鐵缺乏與神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進展▲

陳小瑞 于 飛

(中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，沈陽市 110122，E-mail：yufei@mail.cmu.edu.cn)

綜 述

鐵缺乏與神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進展▲

陳小瑞 于 飛

(中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，沈陽市 110122，E-mail：yufei@mail.cmu.edu.cn)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，鐵扮演著十分重要的角色。鐵缺乏問題是一個不可忽視的營養(yǎng)問題。鐵缺乏不僅影響大腦的能量代謝，如多不飽和脂肪酸代謝和單胺類化合物的代謝，而且從多個層面影響中樞神經(jīng)髓鞘形成。應(yīng)予以重視鐵缺乏相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如感音性神經(jīng)耳聾、不寧腿綜合征、多動癥及腦發(fā)育異常造成的認知水平障礙等。本文主要從鐵缺乏影響大腦神經(jīng)發(fā)育的主要機制以及鐵缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面展開綜述。

鐵缺乏；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；神經(jīng)發(fā)育；感音性神經(jīng)耳聾；行為認知障礙；不寧腿綜合征；多動癥；綜述

鐵是大腦內(nèi)最豐富的過渡金屬，二價鐵和三價鐵的氧化還原循環(huán)參與了各種生命必不可少的電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)[1]。鐵參與了氧氣輸送、一氧化碳代謝、單胺類化合物代謝以及谷氨酸和γ-氨基丁酸的穩(wěn)態(tài)建立等重要的代謝過程[2]。新生兒機體含鐵量多，仍容易發(fā)生鐵缺乏，而早期鐵缺乏會造成更嚴重的后果，所以鐵缺乏問題應(yīng)予以重視。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，鐵不僅參與了神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和降解，以及樹突和突觸的形成等神經(jīng)遞質(zhì)信號傳遞的多個過程[2]，還參與了大腦的物質(zhì)能量代謝，可以影響大腦內(nèi)單胺類化合物及其轉(zhuǎn)運體、受體的濃度[3]。鐵在髓鞘化的啟動與維持中也發(fā)揮著十分重要的作用，不僅可以影響髓鞘脂類成分以及髓鞘蛋白的形成，而且從多個方面影響髓鞘形成細胞的發(fā)育[4]。髓鞘化缺失則會導(dǎo)致神經(jīng)元傳導(dǎo)速度變慢、反應(yīng)遲緩，造成大腦發(fā)育異常，從而引起認知、行為、感覺的障礙。

本文主要從鐵缺乏影響大腦神經(jīng)發(fā)育的主要機制，以及鐵缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面展開綜述。

1 鐵缺乏影響大腦神經(jīng)發(fā)育的主要機制

發(fā)育中的大腦是一個高度代謝器官，由于鐵參與了三磷酸腺苷的生成，因此快速發(fā)展的器官有較高的鐵需求。鐵缺乏影響了許多的物質(zhì)與能量代謝，包括脂肪酸代謝、單胺類化合物代謝、腦局部區(qū)域的神經(jīng)代謝等；同時，其他影響中樞神經(jīng)髓鞘形成，包括對髓鞘脂質(zhì)成分及髓鞘蛋白的變化、髓鞘形成細胞發(fā)育各個階段的影響。

1.1 影響大腦內(nèi)物質(zhì)代謝和能量代謝

1.1.1 鐵缺乏影響多不飽和脂肪酸代謝：多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)代謝與生命早期的神經(jīng)發(fā)育、智力與認知功能有密切關(guān)系。PUFA是人體必需的脂肪酸，其家族中n-3系列的二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和n-6家族的花生四烯酸都參與了大腦的發(fā)育和功能形成。脂肪酸脫氫酶(fatty acid dehydrogenase，F(xiàn)AD)是生物合成PUFA的關(guān)鍵酶，人類含有的FAD包括Δ9-FAD、Δ6-FAD以及與其同源的Δ5-FAD，這些酶需要鐵催化才能進一步轉(zhuǎn)化成DHA、二十碳五烯酸。研究結(jié)果顯示，給大鼠喂食鐵缺乏的飼料會持續(xù)降低動物多種組織中脂肪酸去飽和酶的活性，進而影響到脂肪酸的正常代謝和功能，干擾單胺代謝，造成記憶缺陷[5]。同時，脂類是髓鞘的主要組成成分，鐵缺乏可影響脂肪酸的代謝，即使后期補鐵也無法恢復(fù)。

