宮腔粘連病因?qū)W及治療研究進(jìn)展

陳燦明，王奕芳，顧小燕，任衛(wèi)娟

宮腔粘連病因?qū)W及治療研究進(jìn)展

陳燦明，王奕芳，顧小燕△，任衛(wèi)娟

宮腔粘連是影響女性生殖健康的一個(gè)重要因素，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，其病因?qū)W的研究不斷深入，流行病學(xué)調(diào)查、臨床觀察研究等方法揭示了宮腔粘連的高危因素為:妊娠后清宮術(shù)、剖宮產(chǎn)術(shù)后、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病清宮術(shù)、苗勒管畸形、生殖道結(jié)核感染、診斷性刮宮、經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)、子宮動脈栓塞、宮腔鏡手術(shù)、放置宮內(nèi)節(jié)育器、產(chǎn)后出血子宮壓迫性縫合等，這為其預(yù)防及治療提供了思路。而醫(yī)學(xué)工作者不斷創(chuàng)新宮腔粘連治療方法，從手術(shù)治療、預(yù)防粘連再次發(fā)生、促子宮內(nèi)膜再生治療、術(shù)后再次評估治療效果四方面進(jìn)行科學(xué)研究，探尋治療宮腔粘連的最優(yōu)策略。利用干細(xì)胞移植技術(shù)治療重度宮腔粘連并成功妊娠的病例報(bào)道，為宮腔粘連的治療開辟了新思路。

流產(chǎn)，人工；刮宮術(shù)；治療；宮腔粘連

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:250-253）

宮腔粘連1894年由Fritsch首次報(bào)道，1948年Asherman對其詳細(xì)描述，故而又稱為Asherman綜合征。任何造成子宮內(nèi)膜損傷，使肌層裸露的創(chuàng)傷均可能造成宮腔粘連，如人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)后清宮，中期引產(chǎn)或足月產(chǎn)后清宮；非妊娠子宮診斷性刮宮，子宮肌瘤剔除術(shù)，黏膜下肌瘤摘除術(shù)，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜切除術(shù)等。在中國以人工流產(chǎn)術(shù)為最常見的原因［1］。宮腔粘連會導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、試管嬰兒植入失敗、胎盤植入。

1 宮腔粘連病因?qū)W

Schenker和Margalioth首次發(fā)現(xiàn)宮腔粘連的主要危險(xiǎn)因素是流產(chǎn)后的清宮術(shù)和產(chǎn)后2～4周清宮術(shù)。臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)的宮腔粘連高危因素還包括：剖宮產(chǎn)術(shù)后、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病清宮術(shù)、苗勒管畸形、生殖道結(jié)核感染、診斷性刮宮、經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)、子宮動脈栓塞、宮腔鏡手術(shù)（如：子宮成形術(shù)，單個(gè)子宮肌瘤剔除術(shù)，多個(gè)子宮肌瘤剔除術(shù)，子宮內(nèi)膜消融）、放置宮內(nèi)節(jié)育器、產(chǎn)后出血子宮壓迫性縫合等［2］。流產(chǎn)患者藥物保守治療是否優(yōu)于手術(shù)治療，目前研究尚存在爭議。Hooker等［3］認(rèn)為清宮術(shù)的次數(shù)是宮腔粘連的主要危險(xiǎn)因素，而流產(chǎn)患者行藥物保守治療、手術(shù)治療對患者生殖影響無明顯差異。但Tam等［4］認(rèn)為自然流產(chǎn)者行藥物保守治療要優(yōu)于手術(shù)治療。Neilson等［5］對藥物治療早期流產(chǎn)和不全流產(chǎn)的安全性和有效性進(jìn)行Meta分析得出結(jié)論：藥物治療是清宮術(shù)的有效替代。Rein等［6］進(jìn)行一項(xiàng)隊(duì)列研究比較宮腔鏡手術(shù)和清宮手術(shù)清除殘留胎盤組織之間的差異，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡組有更高的妊娠率，宮腔鏡組術(shù)后再次妊娠的時(shí)間明顯短于清宮術(shù)組，宮腔粘連的發(fā)生率也低于清宮術(shù)組。

Chen等［7］發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重宮腔粘連子宮內(nèi)膜發(fā)生病理改變?yōu)椋簛喖?xì)胞化生、核糖體丟失、線粒體腫脹、血管閉鎖、缺氧致細(xì)胞化生。

