維修的秘密。

我們身體內(nèi)的DNA

容易受傷的DNA

DNA是細胞內(nèi)的一種遺傳物質(zhì)，中文名為“脫氧核糖核酸”，主管傳遞生命的遺傳信息。DNA是一種具有雙鏈結(jié)構(gòu)的分子，由脫氧核糖、磷酸及四種含氮堿基組成。人類幾乎每個細胞里都有DNA，它們編碼了人體全部的遺傳信息。一個細胞里的DNA全長超過2米，人體內(nèi)所有的DNA連起來可以往返地球和太陽之間250次。

30多年前，科學界曾認為DNA是非常穩(wěn)定的分子，在某個生物的一生中不會發(fā)生變化。但是，科學家很快發(fā)現(xiàn)，DNA其實很容易受傷。細胞內(nèi)的DNA每天因紫外線輻射、受自由基和致癌物等影響而受損;即使沒有這些外部“攻擊”，基因分子內(nèi)部也不穩(wěn)定，一個基因組每天都會發(fā)生上千次的自然變化。此外，生物體內(nèi)每天都在進行數(shù)百萬次的細胞分裂，當基因被復制時可能出現(xiàn)缺陷。

然而，生命要想正常地生存和繁衍，遺傳物質(zhì)必須保持相對地穩(wěn)定。如果沒有一個合理的機制來防止上述那些失誤，那么生命的遺傳物質(zhì)將會千瘡百孔，生物個體將會出現(xiàn)各種各樣的疾病，每個物種也將在混亂中走向變異和消亡，地球上的生物將會加速演化和滅亡，生態(tài)系統(tǒng)也會變得極端混亂，最終所有的地球生命將難以適應這種快速變化而滅絕，地球?qū)⒊蔀榛哪?/p>

令我們深感欣慰的是，上述場景都只是“假如”。生命不會如此脆弱，這是因為細胞核有多組能監(jiān)控DNA的“工程隊”（分子系統(tǒng)），它們無時無刻不在發(fā)揮著維修D(zhuǎn)NA的作用。這種作用還有一個更為專業(yè)的說法：DNA修復。科學家也常常把DNA中的基因編碼序列比喻成“生命的天書”，那么也可以說維修D(zhuǎn)NA的分子系統(tǒng)是保護“天書”的“衛(wèi)戍部隊”。

DNA修復是細胞對DNA受損傷后的一種反應，這種反應可能使DNA結(jié)構(gòu)恢復原樣，重新執(zhí)行它原來的功能;但有時并非能完全消除DNA的損傷，只是使細胞能夠耐受這DNA的損傷而能繼續(xù)生存。

三種修復方法

細胞用來修復DNA的“工程隊”由不同的酶（其成分為蛋白質(zhì)）組成，它們始終監(jiān)控著DNA中的基因，一旦出現(xiàn)損傷就立即進行修復。細胞對受傷的DNA進行修復有很多種方法，三位獲獎科學家發(fā)現(xiàn)了其中三種不同的方法。

就在科學界曾經(jīng)普遍認為DNA結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的時候，瑞典生物化學家托馬斯·林達爾在實驗中對此產(chǎn)生了懷疑。他把DNA單獨提取出來后，發(fā)現(xiàn)它根本沒有人們想象的那么穩(wěn)定。此后的幾十年里，他發(fā)現(xiàn)細胞里有一種獨特的酶，專門尋找一種特定的堿基錯誤。找到錯誤后，就簡單粗暴地把它從DNA的鏈條上切掉，從而修復它。這種修復叫作“堿基切除修復”。1996年，林達爾成功地在試管內(nèi)重現(xiàn)了人體細胞內(nèi)的DNA修復過程。

有意思的是，林達爾所獲得的成功是從失敗開始的。最初林達爾研究的不是DNA，而是RNA。雖然RNA和DNA一樣都和生物的遺傳有關(guān)，但是RNA早就被公認為“不穩(wěn)定分子”。這是因為RNA是單鏈條的，而DNA如同雙鏈條擰成的“麻花”，結(jié)構(gòu)要穩(wěn)定得多。在常規(guī)的實驗室條件下被提取出來的RNA很快就會瓦解，這使得林達爾的研究很受挫。在20世紀60年代末，林達爾突發(fā)奇想：既然RNA這么難折騰，那么DNA真的如同傳說中的那么堅強嗎？后來他經(jīng)過一系列嚴格設(shè)計的實驗之后，向科學界宣布DNA其實也很容易受傷，從此林達爾走上研究DNA修復的“星光大道”，也拉開了生物學中DNA修復研究的序幕。

美國生物化學家保羅·莫德里奇對DNA的興趣得益于他的父親——一位生物學老師的指引。1963年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克因發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)而榮獲諾貝爾獎后，莫德里奇的父親對他說道：“你應該研究一下關(guān)于DNA的東西?！睅啄旰?，“關(guān)于DNA的東西”成為莫德里奇人生的核心。20世紀70年代末，莫德里奇對DNA腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（DAM）發(fā)生興趣。這種酶可以將甲基原子團連接到DNA上。

我們都知道，DNA是雙鏈結(jié)構(gòu)，但它在復制的過程中會拆成兩條，各自作為模板形成新鏈條。但是，在復制的過程中難免會出錯，這樣兩邊的堿基就對不上號了。這相當于一把鑰匙錯配了一個鎖。細胞是如何處理這種DNA錯配的呢？莫德里奇發(fā)現(xiàn)，細胞會對DNA的鏈條進行標記。而他所研究的DAM可以憑借這個標記來判斷哪個鏈條是舊有的、哪個鏈條是新加的，從而知道該去修復誰。這種修復叫“錯配修復”。