1.1.2 鐵缺乏影響單胺類化合物代謝：鐵穩(wěn)態(tài)對于大腦的單胺類化合物代謝至關(guān)重要[2]，對兒茶酚胺、多巴胺代謝的影響作用尤其明顯。有學(xué)者在腦缺鐵模型中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元可降低對兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，從而影響兒茶酚胺代謝[1]。在鐵缺乏的嚙齒動物模型中，鐵缺乏不僅影響多巴胺的合成，而且影響多巴胺D1和D2受體的親和力及表達，同時對多巴胺和血清素的再攝取有影響[1]。這些異常不僅出現(xiàn)在缺鐵時期，還可發(fā)生在早期缺鐵但隨后補充了足量鐵的動物模型中。說明缺鐵對單胺類化合物代謝的影響是長期或者永久性的[6]。這提示兒童缺鐵時表現(xiàn)出的認知改變可能是由單胺類神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)并且是不可逆的。

1.1.3 鐵缺乏影響海馬的神經(jīng)代謝：鐵缺乏會影響大腦局部區(qū)域的神經(jīng)代謝，特別是海馬。Kawano等[7]的研究表明，對妊娠期鐵缺乏小鼠進行補鐵治療可重新激活胰島素樣生長因子系統(tǒng)，在海馬發(fā)育的關(guān)鍵期能促進海馬神經(jīng)形成和分化。Callahan等[8]發(fā)現(xiàn)早期鐵缺乏可以改變海馬中影響突觸可塑性的關(guān)鍵基因的表達，導(dǎo)致細胞的電生理異常和動物的行為異常。Tran等[9]提出新生兒長期鐵缺乏會影響海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的活性，導(dǎo)致BDNF調(diào)節(jié)目的基因、轉(zhuǎn)錄靶點、早期生長效應(yīng)基因1和2的表達減少。BDNF是短期學(xué)習(xí)和記憶損害的細胞學(xué)和分子學(xué)基礎(chǔ)，鐵缺乏可能通過引起B(yǎng)DNF含量減少或活性降低造成短期學(xué)習(xí)和記憶的損害。同時，孕期缺鐵會引起細胞色素C氧化酶減少，從而導(dǎo)致海馬的代謝功能受損[2]。

1.2 影響中樞神經(jīng)髓鞘形成

1.2.1 對髓鞘成分的影響：缺鐵可以造成髓鞘的成分減少，主要是脂類和蛋白減少，包括蛋白脂質(zhì)蛋白、髓鞘堿性蛋白、糖脂、磷脂和膽固醇等[1]。脂類占髓鞘干重的7%，其中膽固醇 ∶磷脂 ∶鞘糖脂(主要是半乳糖腦苷脂)的比例約為4 ∶4 ∶2。研究發(fā)現(xiàn)，在鐵缺乏動物中觀察到的最大的變化是膽固醇降低了30%[4]。髓鞘蛋白占髓鞘干重的30%左右。其中缺鐵可明顯影響髓鞘堿性蛋白和蛋白脂質(zhì)蛋白-1或2在少突膠質(zhì)細胞中的表達[6]。鐵缺乏與鐵相關(guān)聯(lián)的髓鞘蛋白的減少是一致的。因此，缺鐵會影響髓鞘的形成[4]。

1.2.2 對髓鞘形成細胞的影響：少突膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細胞，在總膠質(zhì)細胞數(shù)量中占5%～10%。這些細胞負責髓鞘形成，對于電信號沿軸突快速而有效的傳導(dǎo)、保持軸突的完整性是必不可少的。而且越來越多的證據(jù)表明，少突膠質(zhì)細胞為軸突提供營養(yǎng)支持，并促進其生存[10]。在精密的調(diào)控之下，少突膠質(zhì)細胞發(fā)生于少突膠質(zhì)祖細胞，增殖和分化的過程僅發(fā)生在出生前后。所有的少突膠質(zhì)細胞及其他的前體細胞都對興奮毒性損傷、氧化應(yīng)激、炎性事件十分敏感[11]。少突膠質(zhì)細胞相對于其他腦細胞表現(xiàn)出更高水平的鐵需求，缺鐵會引起氧化應(yīng)激，損傷少突膠質(zhì)細胞[1]。此外鐵缺乏可能會影響少突膠質(zhì)細胞的產(chǎn)生過程、細胞中鐵的集聚以及細胞的能量代謝。