最新研究發(fā)現(xiàn)宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜、肌層損傷后，其血管分布及血流灌注發(fā)生改變，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低。Conforti等［8］對宮腔粘連患者行盆腔血管造影發(fā)現(xiàn)，其子宮內(nèi)膜、子宮肌層血管分布發(fā)生損害，認(rèn)為經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)易發(fā)生宮腔粘連，宮腔粘連的高危因素是子宮肌瘤數(shù)目的多少；而術(shù)前促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）治療、手術(shù)進(jìn)入宮腔、子宮體積、手術(shù)標(biāo)本的質(zhì)量、手術(shù)失血量、術(shù)后失血量、術(shù)后發(fā)熱等均不是宮腔粘連的危險(xiǎn)因素［9］。Papoutsis等［10］報(bào)道，經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)后月經(jīng)過少的患者，經(jīng)三維超聲檢查發(fā)現(xiàn)其子宮血流灌注及手術(shù)部位的子宮血流灌注均減少，最后行宮腔鏡檢查診斷為重度宮腔粘連。Malhotra等［11］報(bào)道，宮腔粘連患者的子宮螺旋動脈阻抗是增加的。

但臨床上有些患者即使沒有手術(shù)創(chuàng)傷史或上述誘發(fā)因素，卻也發(fā)生宮腔粘連，說明遺傳易感因素也可能是宮腔粘連的原因之一［12］。

2 宮腔粘連治療

宮腔粘連的治療有4個(gè)重要環(huán)節(jié)，①手術(shù)治療：治療性刮宮術(shù)、宮腔鏡手術(shù)、子宮切開術(shù)。②預(yù)防再次粘連發(fā)生：宮腔放置宮內(nèi)節(jié)育器、宮腔放置水囊、宮腔放置球形支架、透明質(zhì)酸鈉預(yù)防粘連。③促子宮內(nèi)膜再生治療：激素治療、干細(xì)胞治療。④術(shù)后再次評估治療效果：再次宮腔鏡手術(shù)、宮腔鏡檢查、超聲評估治療效果。

2.1 手術(shù)治療治療性刮宮術(shù)目前已被宮腔鏡手術(shù)所取代。宮腔鏡手術(shù)是治療宮腔粘連最常用的方法。宮腔粘連松解術(shù)宜先由子宮底部粘連開始，先分離疏松粘連及子宮腔中線處的粘連，最后分離致密的粘連和子宮腔兩邊的粘連［10］。術(shù)中需隨時(shí)警惕子宮出血、子宮穿孔的可能。宮腔粘連分離術(shù)中使用電切或激光分離粘連會對殘存的子宮內(nèi)膜發(fā)生潛在危害，而使用機(jī)械分離法可防止殘存子宮內(nèi)膜發(fā)生熱損傷。術(shù)中使用單極電凝、雙極電凝分離粘連均可獲得一樣的分離效果。但與單極電凝相比，雙極電凝優(yōu)點(diǎn)多于單極電凝，其不僅具有組織熱效應(yīng)少的優(yōu)勢，而且當(dāng)子宮膨脹液超負(fù)荷時(shí)，其發(fā)生電解質(zhì)紊亂改變要輕微些［13］。

對于宮腔鏡手術(shù)無法實(shí)施或預(yù)后極差的病例，可嘗試行子宮切開術(shù)以恢復(fù)宮腔形態(tài)。有一些創(chuàng)新性的技術(shù)用于臨床治療，并取得好的妊娠結(jié)局的報(bào)道。①M(fèi)cComb等［14］于1997年治療了6例嚴(yán)重宮腔粘連患者，他們通過插入13號宮腔擴(kuò)張器，將宮腔分為兩半，接著用剪刀將殘存的纖維隔去除，術(shù)后5例妊娠，4例活產(chǎn)，3例子宮穿孔。僅1例需要再次行宮腔粘連松解術(shù)。②另一個(gè)創(chuàng)新的方法被稱為“蔑視子宮肌層法”，這種技術(shù)指將子宮從基底至峽部切6～8刀，該技術(shù)的目的是擴(kuò)大宮腔，并且暴露潛在的子宮內(nèi)膜功能層。最后，宮頸用擴(kuò)條擴(kuò)張，以防止宮頸管狹窄。7例患者用此方法，5例恢復(fù)正常月經(jīng)，3例妊娠，4例伴有盆腔痛的患者疼痛明顯減輕［15］。③經(jīng)宮頸放置海藻棒，因?yàn)楹Ｔ灏艟哂形裕芍鸩綌U(kuò)張宮頸及宮腔。首選宮頸放置1～2根海藻棒，24 h后取出，并再放置3～4根海藻棒至宮底部，放置24 h，最后在腹腔鏡指導(dǎo)下切除粘連。術(shù)中、術(shù)后使用透明質(zhì)酸鈉預(yù)防粘連、宮內(nèi)放置節(jié)育器、激素促子宮內(nèi)膜再生治療。7例患者治療后3例妊娠，其中2例活產(chǎn)、1例流產(chǎn)［16］。

