卵巢功能早衰的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及免疫治療的研究進(jìn)展

王曉秋，李大金

·綜述·

卵巢功能早衰的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及免疫治療的研究進(jìn)展

王曉秋，李大金△

卵巢功能早衰（POF）是指女性在40歲以前發(fā)生自然絕經(jīng)，發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，且有低齡化傾向，可導(dǎo)致不孕不育，雌激素水平低下，對骨骼、心血管系統(tǒng)等也會造成一定影響。POF病因復(fù)雜、機(jī)制不明，除了部分遺傳因素、自身免疫性因素、感染因素、酶缺陷及醫(yī)源性因素等可明確病因以外，大部分無明確病因可循（即特發(fā)性POF），是臨床治療的一個難題。近期研究表明，自身免疫是POF的重要發(fā)病機(jī)制之一。自身抗體的產(chǎn)生及細(xì)胞免疫功能異常均參與POF的發(fā)生。目前的治療方法療效均不理想，闡明POF的分子免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及與神經(jīng)內(nèi)分泌間的內(nèi)在聯(lián)系，將是尋求預(yù)防、治療POF有效方法的關(guān)鍵。

卵巢功能早衰；自身免疫；自身抗體；免疫療法

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:245-249）

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）指40歲以前至少出現(xiàn)4個月以上閉經(jīng)，且血漿卵泡刺激素（FSH）間隔（＞1個月）兩次檢查均＞40 IU/L，同時伴有性激素水平低下的卵巢功能減退性疾病。POF發(fā)病率在0.9%～3%之間。POF患者不僅常出現(xiàn)抑郁、焦慮、敵對、恐懼等情緒和社交方面的問題，而且骨質(zhì)疏松、心血管疾病等發(fā)病年齡也常提前，對患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。

POF的發(fā)病原因至今尚未完全闡明，目前已知的病因包括基因異常（如激素受體基因突變、X染色體異常等）、代謝因素、自身免疫、環(huán)境因素以及其他（如化療、病毒感染和盆腔手術(shù)損傷等）。然而，多數(shù)情況下無法找到POF的確切發(fā)病原因，即稱為特發(fā)性POF［1］。特發(fā)性POF患者除了因性腺水平低下表現(xiàn)的臨床癥狀外，其他與潛在病因相關(guān)的并發(fā)癥出現(xiàn)的概率也較高［2］。約10%～30%的POF婦女伴有自身免疫性疾病，常見的有甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和Crohn′s病等，其他的自身免疫性疾病還包括Sjogren′s綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、惡性貧血、白癜風(fēng)、斑禿、原發(fā)性膽汁性肝硬化、腎小球腎炎和多發(fā)性硬化癥等［1，3］。

近年研究表明，特發(fā)性POF多與免疫因素有關(guān)?，F(xiàn)對近年關(guān)于POF的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及其免疫治療的研究進(jìn)展加以綜述，以期從POF的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中尋找POF診治的新靶點(diǎn)。

1 POF的卵巢組織學(xué)表現(xiàn)

POF患者卵巢活檢常顯示有淋巴細(xì)胞浸潤，多有免疫性卵巢炎征象。與腎上腺自身免疫有關(guān)的POF患者卵巢組織學(xué)檢查常能發(fā)現(xiàn)自身免疫性卵巢炎表現(xiàn)，即卵泡被包括CD4+/CD8+T細(xì)胞、漿細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎性細(xì)胞所浸潤；免疫攻擊的主要靶細(xì)胞是類固醇分泌細(xì)胞，組織中存在針對類固醇分泌細(xì)胞的自身抗體［3-4］。而與腎上腺自身免疫無關(guān)的POF患者卵巢活檢中，只有極少數(shù)出現(xiàn)典型的卵巢炎表現(xiàn)［1］，但沒有炎癥浸潤并不能完全排除自身免疫的存在。POF患者的卵泡數(shù)目差別迥異，可以極少，也可能接近正常，活檢并不能代表整個卵巢的儲備能力。

