• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    TDGF1基因研究概況

    2016-03-11 20:54:31劉紅羽呂文發(fā)
    關(guān)鍵詞:成肌細(xì)胞胚胎活化

    楊 雪,王 軍;劉紅羽;呂文發(fā)*

    (1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,動(dòng)物繁殖生物技術(shù)研究室,吉林長(zhǎng)春 130118;2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,動(dòng)物繁殖生物技術(shù)研究室,吉林長(zhǎng)春 130118)

    TDGF1基因研究概況

    楊 雪1,王 軍2;劉紅羽2;呂文發(fā)2*

    (1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,動(dòng)物繁殖生物技術(shù)研究室,吉林長(zhǎng)春 130118;2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,動(dòng)物繁殖生物技術(shù)研究室,吉林長(zhǎng)春 130118)

    畸胎瘤衍化生長(zhǎng)因子(teratocarcinoma-derived growth factor1,TDGF1)是一種調(diào)控細(xì)胞存活、增殖、分化和遷移的小分子糖基磷脂酰肌醇(GPI)結(jié)合蛋白。TDGF1在正常組織中一般不表達(dá)或僅部分組織少量表達(dá),在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)極顯著。以往有關(guān)TDGF1的報(bào)道多集中于腫瘤和早期胚胎發(fā)育,研究發(fā)現(xiàn),TDGF1通過調(diào)控肌肉生成抑制素(myostatin, MSTN)信號(hào)參與成肌細(xì)胞的增殖分化。在肌源性細(xì)胞中,TDGF1的表達(dá)是CFC(Cripto-1/FRL-1/Crypic)區(qū)與ALK4(anaplastic lymphoma kinase 4)結(jié)合從而轉(zhuǎn)化MSTN信號(hào)。下調(diào)TDGF1,MSTN的信號(hào)隨之減弱,表明TDGF1對(duì)肌源性細(xì)胞中MSTN調(diào)控的重要性,并且EGF和CFC區(qū)對(duì)MSTN的調(diào)控都很重要。論文綜述了TDGF1的分子基礎(chǔ)研究及其對(duì)成肌細(xì)胞增殖分化的作用。

    畸胎瘤衍化生長(zhǎng)因子;信號(hào)通路;肌肉生成抑制素;成肌細(xì)胞

    TDGF1由Alfredo等1987 年發(fā)現(xiàn),是從未分化的人畸胎瘤細(xì)胞 NTERA2 細(xì)胞系 cDNA文庫(kù)中釣取并鑒定的基因[1]。編碼TDGF1的基因定位于常染色體 3p21.3,基因全長(zhǎng) 2 kb或1.7 kb,分別包含6個(gè)外顯子、5個(gè)內(nèi)含子,4個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子,開放閱讀框564 bp。編碼的蛋白位于EGF-CFC(epidermis growth factor-cripto-1 / FRL-1 / crypic)區(qū),由 188 個(gè)氨基酸組成,其中EGF結(jié)構(gòu)域和 CFC結(jié)構(gòu)域是 TDGF1蛋白內(nèi)部具有標(biāo)志性的功能結(jié)構(gòu)域[2]。所有的EGF-CFC蛋白在EGF區(qū)都含有一個(gè)O-糖苷鍵型巖藻糖基化位點(diǎn),是作為TGF-β、Nodal和GDF1的共同受體所必需的位點(diǎn)。大多數(shù)動(dòng)物的EGF-CFC蛋白是細(xì)胞相關(guān)糖蛋白,包含第171~202氨基酸,片段大小為18 ku~21 ku。然而小鼠和人類的TDGF1蛋白分別是24、28、36 ku,原因是形成了N-糖苷鍵絲氨酸殘基和O-糖苷鍵天冬氨酸殘基。TDGF1全部生物活性的表達(dá)需要完整的EGF和CFC區(qū),所有的EGF-CFC蛋白都包含1個(gè)信號(hào)序列、1個(gè)特異性EGF類似區(qū)、1個(gè)絲氨酸富含區(qū)是CFC區(qū)、1個(gè)疏水的碳末端。盡管所有的家族成員在EGF和CFC區(qū)都表現(xiàn)出高度同源性,小鼠和人的EGF-CFC區(qū)的序列相似性高達(dá)94%,但是整個(gè)序列的同源性僅達(dá)到22%~32%,這表明N末端和C末端無(wú)生物學(xué)功能,只是減少序列的相似性。TDGF-1 蛋白的C-端包括一個(gè)磷脂酰肌醇(GPI)錨定位點(diǎn),是TDGF1蛋白的細(xì)胞膜結(jié)合位點(diǎn)[3]。