2.2 術(shù)后預(yù)防粘連再發(fā)生嚴(yán)重宮腔粘連術(shù)后極易再次發(fā)生宮腔粘連。臨床上常用宮內(nèi)節(jié)育器預(yù)防粘連再發(fā)生。但是對于宮內(nèi)節(jié)育器預(yù)防粘連的作用存在爭議。Vesce等［17］采用宮內(nèi)放置帶銅宮內(nèi)節(jié)育器治療宮腔粘連所致閉經(jīng)，取得好的治療效果。但Tonguc等［18］發(fā)現(xiàn)，子宮縱隔切除術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器、運(yùn)用雌激素或兩者均不用，宮腔粘連再發(fā)生率三者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Salma等［19］綜合28篇文獻(xiàn)分析認(rèn)為，宮內(nèi)節(jié)育器可以預(yù)防宮腔粘連松解術(shù)后宮腔粘連再發(fā)生，其治療效果不因?qū)m腔粘連的嚴(yán)重程度而改變；對于中、重度宮腔粘連，宮內(nèi)節(jié)育器聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉、雌激素、球囊導(dǎo)管和羊膜腔移植，可獲得最有效的預(yù)防效果。

Foley雙腔導(dǎo)尿管也常用于預(yù)防宮腔粘連再發(fā)生。Orhue等［20］比較宮腔鏡術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器和Foley導(dǎo)尿管的療效發(fā)現(xiàn)，放置Foley導(dǎo)尿管組的受孕率高于放置宮內(nèi)節(jié)育器組。Foley管的弊端在于子宮穿孔、陰道感染率增加和術(shù)后不適感。Amer等［21］給25例中、重度宮腔粘連患者術(shù)后進(jìn)行了羊膜植入Foley導(dǎo)尿管，2例發(fā)生子宮穿孔。術(shù)后宮腔深度得以改善。

透明質(zhì)酸是最廣泛存在于人體組織中的物質(zhì)，其有許多的生物學(xué)功能，如機(jī)械支持、細(xì)胞移植、細(xì)胞增生。透明質(zhì)酸可產(chǎn)生短暫的機(jī)械阻隔，增加間質(zhì)細(xì)胞的增生率，可用于治療宮腔粘連［22］。

一種新的由硅材料制成的三角形支架近來被用于預(yù)防宮腔粘連的發(fā)生。1 240例宮腔粘連患者術(shù)后立即放置球形支架，術(shù)后妊娠率61.6%，自然流產(chǎn)率低（15.6%），術(shù)后隨訪示宮腔粘連再發(fā)生率為零［23］。Lin等［24］將這種新型支架與宮內(nèi)節(jié)育器、透明質(zhì)酸鈉進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)球形支架可以明顯降低術(shù)后宮腔再粘連的發(fā)生率。Amer等［25］將重度宮腔粘連行宮腔鏡下粘連松解術(shù)后45例患者隨機(jī)分為3組，分別予宮腔放置球形支架、新鮮羊膜移植、干燥羊膜移植治療，術(shù)后2～4個(gè)月進(jìn)行宮腔鏡檢查，羊膜植入較放置球形支架能更好地預(yù)防粘連的發(fā)生，新鮮羊膜植入較干燥羊膜植入預(yù)防粘連效果更顯著。術(shù)后妊娠率羊膜植入組為80%，明顯高于宮腔放置球形支架組。

2.3 促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生治療許多學(xué)者推薦使用激素治療，但對藥物治療時(shí)間及治療方式未達(dá)成一致。大劑量激素可使殘存子宮內(nèi)膜增生，既可防止粘連再形成，又可恢復(fù)子宮正常內(nèi)環(huán)境。March等［23］建議雌激素2 mg，口服，2次/d，用藥30～60 d，最后5 d加用醋酸甲羥孕酮10 mg，口服，1次/d。其他學(xué)者建議戊酸雌二醇4 mg，口服，1次/d，用藥4周，最后2周加用醋酸甲羥孕酮10 mg，口服，1次/d［10］。

Nagori等［26］報(bào)道1例嚴(yán)重宮腔粘連患者成功進(jìn)行干細(xì)胞移植修復(fù)受損傷的子宮內(nèi)膜。該例患者2005年清宮術(shù)后繼發(fā)不孕、月經(jīng)過少，行宮腔鏡下宮腔粘連松解術(shù)，術(shù)后放置T型宮內(nèi)節(jié)育器，同時(shí)予激素周期治療半年，治療失敗，子宮內(nèi)膜無反應(yīng)。隨后該患者在月經(jīng)周期第2天行清宮術(shù)，術(shù)中進(jìn)行經(jīng)超聲引導(dǎo)下宮腔內(nèi)植入運(yùn)用免疫磁性分離自身骨髓的干細(xì)胞，最終該例患者進(jìn)行胚胎移植并成功妊娠。該病例報(bào)道為宮腔粘連的治療開辟了新的道路。骨髓來源干細(xì)胞是一個(gè)潛在的有應(yīng)用前景的治療宮腔粘連的方法。