2 自身免疫性疾病與POF

POF可以與幾種自身免疫性疾病共同存在，如自身免疫性多腺體綜合征（APS）。APS分為3型，APS-Ⅰ型也稱自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良（APECED），是一種常染色體隱性遺傳病，較少見。APS-Ⅰ型與甲狀旁腺功能減退、艾迪生?。ˋddison disease）以及POF相關(guān)，APS-Ⅰ型中有40%～60%伴發(fā)POF［5］。APS-Ⅱ型即施密特-卡彭特綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，與Addisondisease、胰島素依賴性糖尿病以及POF有關(guān)。APS-Ⅰ型患者中，POF出現(xiàn)在Addison disease之后，而在APS-Ⅱ型患者中，POF出現(xiàn)在Addison disease之前，Addison disease與POF密切相關(guān)［5-6］。卵巢和腎上腺具有相同的自身抗原，尤以側(cè)鏈裂解酶為主，這是POF和阿狄森氏病密切相關(guān)的病理基礎(chǔ)。APS-Ⅲ與APS-Ⅱ相似，但沒有腎上腺缺陷，而常與其他的自身免疫性疾病如白癜風(fēng)、SLE有關(guān)［3］。即使沒有其他內(nèi)分泌自身免疫性疾病存在，POF患者也常能檢測到如腎上腺和甲狀腺等的器官特異性的自身抗體［7］。

3 POF的體液免疫反應(yīng)

POF患者存在的介導(dǎo)免疫損傷的自身抗體主要有抗類固醇生成細(xì)胞抗體（SCA）、抗卵巢抗體（antiovarian antibody，AOA）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、胚胎必要的母體抗原（maternal antigen that embryos require，MATER）自身抗體等。

3.1 SCA部分POF患者存在SCA，APS-Ⅰ型和APS-Ⅱ型患者中分別有約60%和33%SCA陽性，尤其是病程不足5年的POF患者，其SCA陽性率可達(dá)92%，病程超過5年的POF患者SCA陽性率為72%［5］。與Addison disease相關(guān)的POF患者SCA陽性率為60%～80%，但與腎上腺無關(guān)的POF患者SCA陽性率僅約為10%［1］。21%的特發(fā)性POF患者存在3β羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD，SCA靶點(diǎn)之一）的自身抗體［3］。38%的SCA陽性患者發(fā)展為POF，因此SCA是POF患者的特異性標(biāo)記，也是Addison disease患者發(fā)生POF的預(yù)測指標(biāo)［5］。

其他能夠針對普遍存在于卵巢和腎上腺腺體中的類固醇細(xì)胞或酶的自身抗體有抗細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶（P450SCC）抗體、抗17-α羥化酶/17，20-裂解酶（CYP17A1）抗體和抗21-羥化酶（CYP21）抗體。并發(fā)APS的POF患者常同時存在抗P450SCC抗體和抗CYP17A1抗體［3］。

3.2 AOAAOA常被視作自身免疫性卵巢疾病的標(biāo)記物。約30%～60%的POF患者（尤其是特發(fā)性POF）AOA陽性，且常在出現(xiàn)臨床癥狀前就能檢測到，因此AOA也可以作為預(yù)測不明原因不孕婦女卵巢功能減退的一個指標(biāo)［8］。AOA以卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞等的胞質(zhì)成分為靶抗原，AOA陽性與低妊娠率及高POF風(fēng)險密切相關(guān)［9］。AOA可從多方面影響卵巢功能，如影響卵細(xì)胞排出或阻止精子穿入，產(chǎn)生補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用破壞卵細(xì)胞，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致卵巢免疫損傷等。具有免疫優(yōu)勢的3種卵巢抗原，即α-輔肌動蛋白4（α-actinin 4）、熱休克蛋白70和細(xì)胞質(zhì)β-actin，針對這些自身抗原產(chǎn)生的抗體可導(dǎo)致小鼠卵泡發(fā)育障礙，因此，針對3個指標(biāo)進(jìn)行相應(yīng)的抗體檢測也許能夠作為篩查由卵巢自身免疫導(dǎo)致的POF高危人群的特異、敏感的生物學(xué)標(biāo)記［8］。