2 鐵缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 鐵缺乏與感音性神經(jīng)耳聾 缺鐵非貧血小鼠可出現(xiàn)聽神經(jīng)的軸突直徑和神經(jīng)調(diào)節(jié)改變、腦干聽覺誘發(fā)電位潛伏期延長、視覺誘發(fā)電位潛伏期和振幅改變，且不易通過傳統(tǒng)治療而糾正[9]。而腦干聽覺誘發(fā)電位及視覺誘發(fā)電位的異常反映了聽覺和視覺的中樞感覺傳導(dǎo)通路受損。Lou等[12]研究發(fā)現(xiàn)鐵缺乏的嬰兒在出生后10個月內(nèi)的聽性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response，ABR)長波Ⅲ～Ⅴ比正常群體延遲。提示聽覺通路的受損可能與鐵缺乏影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘化有關(guān)。

耳蝸內(nèi)外毛細胞是重要的感音細胞，發(fā)育期毛細胞數(shù)量減少或功能損傷將造成個體成年后不 可逆性聽力損傷。于飛等[13]利用畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emission，DPOAE)檢測技術(shù)以及脫氧核昔酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標記染色觀察鐵缺乏新生豚鼠于出生后第9天對聽力的影響。結(jié)果表明DPOAE幅值降低，提示聽力損傷，并且孕期和哺乳期適度缺鐵性貧血可觸發(fā)Caspase-3或9參與的級聯(lián)效應(yīng)，造成新生豚鼠耳蝸毛細胞凋亡，引起聽力損傷。

2.2 鐵缺乏與行為認知障礙 缺鐵通過影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和5-羥色胺的合成引起延遲行為、記憶受損以及運動功能障礙。這些神經(jīng)遞質(zhì)是參與情緒、注意、運動的信號，它們由許多鐵依賴性酶，例如苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸羥化酶、色氨酸羥化酶來參與合成[1]。有確鑿證據(jù)表明[2]，缺鐵不僅會導(dǎo)致發(fā)育遲緩，而且會增加恐懼、焦慮和沮喪的情緒。這與鐵缺乏導(dǎo)致的單胺代謝異常、神經(jīng)信號傳遞異常有著密切的關(guān)系。有學(xué)者通過鐵缺乏大鼠的光(暗)盒試驗來研究焦慮相關(guān)行為[2]，發(fā)現(xiàn)鐵缺乏大鼠更迅速地進入黑暗隔室，但是進入光室所花的時間與對照大鼠并無不同；鐵缺乏的大鼠進入開放領(lǐng)域中心花費更少的時間，表明其恐懼和焦慮增加[2]。該研究還表明，在腹側(cè)中腦和前額葉皮質(zhì)鐵水平對焦慮相關(guān)行為很重要的[2]。鐵缺乏導(dǎo)致的認知障礙不能歸因于單一的神經(jīng)遞質(zhì)的作用，而是通過改變不同腦區(qū)多個系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)相互作用而實現(xiàn)[14]。缺鐵動物模型研究顯示該動物的阿片系統(tǒng)和膽堿能神經(jīng)傳遞多巴胺間的相互作用可能存在缺陷[14]。

2.3 鐵缺乏與不寧腿綜合征 不寧腿綜合征為臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病，發(fā)病機制尚不明確，病癥可能與多巴胺的攝取降低、D2受體密度的降低有關(guān)。有學(xué)者尸檢組織染色和MRI鐵的直接測量發(fā)現(xiàn)，在患者受影響的黑質(zhì)中鐵水平降低[1]。有研究表明，腦組織中鐵離子水平在夜間最低，與不寧腿綜合征的發(fā)病時間相吻合；不寧腿綜合征患者腦脊液鐵蛋白水平降低；鐵離子是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的重要協(xié)同因子[15]。這提示鐵缺乏導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)功能失調(diào)與不寧腿綜合征發(fā)病有關(guān)。

2.4 鐵缺乏與注意缺陷多動障礙 注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)即多動癥，表現(xiàn)為注意力不集中、多動、沖動，是高度遺傳和參與神經(jīng)傳遞多巴胺的關(guān)聯(lián)基因異常所導(dǎo)致的疾病。由于鐵與多巴胺神經(jīng)傳遞的多個步驟相互作用，鐵缺乏與多動癥有著密切關(guān)系[1]。Cortese等[16]在對36個ADHD患者的MRI測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該類患者丘腦區(qū)域的鐵含量明顯下降。ADHD患者的血清鐵蛋白水平明顯低于正常水平，通過補充鐵劑可以改善ADHD的癥狀[17]。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療ADHD提供了新思路。