2.4 術(shù)后再次評估宮腔粘連松解術(shù)后再次進(jìn)行宮腔評價(jià)是治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。Valle等［27］報(bào)道重度宮腔粘連手術(shù)治療后50%的患者再次發(fā)生粘連，中度宮腔粘連者21.6%再次發(fā)生粘連。對術(shù)后再次發(fā)生粘連的患者及時(shí)診斷與治療可明顯改善患者的預(yù)后。因此，大多數(shù)學(xué)者均建議術(shù)后進(jìn)行子宮內(nèi)膜恢復(fù)的評估。目前，對于宮腔粘連術(shù)后評估沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。通常建議在初次手術(shù)治療后的1～2個(gè)月進(jìn)行評估，超聲、子宮輸卵管造影術(shù)（HSG）、宮腔鏡是最常用的方法。超聲是比較經(jīng)濟(jì)、并能準(zhǔn)確評價(jià)子宮內(nèi)膜厚度及月經(jīng)周期正常子宮內(nèi)膜發(fā)生的變化。HSG不僅可以檢查輸卵管的通暢性，同時(shí)還可以通過液體的壓力解決部分疏松的粘連。宮腔鏡檢查是診斷宮腔粘連的金標(biāo)準(zhǔn)，其可以精確地評價(jià)是否再次發(fā)生粘連，并同時(shí)予以治療。Ludwin等［28］認(rèn)為三維超聲可以很好地評估宮腔鏡術(shù)后子宮腔狀態(tài)（宮腔形態(tài)、基底缺口、宮腔粘連）并且做出是否需要再次宮腔鏡治療的診斷。三維超聲結(jié)果與宮腔鏡檢查結(jié)果比較，三維超聲診斷特異度100%，敏感度97%，準(zhǔn)確度97.2%。

3 結(jié)語

由于宮腔粘連是影響女性生殖健康的一個(gè)重要因素，所以應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防措施，防止宮腔粘連的發(fā)生。鑒于宮腔粘連多發(fā)生于流產(chǎn)后刮宮，所以做好避孕，減少人工流產(chǎn)，減少宮腔操作，規(guī)范宮腔操作，可以明顯減少宮腔粘連的發(fā)病率。對不全流產(chǎn)、難免流產(chǎn)殘留的胎盤，多數(shù)首先考慮非侵入性方法治療。手術(shù)治療可優(yōu)先考慮宮腔鏡手術(shù)清除，認(rèn)真操作。

宮腔鏡的引入可以明顯改善生殖結(jié)局，但宮腔粘連再發(fā)生率仍然較高，有待于更新的技術(shù)預(yù)防宮腔粘連的再發(fā)生。宮內(nèi)節(jié)育器、子宮支架、透明質(zhì)酸鈉、激素治療均被證實(shí)是有效的。干細(xì)胞治療為宮腔粘連的治療開辟了新的方向。子宮內(nèi)膜再生的病理生理機(jī)制的闡明，可以更好地指導(dǎo)宮腔粘連的治療。

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The Advances in the Etiology and Therapy of Intrauterine Adhesions

CHEN Can-ming，WANG Yi-fang，GU Xiao-yan，REN

Wei-juan.Department of Obstetrics and Gynecology，Yangzhou Maternal and Child Care Hospital，Medical College，Yangzhou University，Yangzhou 225002，Jiangsu Province，China

WANG Yi-fang，E-mail:dgugrow@163.com

Intrauterine adhesions is an important factor affecting the fertility of women.With the development of medicine，more and more risk factors were identified by epidemiological investigation and clinical observation research，including curettage after pregnancy，cesarean section，trophoblastic disease evacuation，Müllerian dut malformation，genital tuberculosis infection，diagnostic curettage，abdominal myomectomy，uterine artery embolization，hysteroscopic surgery，insertion of intrauterine device（IUD）and uterine compressive sutures for post-partum hemorrhage，etc.It can provide a useful method to prevent and cure intrauterine adhesions.The treatment strategy of intrauterine adhesions could be summarized in four main steps scientists.In order to find the best treatment strategy for intrauterine adhesions，scientists researched the following four respects: surgical treatment；re-adhesion prevention；restoring normal endometrium and post-operative assessment.The case report，using stem cells transplantation technique followed by conception in a patient of severe Asherman′s syndrome，which opens up a new way for the treatment of intrauterine adhesions.

Abortion，induced；Dilatation and curettage；Therapy；Intrauterine adhesions

2015-10-27）

［本文編輯 王琳］

江蘇省婦幼保健基金（F201337）

225002揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，揚(yáng)州市婦幼保健院婦產(chǎn)科

王奕芳，E-mail：dgugrow@163.com

△審校者