3.3 抗甲狀腺過氧化物酶抗體甲狀腺的自身免疫是在沒有腎上腺自身免疫的POF患者中最常伴發(fā)的，血漿中存在的高水平抗甲狀腺過氧化物酶抗體可導(dǎo)致臨床及亞臨床的甲狀腺功能減退［1］。甲狀腺自身免疫性疾病存在于14%～27%最初診斷為POF的患者中［3］。

3.4 MATER自身抗體其是一種與APS-Ⅰ型相關(guān)的自身抗體，MATER抗體是實(shí)驗(yàn)性自身免疫性卵巢炎模型誘導(dǎo)中的自身抗體。人MATER的同源體是NACHT位點(diǎn)富含亮氨酸的重復(fù)蛋白5（NALP5），幾乎僅表達(dá)在卵巢細(xì)胞和甲狀旁腺組織中。部分POF患者存在MATER自身抗體。NALP5自身抗體與APS-I型患者的卵巢功能不足和甲狀旁腺功能減退有關(guān)［3］。

Brozzetti等［10］檢測了5組實(shí)驗(yàn)對象血漿中的MATER自身抗體，實(shí)驗(yàn)包括172例Addison disease但無臨床性腺功能減退癥狀的患者，41例同時具有Addison disease和自身免疫性POF的患者（SCA抗體陽性），119例特發(fā)性POF患者，19例APS-Ⅰ型患者和211例健康對照婦女。研究發(fā)現(xiàn)58%的APS-Ⅰ型患者、7%的Addison disease但無臨床性腺功能減退癥狀的患者、12%同時具有Addison disease和自身免疫性POF患者的血漿中檢測到MATER自身抗體，特發(fā)性POF患者血漿中沒有檢測到MATER自身抗體，僅1例健康對照者檢測到MATER自身抗體。這項研究表明，MATER自身抗體不僅與APS-Ⅰ型的甲狀旁腺功能減退癥有關(guān)，也與Addison disease和自身免疫性POF患者不伴甲狀旁腺功能減退癥有關(guān)。

在自身免疫性卵巢炎小鼠模型中，攜帶有MHCⅡ類的子驅(qū)動的MATER（IE-MATER）轉(zhuǎn)基因的雌鼠卵巢炎的組織學(xué)評分明顯降低（56%），血循環(huán)中的卵巢自身抗體水平也降低（28%），而野生型小鼠則分別高達(dá)94%和82%。但其他自身免疫性疾病的發(fā)病率不受影響，抗核抗體（ANA）沒有明顯改變。這表明MATER基因的修飾能夠緩解自身免疫性卵巢炎的病情，但并不能完全防止疾病的發(fā)生，針對其他抗原的抗體可能也在自身免疫性卵巢炎中發(fā)揮一定作用［11］。

3.5 其他自身抗體Jo-1抗體常存在于多發(fā)性肌炎和皮肌炎中［12］，蛋白酶3（PR3）是中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗原，PR3抗體介導(dǎo)肉芽腫性血管炎的發(fā)生。POF婦女與健康對照者相比，血循環(huán)中具有明顯更高水平的自身免疫Jo-1抗體和PR3抗體，提示這些抗體可能在POF中起到重要作用［13］。POF患者存在的其他自身抗體還包括ANA、類風(fēng)濕因子（RF）抗體等。

4 POF的細(xì)胞免疫反應(yīng)

細(xì)胞免疫異常在自身免疫反應(yīng)中起到重要作用，T淋巴細(xì)胞（CD4+/CD8+T細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）是細(xì)胞免疫反應(yīng)的重要組成。T細(xì)胞是POF病灶中主要的浸潤細(xì)胞，另可見巨噬細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞的浸潤支持POF的自身免疫特性。人卵巢炎組織中可以見到嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的征象，炎癥損害范圍與臨床表現(xiàn)有關(guān)，輕可存在無癥狀卵巢炎、月經(jīng)紊亂，重可致POF、不孕。自身免疫性卵巢炎患者的卵巢上皮中存在高密度活化T淋巴細(xì)胞的浸潤［3］。POF患者外周血T淋巴細(xì)胞的相對量和絕對量尤其是CD4+T細(xì)胞都明顯增加，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值也增加。POF與內(nèi)分泌自身免疫性疾病如Grave′s病和Addison disease等相似的是，T細(xì)胞亞群的改變和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷可能在POF的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。20%～46%的POF患者血漿單核細(xì)胞對趨化因子反應(yīng)性異常，但有研究發(fā)現(xiàn)36%POF患者的DC活化T淋巴細(xì)胞的能力下降，且POF患者自然殺傷（NK）細(xì)胞的數(shù)目不但下降，活性也明顯受損［3］，提示POF患者體內(nèi)細(xì)胞免疫反應(yīng)的復(fù)雜性。