    1 TDGF1 調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑

    1.1 Nodal/ALK4/ALK7/Smad2信號(hào)通路

    在胚胎發(fā)育期間,EGF-CFC蛋白作為細(xì)胞表面Nodal 共同受體,活化絲/蘇氨酸激酶(ALK4)和Ⅱ型受體(ActRⅡB)復(fù)合物,此生化機(jī)制對(duì)Nodal結(jié)合ALK4/ActRⅡB受體復(fù)合物并且刺激Smad2磷酸化是必不可少的[4]。TDGF1也可以直接和絲/蘇氨酸激酶受體ALK7相互作用增強(qiáng)ALK7結(jié)合Nodal的能力。盡管TDGF1可增強(qiáng)ALK7的信號(hào)活性,但Nodal是在TDGF1缺失時(shí)直接結(jié)合ALK7。Nodal與ALK4 的結(jié)合是TDGF1 依賴性的;而與ALK7的結(jié)合是TDGF1 非依賴性,定點(diǎn)誘變?cè)囼?yàn)表明TDGF1與Nodal相互作用在EGF區(qū),而TDGF1結(jié)合ALK4是在CFC區(qū)。Nodal信號(hào)在胚胎發(fā)育初期對(duì)TDGF1調(diào)控胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞分化是必不可少的[5]。

    1.2 Activin/ALK4/ALK7/Smad2信號(hào)通路

    研究發(fā)現(xiàn),在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,膜錨定型TDGF1 的CFC結(jié)構(gòu)域可以與Activin相互作用,但是這種結(jié)合作用依賴于ActRⅡ的存在,形成一個(gè)由Activin- ActRⅡ-TDGF1 三者構(gòu)成的復(fù)合物,激活素受體活化機(jī)制是通過與Ⅱ型受體(ActRⅡ)結(jié)合并磷酸化,之后活化Ι型受體(ALK4),激活素受體機(jī)制是高度繁瑣復(fù)雜的,除激活素外,還可與Nodal、GDF1、GDF3、MSTN形成信號(hào)復(fù)合物[6]。激活的Ⅰ型受體繼而活化絲氨酸/蘇氨酸激酶活性,磷酸化底物Smad2/3蛋白,活化狀態(tài)的Smad2/3磷酸化Smad4,Smad4將信號(hào)攜帶進(jìn)入細(xì)胞核,并與DNA直接相互作用共同活化或者抑制不同類型細(xì)胞,導(dǎo)致活化或者是抑制目的基因[7]。

    1.3 Glypican-1/c-Src/MAPK/AKT信號(hào)通路

    TDGF1能夠活化撕裂原活化蛋白激酶(ras/raf/MAPK)和磷脂酰肌醇(PI3-K/AKT/GSK-3b)信號(hào)通路。由于在人類的幾個(gè)癌細(xì)胞系條件培養(yǎng)液中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可溶性TDGF1存在,很有可能是具有功能的可溶性TDGF1是從細(xì)胞膜自然裂解而來(lái)?;罨@些信號(hào)通路可以獲得無(wú)GPI的可溶性TDGF1重組蛋白,這兩條細(xì)胞內(nèi)通路的激活與癌癥進(jìn)程相關(guān)。除此之外,這兩條通路的活化發(fā)生在TDGF1與磷脂酰肌醇聚糖-1(GPI-1)直接結(jié)合的條件下,作為幾個(gè)不同的生長(zhǎng)因子的共同受體發(fā)揮作用[8]。

    2 TDGF1與胚胎發(fā)育及腫瘤的關(guān)系

    已有研究表明TDGF1在胚胎發(fā)育階段起到非常重要的作用,尤其在干細(xì)胞更新、多功能型分化和存活方面,同樣在癌癥進(jìn)程中表達(dá)。癌癥進(jìn)展相當(dāng)于胚胎發(fā)育在時(shí)間和空間上的錯(cuò)誤表現(xiàn)。在早期胚胎發(fā)育階段EGF-CFC蛋白作為必不可少的共同受體轉(zhuǎn)化TGF-β家族蛋白信號(hào),TDGF1與TGF-β家族配體Nodal都是胚胎發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子,而且是人類和小鼠胚胎干細(xì)胞未分化的標(biāo)志[9],在正常成體組織中表達(dá)極少[10]。同樣,TDGF1在胚胎發(fā)育期間被證實(shí)活化Nodal/ALK4非依賴型信號(hào)通路參與結(jié)合GPI-1并且隨后活化兩條細(xì)胞內(nèi)通路[11]。在小鼠的發(fā)育過程中,在小鼠交配后的第4天的囊胚中TDGF1最早出現(xiàn)在滋養(yǎng)層細(xì)胞和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中,當(dāng)原腸胚形成時(shí)TDGF1在外胚層表達(dá),之后的發(fā)育中TDGF1的表達(dá)受到高度限制,在第6.5天的囊胚中TDGF1出現(xiàn)在外胚層細(xì)胞中,并且形成中胚層。在囊胚期的第8.5天TDGF1在心肌層表達(dá)。小鼠TDGF1在心前中胚層表達(dá)并且在早期心臟系統(tǒng)分化過程中發(fā)揮重要的作用。在多功能胚胎干細(xì)胞中敲除純合體TDGF1基因會(huì)損害胚胎干細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞的能力,但并未影響胚胎干細(xì)胞分化成其他類型的細(xì)胞[12]。敲除TDGF1導(dǎo)致形成的胚胎只有頭部沒有軀干,表明缺少TDGF1會(huì)導(dǎo)致胚胎中胚層和外胚層存在嚴(yán)重的缺陷但并不會(huì)對(duì)神經(jīng)外胚層的形成造成損害。