3 小 結(jié)

鐵缺乏與神經(jīng)發(fā)育之間有著密切關(guān)系，其可以通過影響生化物質(zhì)代謝、神經(jīng)發(fā)育相關(guān)細胞形成、腦的物質(zhì)活性等不同方面以及人體神經(jīng)系統(tǒng)不同時期的發(fā)育，進而影響大腦的發(fā)育和人的認知、感覺及情緒水平，造成不可逆的損害。在將來的研究中，我們應(yīng)該更加注重研究的方向和設(shè)計，進一步探索鐵與神經(jīng)系統(tǒng)物質(zhì)代謝之間的關(guān)系，尤其應(yīng)著力于探究與鐵缺乏相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法。

[1] Hare D,Ayton S,Bush A,et al.A delicate balance:Iron metabolism and diseases of the brain[J].Front Aging Neurosci,2013,5:34.

[2] Kim J,Wessling-Resnick M.Iron and mechanisms of emotional behavior[J].J Nutr Biochem,2014,25(11):1 101-1 107.

[3] 邱曉露.鐵缺乏對嚙齒類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響[J].中國兒童保健雜志,2012,20(11):1 005-1 007.

[4] Badaracco ME,Siri MV,Pasquini JM.Oligodendrogenesis:the role of iron[J].Biofactors,2010,36(2):98-102.

[5] 劉 輝.鐵缺乏對多不飽和脂肪酸合成代謝的影響[J].衛(wèi)生研究,2015,44(3):523-526.

[6] Doom JR,Georgieff MK.Striking while the iron is hot:Understanding the biological and neurodevelopmental effects of iron deficiency to optimize intervention in early childhood[J].Curr Pediatr Rep,2014,2(4):291-298.

[7] Kawano F,Oke Y,Nomura S,et al.Responses of HSC70 expression in diencephalon to iron deficiency anemia in rats[J].J Physiol Sci,2011,61(6):445-456.

[8] Callahan LS,Thibert KA,Wobken JD,et al.Early-life iron deficiency anemia alters the development and long-term expression of parvalbumin and perineuronal nets in the rat hippocampus[J].Dev Neurosci,2013,35(5):427-436.

[9] Tran PV,Fretham SJ,Carlson ES,et al.Long-term reduction of hippocampal brain-derived neurotrophic factor activity after fetal-neonatal iron deficiency in adult rats[J].Pediatr Res,2009,65(5):493-498.

[10]Mitew S,Hay CM,Peckham H,et al.Mechanisms regulating the development of oligodendrocytes and central nervous system myelin[J].Neuroscience,2014,276:29-47.

[11]Barateiro A,Brites D,Fernandes A.Oligodendrocyte development and myelination in neurodevelopment:molecular mechanisms in health and disease[J].Curr Pharm Des,2016,22(6):656-679.

[12]Lou J,Mai X,Lozoff B,et al.Prenatal iron deficiency and auditory brainstem responses at 3 and 10 months:a pilot study[J].Hong Kong J Paediatr,2016,20(2):71-79.

[13]于 飛,郝 帥,楊 博,等.發(fā)育期適度缺鐵性貧血致新生豚鼠耳蝸毛細胞凋亡[J].廣東微量元素科學(xué),2013,20(4):1-5.

[14]Carlson ES,Fretham SJ,Unger E,et al.Hippocampus specific iron deficiency alters competition and cooperation between developing memory systems[J].J Neurodev Disord,2010,2(3):133-143.

[15]吳 偉,薛 蓉.不寧腿綜合征[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13(5):387-391.

[16]Cortese S,Azoulay R,Castellanos FX,et al.Brain iron levels in attention-deficit/hyperactivity disorder:a pilot MRI study[J].World J Biol Psychiatry,2012,13(3):223-231.

[17]衣明紀,張小芳,胡曉燕.鐵缺乏與兒童注意缺陷多動障礙[J].中國兒童保健雜志,2011,19(12):1 113-1 115.

國家自然科學(xué)基金(81372972)

陳小瑞(1995～)，女，在讀本科生，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。

于飛(1980～)，男，博士，副教授，研究方向：營養(yǎng)與認知，E-mail：yufei@mail.cmu.edu.cn。

R 151.4+1

A

0253-4304(2016)09-1279-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.25

2016-05-10

2016-07-23)