5 免疫療法用于POF治療

臨床上可見POF患者卵巢周期自發(fā)性恢復(fù)，自然妊娠發(fā)生，均表明POF不是完全不可逆的疾病，尤其是特發(fā)性POF，常是可逆的，POF卵巢儲備能力是可變的［3］。對于伴有自身免疫性疾病的POF患者，自身免疫狀態(tài)經(jīng)治療控制后可能會出現(xiàn)卵巢功能的自然恢復(fù)。目前的臨床證據(jù)表明，輔助免疫治療是POF的有效治療途徑之一。

5.1 卵巢儲備功能評估及輔助生殖詢問POF患者病史時應(yīng)詳細(xì)詢問其家族史和既往疾病史，如是否有如Addisondisease、甲狀腺疾病、SLE、RA等疾病。還應(yīng)注意是否存在腎上腺功能減退的隱性癥狀，如體質(zhì)量減輕、厭食、疲乏、嗜鹽等，以及與甲狀腺功能低下和惡性貧血相關(guān)的癥狀，如腋毛、陰毛稀疏等。

對于臨床出現(xiàn)卵巢功能降低的患者，應(yīng)盡可能在發(fā)展為POF前進(jìn)行檢查診斷。而對于有POF高危因素的患者，如有自身免疫性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等與自身免疫相關(guān)疾病病史的年輕患者，也應(yīng)在尚未出現(xiàn)臨床癥狀前注意評估其卵巢儲備能力［14］。常用卵巢儲備能力檢測方法包括超聲評估竇狀卵泡數(shù)目以及血漿抗苗勒管激素（AMH）水平測定［15-17］。AMH可作為自身免疫性甲狀腺疾病婦女發(fā)生POF的預(yù)測指標(biāo)，自身免疫性甲狀腺疾病的患者常有卵巢儲備能力下降，AMH水平降低，因此，測定其血漿中的AMH水平可用來預(yù)測POF［18］。AMH也可以預(yù)測卵巢對藥物刺激的反應(yīng)性［19］?？山ㄗhPOF患者慎重考慮生育計劃盡早安排生育或選擇生育力保存計劃，比如卵泡或卵巢組織冷凍保存等［14，20］。目前已有POF患者接受贈卵成功妊娠的報道［21］。

5.2 糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑可抑制免疫過程，因此對自身免疫性POF患者可能有一定效果。糖皮質(zhì)激素能夠減少T淋巴細(xì)胞尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。對POF患者應(yīng)用潑尼松治療2周后，發(fā)現(xiàn)部分患者血漿FSH水平恢復(fù)正常，雌二醇（E2）水平增加，超聲見卵泡生長。這些結(jié)果在同時伴有自身免疫性甲狀腺炎且POF病程不足2年的患者中最顯著［3］。應(yīng)考慮用不同劑量和劑型的糖皮質(zhì)激素對POF患者進(jìn)行免疫治療，免疫調(diào)節(jié)治療可能恢復(fù)自身免疫性和特發(fā)性POF患者的卵巢功能。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合垂體抑制，然后用促性腺激素進(jìn)行卵巢刺激對部分POF患者有效，糖皮質(zhì)激素治療能夠改善外周血T細(xì)胞功能和閉經(jīng)癥狀［3］。另外，由于Addison disease與POF常同時存在，腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者由于糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生缺陷，因此，用外源性糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療能夠通過補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)功能間接起到對POF的治療作用［22］。但長期使用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生不良反應(yīng)，如免疫抑制，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，導(dǎo)致鈉、鉀、鈣失衡，以及高血糖、高血脂等。因此，長期使用腎上腺皮質(zhì)激素需謹(jǐn)慎。