    在幾種人類腫瘤樣本中,如結(jié)腸癌、卵巢癌和胃癌,檢測(cè)到TDGF1的高頻率表達(dá)[13]。也有研究表明,過表達(dá)TDGF1與小鼠的乳腺癌惡化相關(guān)[14]。TDGF1不僅調(diào)控細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移,而且在腫瘤發(fā)生的各個(gè)階段起到至關(guān)重要的作用[10]。體外試驗(yàn)研究表明,TDGF1具有很強(qiáng)的促進(jìn)血管生成功能。TDGF1以濃度依賴型方式促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和入侵,并且在基底膜基質(zhì)促進(jìn)血管類似結(jié)構(gòu)形成[15]。當(dāng)小鼠乳腺上皮細(xì)胞在涂有細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的多孔過濾器上培養(yǎng)時(shí),過表達(dá)的TDGF1不僅可以促進(jìn)細(xì)胞增殖,趨化和遷移,而且在Ⅰ型膠原蛋白基質(zhì)上形成管道狀結(jié)構(gòu)[2,16]。用小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)刺激小鼠乳腺,發(fā)現(xiàn)TDGF1在乳腺增生和乳腺癌進(jìn)程中過表達(dá)[17]。在人乳腺癌和小鼠表皮癌中發(fā)現(xiàn)TDGF1與EGF相關(guān)多肽共表達(dá),表明不同的生長(zhǎng)因子在癌細(xì)胞的自主增殖中能夠相互作用[18]。

    3 TDGF1與成肌細(xì)胞及MSTN的關(guān)系

    TDGF1是典型的致癌因子,以往的研究多集中在腫瘤發(fā)生、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面[3,19]。目前也有報(bào)道TDGF1參與成肌細(xì)胞的增殖分化,但是相關(guān)研究極少。MSTN也被稱為生長(zhǎng)分化因子8(GDF-8),在骨骼肌中特異性表達(dá)并且作為成肌細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控抑素發(fā)揮作用。已有報(bào)道在成年小鼠成肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TDGF1可以調(diào)控MSTN信號(hào),下調(diào)TDGF1的表達(dá)可減弱MSTN的信號(hào)[20]。對(duì)小鼠的研究表明,過表達(dá)TDGF1可通過抑制MSTN信號(hào)而促進(jìn)C2C12細(xì)胞增殖[21]。此外,Adriano Buzzati-Traverso實(shí)驗(yàn)室報(bào)道,小鼠TDGF1可促初級(jí)成肌細(xì)胞有絲分裂,對(duì)成肌細(xì)胞的增殖影響是濃度依賴型。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),TDGF1通過抑制MSTN的作用,從而修復(fù)骨骼肌損傷并促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞向肌源性細(xì)胞分化[22]。

    MSTN與激活素類似,通過細(xì)胞表面受體復(fù)合體(Ⅰ型和Ⅱ型)來(lái)對(duì)目標(biāo)細(xì)胞起作用。MSTN結(jié)合Ⅱ型絲/蘇氨酸激酶受體ActRIIB之后通過Ⅰ型受體ALK4(ActRIB)或者ALK5(TGF-β receptor I)[23]。在肌源性細(xì)胞中,TDGF1的表達(dá)是CFC區(qū)與ALK4結(jié)合,激活Smad2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而轉(zhuǎn)化MSTN信號(hào)。EGF和CFC區(qū)對(duì)MSTN的調(diào)控都很重要。在成肌細(xì)胞中敲除TDGF1與敲除ALK4機(jī)制相同,都會(huì)導(dǎo)致MSTN磷酸化減弱,敲除TDGF1導(dǎo)致成肌細(xì)胞發(fā)生分化,這個(gè)觀點(diǎn)支持TDGF1可以控制肌源性細(xì)胞分化[24]。本實(shí)驗(yàn)室通過TDGF1與MSTN相互作用對(duì)C2C12細(xì)胞增殖的影響進(jìn)行研究,試驗(yàn)結(jié)果表明,MSTN通過TDGF1激活其信號(hào)通路,啟動(dòng)Smad蛋白磷酸化,導(dǎo)致MyoD1基因表達(dá)量顯著下調(diào)從而抑制C2C12細(xì)胞的增殖作用。