生物化學家阿齊茲·桑賈爾本是一名外科醫(yī)生，在科研生涯的早期，桑賈爾對生物化學的興趣來源于細菌的死里逃生。他發(fā)現(xiàn)，即使細菌暴露在紫外線輻射之下奄奄一息，但當它們再受到可見藍光的照射時，就可以很快恢復狀態(tài)。桑賈爾對這看起來神奇的現(xiàn)象感到匪夷所思，究竟是什么使得細菌死里逃生？

1976年，桑賈爾發(fā)現(xiàn)了可以修復紫外損傷DNA的光解酶。他首次發(fā)現(xiàn)，光解酶可以識別紫外輻射DNA損傷，并切除調(diào)DNA的受損部位。隨后，DNA聚合酶以完好的DNA鏈為模板，合成正常的序列用以彌補被切除的那部分，DNA連接酶將新合成的片段與原DNA鏈相連。由此，細菌中“核苷酸切除修復”機制就這樣誕生了。

除了以上三種DNA修復機制之外，保衛(wèi)DNA的“工程隊”還有許多其他修復機制。它們每天糾正成千上萬的錯誤，讓包括人類在內(nèi)的生物能世世代代存活下去。

治療癌癥的新線索

諾貝爾評獎委員會在頒獎詞中寫到：三位科學家在分子領(lǐng)域繪制出了細胞如何完成DNA修復及保護遺傳信息;他們的工作為活細胞功能的認知提供了基礎(chǔ)知識，研究成果在未來甚至可以為癌癥等疑難雜癥的治療方法提供新的線索。林達爾認為，諾貝爾評獎委員會的評價是很中肯的。他表示，DNA大量受損會誘發(fā)癌癥和其他嚴重疾病，“因此我們希望盡可能地對抗這種損傷，而第一步要做的，就是摸透這些損傷形成的機理?！?/p>

DNA修復機制確保了維持生命存在的遺傳物質(zhì)DNA的穩(wěn)定性，這一機制是維持生命體健康的根本。如果細胞不具備這修復功能，就無法對付經(jīng)常在發(fā)生的DNA損傷事件，生命就不能生存。所以研究DNA修復也是探索生命的一個重要方面。

從DNA修復機理出發(fā)，可以為人們防治疾病提供種種線索和方法。例如，不良生活方式會改變和影響細胞中的DNA，從而影響DNA修復系統(tǒng)的蛋白質(zhì)，然后削弱和抑制上述三種DNA修復系統(tǒng)以及其他DNA修復系統(tǒng)。所以，從生活方式上著手可以增強DNA修復系統(tǒng)，我們可以主動有效地避免導致DNA受損的事物，從而減少疾病的發(fā)生。例如，減少紫外線照射、少喝酒、不吸煙等。

另一方面，DNA修復系統(tǒng)和機理的發(fā)現(xiàn)也可直接應用于疾病治療，可以通過基因檢測篩查診斷遺傳性腫瘤，早診斷早預防早治療，還可以通過產(chǎn)前診斷阻斷基因缺陷傳給后代。我們已經(jīng)知道，參與DNA修復的“工程隊”出錯可能危及正常的細胞。雖說DNA出錯可能引發(fā)癌癥的出現(xiàn)，同樣，它們也可能反過來阻止癌細胞的擴散。因此，在DNA修復系統(tǒng)和機理的指導下，治療癌癥的方式之一就是利用癌細胞已經(jīng)受損或削弱的DNA修復系統(tǒng)，加速癌細胞死亡（凋亡），治愈癌癥。

目前，根據(jù)DNA修復機理研發(fā)的藥物中最為著名的是聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP）抑制劑，這既是當今癌癥治療的一個新靶點，也是利用DNA修復原理形成的一種新化療方法（藥物）。在DNA修復機理的啟示下，如今已有10種左右的PARP抑制劑在臨床使用或進行臨床試驗，這些藥物就是不讓癌細胞的DNA修復系統(tǒng)正常工作。未來，這方面的新藥還會層出不窮，我們的健康也就能夠得到更為有效地保障。

2015年諾貝爾化學獎獲得者簡介

托馬斯·林達爾，生于1938年，瑞典生物化學家。1970年，在瑞典斯德哥爾摩卡羅琳斯卡醫(yī)學院獲醫(yī)學博士學位，隨后去美國普林斯頓大學和洛克菲勒大學作博士后研究。移居英國后，他于1981年加入了帝國癌癥研究基金會（現(xiàn)在的英國癌癥研究中心）作研究人員。

阿齊茲·桑賈爾，生于1946年，土耳其、美國生物化學家。1969年，在土耳其的伊斯坦布爾大學獲醫(yī)學博士學位。1979年，在美國得克薩斯大學達拉斯分校獲得分子生物學博士學位。2005年，當選為美國國家科學院院士。目前是美國北卡羅來納大學教堂山分校莎拉·格雷厄姆·凱南學院生物化學教授。

保羅·莫德里奇，生于1946年，美國生物化學家。1973年，在美國斯坦福大學獲得博士學位。目前在杜克大學和霍華德休斯醫(yī)學研究所擔任研究員。