5.3 其他免疫療法研究發(fā)現(xiàn)硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）補(bǔ)充治療可以降低甲狀腺過氧化物酶抗體陽性POF患者的抗體水平，在Ott等［23］的研究中，67 例POF婦女給予雌、孕激素替代治療，同時伴或不伴DHEAS（30 mg/d）治療3個月。治療前，甲狀腺球蛋白抗體和（或）甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的POF婦女DHEAS水平較低，血漿中DHEAS濃度與甲狀腺球蛋白抗體和或甲狀腺過氧化物酶抗體水平呈負(fù)相關(guān)。給予DHEAS補(bǔ)充治療后，甲狀腺過氧化物酶抗體水平明顯下降但甲狀腺球蛋白抗體水平并未明顯下降。

Ferraù等［24］報道了1例同時患有自身免疫性POF、Addison disease和潰瘍性結(jié)腸炎的患者，對該例患者采用免疫抑制劑硫唑嘌呤進(jìn)行治療，患者的卵巢功能和生育能力得以恢復(fù)。另有研究發(fā)現(xiàn)通過誘導(dǎo)CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）進(jìn)行免疫治療，對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性POF小鼠能夠起到一定治療效果，其機(jī)制是Treg細(xì)胞可通過產(chǎn)生具有免疫抑制能力的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用［25］。因此，將體外處理后的Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)輸POF患者體內(nèi)進(jìn)行過繼轉(zhuǎn)輸?shù)拿庖忒煼ㄒ苍S會成為治療POF的有效方案之一。

6 結(jié)語與展望

由于對POF發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的局限性，目前尚缺乏有效的早期預(yù)測和治療POF的措施，大部分患者轉(zhuǎn)歸不良，尤其對年輕未生育患者的心理和生理均影響較大。對于自身免疫性POF的分子病理機(jī)制以及免疫抑制治療的可行性、有效性尚需進(jìn)一步闡明。POF的治療應(yīng)采取多策略的方式，包括醫(yī)療咨詢、情感支持、營養(yǎng)補(bǔ)充和激素替代療法（HRT）、免疫抑制治療等。未來免疫抑制療法或可以與干細(xì)胞療法聯(lián)合應(yīng)用［26］。POF是一種異質(zhì)性很高的疾病，理想的治療措施應(yīng)考慮到每個患者不同的病情，不同的需要以及個體危險因素。闡明POF的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，揭示卵巢免疫與神經(jīng)內(nèi)分泌間的內(nèi)在聯(lián)系，是預(yù)防、治療POF的關(guān)鍵所在。

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Research Progress on the Immunological Pathogenesis and Treatment of Premature Ovarian Failure

WANG Xiao-

qiu，LI Da-jin.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Shanghai 200011，China

LI Da-jin，E-mail:djli@shmu.edu.cn

The premature ovarian failure（POF）generally describes a syndrome of gonadal failure before the age of 40. In recent years，the incidence of POF in fertile woman has increased year by year and there is the development trend of younger age.POF，a serious life-changing condition that affects young women.Low estrogen levels also affect cardiovascular system and skeletal system，etc.Infertility is a common consequence of this entity.The known cause of this condition includes:genetic aberrations，autoimmune ovarian damage，infection，enzyme defect and iatrogenic factors，although in majority of cases the underlying cause is not been identified.A growing body of research suggests that autoimmunity is one of the important pathogenesis of POF.Autoantibody and abnormal cellular immunity function are thought to play an important role in the pathogenesis of POF.Currently，there are no ideal treatment options for POF.To elucidate the molecular immunology mechanism of POF and its relationship with neuroendocrine function will be the key to seek effective prevention and treatment.

Ovarian failure，premature；Autoimmunity；Autoantibodies；Immunotherapy

2016-02-18）

［本文編輯 王昕］

國家自然科學(xué)基金（81200425）

200011上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

李大金，E-mail：djli@shmu.edu.cn

△審校者