    4 展望

    在目前的研究中,基因敲除試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ALK4是Ⅰ型受體在肌源性細(xì)胞中MSTN的主要受體。同時(shí)發(fā)現(xiàn)TDGF1中的EGF和CFC區(qū)對(duì)MSTN的調(diào)控都是十分重要的,表明TDGF1不僅通過結(jié)合ALK4來(lái)結(jié)合Ⅱ型受體,也很有可能直接結(jié)合MSTN。未來(lái)的研究應(yīng)該闡明TDGF1和MSTN相互作用的分子機(jī)制,為培育品系優(yōu)良的肉用家畜提供理論依據(jù)。另外,對(duì)MSTN 與TDGF1相互作用機(jī)理的研究,為醫(yī)學(xué)上相關(guān)肌肉萎縮性疾病的治療提供理論依據(jù)。

    [1] Park K S, Raffeld M, Moon Y W, et al. CRIPTO1 expression in EGFR-mutant NSCLC elicits intrinsic EGFR-inhibitor resistance[J]. J Clin Invest,2014,124(7):3003-3015.

    [2] Giorgio E, Liguoro A, D'Orsi L, et al. Cripto haploinsufficiency affectsinvivocolon tumor development[J]. Int J Oncol,2014,45(1):31-40.

    [3] Pilgaard L, Mortensen J H, Henriksen M,et al. Cripto-1 expression in glioblastoma multiforme[J]. Brain Pathol (Zurich, Switzerland), 2014,24(4):360-370.

    [4] Calvanese L, Sandomenico A, Caporale A,et al. Conformational features and binding affinities to Cripto, ALK7 and ALK4 of Nodal synthetic fragments[J]. J Peptide Sci,2015,21(4):283-293.

    [5] Aykul S, Ni W, Mutatu W, et al. Human Cerberus prevents Nodal-receptor binding, inhibits nodal signaling, and suppresses nodal-mediated phenotypes[J]. PLoS One,2015,10(1):e0114954.

    [6] Gray P C, Vale W. Cripto/GRP78 modulation of the TGF-beta pathway in development and oncogenesis[J]. FEBS Lett,2012,586(14):1836-1845.

    [7] Carrarelli P, Yen C F, Arcuri F,et al. Myostatin, follistatin and activin type II receptors are highly expressed in adenomyosis[J]. Fertil Steril,2015,104(3):744-752.

    [8] Francescangeli F, Contavalli P, De Angelis M L, et al. Dynamic regulation of the cancer stem cell compartment by Cripto-1 in colorectal cancer[J]. Cell Death Differentiation,2015,22(10):1700-1713.

    [9] Bandeira C L, Urban Borbely A, Pulcineli Vieira Francisco R, et al. Tumorigenic factor CRIPTO-1 is immunolocalized in extravillous cytotrophoblast in placenta creta[J]. Bio Med Res Int,2014:892856.doi: 10.1155/2014/892856.

    [10] Bianco C, Strizzi L, Ebert A, et al. Role of human cripto-1 in tumor angiogenesis[J]. J National Cancer Institute,2005,97(2):132-141.

    [11] Spiller C M, Bowles J, Koopman P. Nodal/Cripto signaling in fetal male germ cell development: implications for testicular germ cell tumors[J]. Int J Develop Biol, 2013,57(2-4):211-219.

    [12] Klauzinska M, Castro N P, Rangel M C, et al. The multifaceted role of the embryonic gene Cripto-1 in cancer, stem cells and epithelial-mesenchymal transition[J]. Seminars Cancer Biol,2014;29:51-58.

    [13] Rangel M C, Karasawa H, Castro N P, et al. Role of Cripto-1 during epithelial-to-mesenchymal transition in development and cancer[J]. Am J Pathol,2012,180(6):2188-2200.

    [14] Strizzi L, Bianco C, Raafat A, et al. Netrin-1 regulates invasion and migration of mouse mammary epithelial cells overexpressing Cripto-1invitroandinvivo[J]. J Cell Sci,2005,118(Pt 20):4633-4643.

    [15] Wang Y, Xu C, Wang H, et al. Efficient derivation of human embryonic stem cell lines from discarded embryos through increases in the concentration of basic fibroblast growth factor[J]. Human Cell,2012,25(1):16-23.

    [16] Jin J Z, Tan M, Ding J. Analysis of Cripto expression during mouse cardiac myocyte differentiation[J]. Int J Develop Biol,2013,57(9-10):793-797.

    [17] Liu T, Wang Y, Peng X,et al. Establishment of mouse teratocarcinomas stem cells line and screening genes responsible for malignancy[J]. PLoS One,2012,7(8):e43955.

    [18] Bianco C, Castro N P, Baraty C, et al. Regulation of human Cripto-1 expression by nuclear receptors and DNA promoter methylation in human embryonal and breast cancer cells[J]. J Cell Physiol,2013,228(6):1174-1188.

    [19] Wei B, Jin W, Ruan J, et al. Cripto-1 expression and its prognostic value in human bladder cancer patients[J]. Tumour Biol,2015,36(2):1105-1113.

    [20] Pistilli E E, Bogdanovich S, Goncalves M D, et al. Targeting the activin type IIB receptor to improve muscle mass and function in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy[J]. Am J Pathol, 2011,178(3):1287-1297.

    [21] Ciarmela P, Bloise E, Gray P C, et al. Activin-A and myostatin response and steroid regulation in human myometrium: disruption of their signalling in uterine fibroid[J]. J Clin Endocrinol Metabol,2011,96(3):755-765.

    [22] Guardiola O, Lafuste P, Brunelli S, et al. Cripto regulates skeletal muscle regeneration and modulates satellite cell determination by antagonizing myostatin[J]. Proceed Nat Acad Sci USA,2012,109(47):E3231-40.

    [23] Rebbapragada A, Benchabane H, Wrana J L, et al. Myostatin signals through a transforming growth factor beta-like signaling pathway to block adipogenesis[J]. Mol Cell Biol,2003,23(20):7230-7242.

    [24] Kemaladewi D U, de Gorter D J, Aartsma-Rus A, et al. Cell-type specific regulation of myostatin signaling[J]. FASEB J,2012,26(4):1462-1472.

    Introduction to Advance in TDGF1 Gene

    YANG Xue1,WANG Jun2,LIU Hong-yu2,LYU Wen-fa2

    (1.AnimalReproductionBiotechnologyResearchCenter,CollegeofLifeScience,JilinAgriculturalUniversity,Changchun,Jilin,130118,China;2.AnimalReproductionBiotechnologyResearchCenter,CollegeofAnimalScienceandTechnology,
    JilinAgriculturalUniversity,Changchun,Jilin,130118,China)

    TDGF1 is a small molecule sugar-based phosphatidyl inositol (GPI) binding protein for regulation of cell proliferation, survival, differentiation and migration. It is generally not in normal tissue expression but only part of the system of a small amount of expression which is expressed in a wide variety of tumor cells significantly. Previous reports of TDGF1 focused on tumor and early embryonic development. Conversely, recent studies have found that TDGF1 through regulating the MSTN signal is involved in myoblast proliferation and differentiation.In the cells with significant expression of Cripto, such as myogeniccells, the CFC domain of Cripto is associated to ALK4, thereby transducing myostatin signaling.When TDGF1 is down-regulated,myostatin signaling is decreased,demonstrating the importance of TDGF1 in myostatin-controlled responses in myogenic cells. Furthermore, both the EGFand CFC domains of TDGF1 seem to be important in modulating myostatin signaling. The current review was aimed at molecular basis of the TDGF1 and its effect on differentiation of myoblast proliferation.

    TDGF1;signaling pathway;myostatin;myoblast

    2015-11-19

    國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31172227);吉林省現(xiàn)代肉牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系項(xiàng)目(201534)

    楊 雪(1988-),女,吉林吉林人,碩士,主要從事生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究。 *通訊作者

    S857.2;Q74

    A

    1007-5038(2016)05-0112-04

    猜你喜歡
    成肌細(xì)胞胚胎活化
    無(wú)Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
    Ang Ⅱ誘導(dǎo)大鼠成肌細(xì)胞萎縮模型的構(gòu)建
    母親肥胖竟然能導(dǎo)致胚胎缺陷
    小學(xué)生活化寫作教學(xué)思考
    母親肥胖竟然能導(dǎo)致胚胎缺陷
    成肌細(xì)胞原代培養(yǎng)及臨床應(yīng)用前景*
    8-羥鳥嘌呤可促進(jìn)小鼠骨骼肌成肌細(xì)胞的增殖和分化
    DiI 在已固定人胚胎周圍神經(jīng)的示蹤研究
    冷凍胚胎真的可以繼承嗎?
    基于B-H鍵的活化對(duì)含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
    精品亚洲成a人片在线观看| 久久 成人 亚洲| 黑人欧美特级aaaaaa片| 91精品伊人久久大香线蕉| 2021少妇久久久久久久久久久| a级毛片黄视频| 久久久久久人妻| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美在线一区亚洲| 啦啦啦在线观看免费高清www| 中文字幕高清在线视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 只有这里有精品99| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 性色av一级| 秋霞伦理黄片| 国产精品国产三级专区第一集| 满18在线观看网站| 亚洲伊人久久精品综合| 久久精品国产综合久久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 深夜精品福利| 成人手机av| 国产精品免费大片| 黄色视频在线播放观看不卡| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产福利在线免费观看视频| 一级毛片 在线播放| 丝袜美足系列| 日本91视频免费播放| 欧美日本中文国产一区发布| 99精品久久久久人妻精品| 搡老乐熟女国产| 亚洲精品第二区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 成人国产麻豆网| 91老司机精品| 久久久精品区二区三区| 亚洲国产精品999| 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久久欧美国产精品| 精品福利永久在线观看| 午夜久久久在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 精品一区二区免费观看| 9191精品国产免费久久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲精品乱久久久久久| 美女国产高潮福利片在线看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 香蕉国产在线看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| a级毛片黄视频| 国产淫语在线视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产成人一区二区在线| 美女主播在线视频| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲精品一区蜜桃| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 精品国产乱码久久久久久小说| av在线播放精品| 老汉色∧v一级毛片| 国产成人一区二区在线| 午夜老司机福利片| av不卡在线播放| 欧美精品高潮呻吟av久久| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 69精品国产乱码久久久| 9191精品国产免费久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | xxx大片免费视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产日韩欧美在线精品| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品人妻久久久影院| av电影中文网址| 十八禁高潮呻吟视频| 大香蕉久久网| 777米奇影视久久| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 成人毛片60女人毛片免费| 十分钟在线观看高清视频www| 一本大道久久a久久精品| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩人妻精品一区2区三区| 男女高潮啪啪啪动态图| 18禁观看日本| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品欧美亚洲77777| 一级黄片播放器| 免费看不卡的av| 大香蕉久久成人网| 咕卡用的链子| 成年动漫av网址| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 男人添女人高潮全过程视频| 欧美精品一区二区大全| 亚洲国产中文字幕在线视频| 最近的中文字幕免费完整| 欧美激情 高清一区二区三区| 午夜av观看不卡| 日本av手机在线免费观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 不卡视频在线观看欧美| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 美国免费a级毛片| 十八禁高潮呻吟视频| 国产免费福利视频在线观看| 欧美精品av麻豆av| 久久久久久久国产电影| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲三区欧美一区| 五月开心婷婷网| 色婷婷av一区二区三区视频| 9热在线视频观看99| 宅男免费午夜| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 精品少妇内射三级| 青春草视频在线免费观看| 欧美精品一区二区大全| 亚洲 欧美一区二区三区| 免费看av在线观看网站| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 精品久久久久久电影网| 久久ye,这里只有精品| 日韩欧美精品免费久久| 国产成人欧美| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲七黄色美女视频| 午夜老司机福利片| 高清不卡的av网站| 国产亚洲精品第一综合不卡| 男女下面插进去视频免费观看| 成人影院久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产av码专区亚洲av| www.精华液| 亚洲欧美激情在线| 人体艺术视频欧美日本| 欧美国产精品一级二级三级| 国产爽快片一区二区三区| 免费观看人在逋| 午夜久久久在线观看| 妹子高潮喷水视频| 亚洲欧美成人精品一区二区| 精品福利永久在线观看| 中文字幕色久视频| 色播在线永久视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 悠悠久久av| 伊人久久国产一区二区| avwww免费| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 一本一本久久a久久精品综合妖精| a级毛片在线看网站| 国产亚洲欧美精品永久| 嫩草影院入口| 欧美激情 高清一区二区三区| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 欧美黑人欧美精品刺激| 少妇人妻久久综合中文| 另类精品久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久久精品区二区三区| 制服丝袜香蕉在线| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲成人免费av在线播放| 伊人亚洲综合成人网| 国产99久久九九免费精品| 极品少妇高潮喷水抽搐| 男人操女人黄网站| 下体分泌物呈黄色| 大香蕉久久网| 夫妻午夜视频| 亚洲伊人色综图| 满18在线观看网站| 大片免费播放器 马上看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲精品,欧美精品| 国产成人av激情在线播放| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产成人欧美| 高清黄色对白视频在线免费看| 两个人看的免费小视频| 97在线人人人人妻| 欧美精品一区二区免费开放| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 久热这里只有精品99| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产精品久久久久成人av| 国产成人午夜福利电影在线观看| 中国三级夫妇交换| 国产亚洲一区二区精品| 午夜福利免费观看在线| 国产高清国产精品国产三级| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 超色免费av| av国产久精品久网站免费入址| 久久久欧美国产精品| 亚洲伊人久久精品综合| 国产精品免费视频内射| 国产av精品麻豆| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲成人一二三区av| 欧美人与善性xxx| 亚洲国产av新网站| 欧美精品亚洲一区二区| 久久av网站| 操美女的视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产精品无大码| 高清欧美精品videossex| 国产精品二区激情视频| 精品午夜福利在线看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲av中文av极速乱| 午夜91福利影院| 亚洲成人国产一区在线观看 | 日韩免费高清中文字幕av| 久久毛片免费看一区二区三区| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产乱来视频区| 国产av码专区亚洲av| 人人澡人人妻人| 亚洲第一av免费看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| a级毛片在线看网站| 午夜91福利影院| 国产毛片在线视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 婷婷成人精品国产| 日韩av不卡免费在线播放| 精品国产国语对白av| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲欧洲日产国产| 国产免费又黄又爽又色| e午夜精品久久久久久久| 一级黄片播放器| 免费观看人在逋| 亚洲色图综合在线观看| 1024香蕉在线观看| 一级毛片 在线播放| 丝袜在线中文字幕| 最新的欧美精品一区二区| av电影中文网址| 亚洲精品美女久久av网站| 国产男女内射视频| 91成人精品电影| 日本午夜av视频| 亚洲精品日本国产第一区| 精品酒店卫生间| 成人影院久久| 午夜影院在线不卡| 亚洲av成人精品一二三区| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 老司机影院成人| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 丁香六月天网| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 国产精品国产三级国产专区5o| 性高湖久久久久久久久免费观看| 操美女的视频在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 少妇精品久久久久久久| 超色免费av| 亚洲国产欧美网| 考比视频在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产男女内射视频| 欧美日韩精品网址| 尾随美女入室| 天堂中文最新版在线下载| www.精华液| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 国产一区二区激情短视频 | 男人添女人高潮全过程视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久性视频一级片| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美av亚洲av综合av国产av | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲人成网站在线观看播放| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| www.熟女人妻精品国产| 无限看片的www在线观看| 韩国精品一区二区三区| 久久av网站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 国产精品久久久久久久久免| 一区二区三区激情视频| 国产精品国产av在线观看| 在线看a的网站| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产毛片在线视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 老司机靠b影院| 丝袜美腿诱惑在线| 性少妇av在线| 好男人视频免费观看在线| 久热这里只有精品99| 国产精品一国产av| 热re99久久国产66热| tube8黄色片| 亚洲精品,欧美精品| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲国产精品999| 久久韩国三级中文字幕| 18禁观看日本| 永久免费av网站大全| 亚洲 欧美一区二区三区| 免费黄频网站在线观看国产| 久久久久精品性色| 国产又色又爽无遮挡免| 宅男免费午夜| 免费观看a级毛片全部| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 操美女的视频在线观看| 久久久精品区二区三区| 国产免费现黄频在线看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 丝袜在线中文字幕| 免费观看av网站的网址| 欧美久久黑人一区二区| 久久久国产欧美日韩av| 日本av免费视频播放| 2021少妇久久久久久久久久久| 精品人妻在线不人妻| 国产精品一区二区在线观看99| 国产成人免费观看mmmm| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久久久精品人妻al黑| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲熟女毛片儿| 丝袜美腿诱惑在线| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 丰满少妇做爰视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 2018国产大陆天天弄谢| 久久精品国产综合久久久| 黄色视频不卡| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 街头女战士在线观看网站| 丝袜美足系列| 成人午夜精彩视频在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久av网站| 精品国产一区二区久久| 曰老女人黄片| 在线天堂中文资源库| 午夜av观看不卡| 99热全是精品| 亚洲,欧美,日韩| 国产精品人妻久久久影院| 黄色 视频免费看| 宅男免费午夜| 久久久久久久久久久免费av| 国产精品三级大全| 久久久久久人妻| 亚洲精品自拍成人| 亚洲欧美一区二区三区久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 99热网站在线观看| 日韩一区二区三区影片| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 精品一区在线观看国产| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲欧美清纯卡通| 国产成人系列免费观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 啦啦啦 在线观看视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| av福利片在线| 亚洲综合精品二区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲国产av新网站| 老司机影院成人| 免费观看av网站的网址| 美国免费a级毛片| 国产在线视频一区二区| xxx大片免费视频| 国产一级毛片在线| 国产成人精品福利久久| 人人澡人人妻人| 蜜桃在线观看..| 天天添夜夜摸| 制服人妻中文乱码| 成年动漫av网址| 色吧在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 天天添夜夜摸| 99久久综合免费| 国产av一区二区精品久久| 少妇人妻 视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 男女之事视频高清在线观看 | 99热国产这里只有精品6| 五月天丁香电影| 波野结衣二区三区在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 三上悠亚av全集在线观看| 视频在线观看一区二区三区| 美国免费a级毛片| 看免费成人av毛片| 爱豆传媒免费全集在线观看| 精品亚洲成国产av| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 黄色 视频免费看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 下体分泌物呈黄色| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一本久久精品| 国产av一区二区精品久久| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日日啪夜夜爽| 国产极品粉嫩免费观看在线| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 男的添女的下面高潮视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 人妻 亚洲 视频| 操美女的视频在线观看| 免费黄色在线免费观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲中文av在线| 国产av国产精品国产| 国产精品国产av在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 女人精品久久久久毛片| 久久久久久人人人人人| 国产黄频视频在线观看| 一级黄片播放器| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产片特级美女逼逼视频| 国产精品二区激情视频| 国产成人免费观看mmmm| 韩国高清视频一区二区三区| 日韩一本色道免费dvd| 国产 精品1| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 高清欧美精品videossex| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲精品久久午夜乱码| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲美女视频黄频| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产成人精品久久久久久| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产精品久久久人人做人人爽| 视频区图区小说| 亚洲精品在线美女| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 老司机影院成人| 亚洲七黄色美女视频| 美国免费a级毛片| 99国产精品免费福利视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产av一区二区精品久久| 日韩av免费高清视频| 天天影视国产精品| 亚洲美女视频黄频| www.自偷自拍.com| 99热国产这里只有精品6| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 在线观看免费日韩欧美大片| 韩国av在线不卡| 国产精品国产三级专区第一集| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 精品酒店卫生间| 久久久久久久精品精品| 久久久精品免费免费高清| 少妇的丰满在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 免费在线观看黄色视频的| 婷婷成人精品国产| 日本av免费视频播放| 欧美成人午夜精品| 日韩大码丰满熟妇| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲成人av在线免费| 亚洲情色 制服丝袜| 国产又色又爽无遮挡免| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 在线观看人妻少妇| 日韩中文字幕视频在线看片| 三上悠亚av全集在线观看| 精品一区二区免费观看| 免费黄频网站在线观看国产| 色综合欧美亚洲国产小说| 久久婷婷青草| 一级毛片电影观看| 国产av一区二区精品久久| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 91精品三级在线观看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 波野结衣二区三区在线| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产 精品1| 久久精品亚洲av国产电影网| 丝袜在线中文字幕| 男人操女人黄网站| 久久久精品区二区三区| 黄片无遮挡物在线观看| 男人舔女人的私密视频| 人人妻人人澡人人看| 中文字幕制服av| 最黄视频免费看| 国产精品蜜桃在线观看| 日韩伦理黄色片| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美日韩一级在线毛片| 婷婷成人精品国产| 大香蕉久久成人网| 黄色 视频免费看| bbb黄色大片| av在线app专区| 国产亚洲欧美精品永久| 免费看不卡的av| av一本久久久久| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 午夜久久久在线观看| 久久天堂一区二区三区四区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 精品视频人人做人人爽| 丰满乱子伦码专区| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 夫妻午夜视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 热99久久久久精品小说推荐| 我的亚洲天堂| 久久精品人人爽人人爽视色| 中文字幕高清在线视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 最近手机中文字幕大全| 天天添夜夜摸| 国产精品熟女久久久久浪| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品国产三级国产专区5o| 日本午夜av视频| 亚洲图色成人| 免费不卡黄色视频| 91成人精品电影| 日韩av免费高清视频| 亚洲精品一二三| 欧美精品av麻豆av| 男女床上黄色一级片免费看| 日日爽夜夜爽网站| 午夜福利在线免费观看网站| 9191精品国产免费久久| 亚洲欧美精品自产自拍| a 毛片基地| 男女边摸边吃奶| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日韩精品有码人妻一区| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产一区二区在线观看av| 亚洲国产精品国产精品| 多毛熟女@视频| 亚洲国产精品999| 午夜福利视频精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品免费视频内射| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产乱人偷精品视频| 日韩av免费高清视频| 1024香蕉在线观看| 国产av国产精品国产| 国产男女超爽视频在线观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产成人欧美| 99热网站在线观看| 午夜福利乱码中文字幕| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 捣出白浆h1v1| 好男人视频免费观看在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 亚洲精品第二区| 99热国产这里只有精品6| 亚洲成人免费av在线播放|