氧自由基在部分肺部疾病發(fā)病中的作用

茍三玉 顧玉海

氧自由基在部分肺部疾病發(fā)病中的作用

茍三玉 顧玉海

氧自由基是指未成對(duì)電子的分子、原子、離子，其化學(xué)性質(zhì)活潑，生理情況下氧自由基處于低濃度，病理狀態(tài)下自由基堆積可引起組織細(xì)胞發(fā)生氧化損傷，而肺組織處于高氧環(huán)境下，更易受到氧自由基的攻擊，本文綜述氧自由基在部分肺部疾病發(fā)病中的作用，力爭為肺部疾病的治療提供新方向。

肺部疾?。谎踝杂苫?；發(fā)病

氧自由基，指帶有未成對(duì)電子的分子、原子或離子，因未成對(duì)的電子易失去或獲得電子而表現(xiàn)出活潑的化學(xué)性質(zhì)。氧自由基主要包括：（1）超氧陰離子自由基（O2-）；（2）羥基自由基（-OH）；（3）過氧化氫（H2O2）。正常機(jī)體中存在著氧化和抗氧化體系，且兩者保持著動(dòng)態(tài)平衡[1]。在病理情況或外界因素的刺激下，自由基產(chǎn)生過多和（或）清除障礙，使機(jī)體內(nèi)自由基增多就會(huì)和周圍組織發(fā)生反應(yīng)，引起組織細(xì)胞的損傷。而肺組織是直接暴露于高氧環(huán)境下，其不僅受高氧環(huán)境損傷以外，還受到疾病本身以及治療過程中產(chǎn)生的氧化物的損傷[2]，因此肺更易受氧化損傷，使氧化和抗氧化體系失衡而導(dǎo)致肺組織損傷。氧自由基通過對(duì)核酸、蛋白質(zhì)損傷和攻擊脂質(zhì)膜等使肺泡上皮細(xì)胞、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜細(xì)胞的膜脂質(zhì)損傷，從而引起肺組織的損傷。本文就氧自由基在部分肺部疾病發(fā)病中的作用綜述如下。

1 氧自由基與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展,其確切的發(fā)病機(jī)制不十分清楚。慢阻肺的發(fā)病機(jī)制之一為氧化/抗氧化失衡，并且認(rèn)為慢阻肺患者慢性肺損傷的原因之一為氧化/抗氧化失衡，其在慢阻肺急性加重期和緩解期都是持續(xù)存在的[3]，氧化-抗氧化失衡導(dǎo)致肺氣腫發(fā)生、發(fā)展，主要表現(xiàn)在使蛋白酶失活、黏液分泌過多、氣道上皮受損，還能增加中性粒細(xì)胞在肺微血管的浸潤及前炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)[4]。再者慢阻肺患者肺功能為通氣功能障礙，患者長期在缺氧狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)氧化物增加而抗氧化物減少，使自由基增多，生物膜及具有膜系統(tǒng)的細(xì)胞器發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷，致細(xì)胞能量生成體系受損[5]，還可以直接破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞死亡。在慢阻肺急性加重期患者體內(nèi)存在大量炎性細(xì)胞，大量的炎性細(xì)胞聚集、活化，使自由基的產(chǎn)生增多，其與細(xì)胞膜脂質(zhì)中不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，直接損傷肺組織細(xì)胞。吸煙是慢阻肺的重要發(fā)病因素。黃文杰等[6]研究發(fā)現(xiàn)，香煙中的氧自由基、炎性細(xì)胞所釋放的氧自由基均可刺激氣道上皮細(xì)胞，使其分泌復(fù)合糖，可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，降低黏膜功能，同時(shí)對(duì)成纖維細(xì)胞募集、增殖抑制作用，還可減弱彈性蛋白合成與修復(fù)以及上皮細(xì)胞損傷后修復(fù)的能力，而且對(duì)肺泡Ⅱ型細(xì)胞也具有一定的溶解作用，使細(xì)胞外基質(zhì)重建受到影響，進(jìn)一步加重對(duì)肺組織的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，大量自由基亦可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其壞死或凋亡，同時(shí)能增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子l，單核細(xì)胞趨化蛋白l等黏附分子，從而增加了中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，導(dǎo)致肺血管炎癥[7]。氧自由基通過損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸，改變信號(hào)傳導(dǎo)通路等多種途徑，從而引起慢阻肺患者的氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管炎癥以及肺組織的損傷[8]。

2 氧自由基與肺間質(zhì)纖維化

肺間質(zhì)纖維化是一種原因不明的肺間質(zhì)慢性彌漫性纖維化性疾病，以進(jìn)行性呼吸困難、肺功能下降、預(yù)后差為特征。近來有越來越多的證據(jù)證明氧化/抗氧化失衡與肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系，肺間質(zhì)纖維化機(jī)體內(nèi)存在著氧化/抗氧化失衡是由Cantin首次報(bào)道的[9]，研究發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化患者的支氣管肺泡中炎性細(xì)胞所釋放H2O2能力增加，氧化/抗氧化失衡的生物標(biāo)記物髓過氧化物酶(MPO)，在肺纖維化患者支氣管肺泡灌洗液中也是升高。在肺間質(zhì)纖維化動(dòng)物模型中，Walter等[10]研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型體內(nèi)氧化/抗氧化失衡，并且血漿中的抗氧化物減少，氧自由基在激活中性粒細(xì)胞的同時(shí)，也可合成分泌炎性因子，激活成纖維細(xì)胞，使纖維沉積，最終導(dǎo)致肺纖維化形成。

3 氧自由基與支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。其發(fā)病機(jī)制不完全清除，研究發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘是由于體內(nèi)氧自由基增多、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)和(或)抗氧化能力降低，最終導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡[11]，并且支氣管哮喘的反復(fù)發(fā)作與氧化/抗氧化失衡密切相關(guān)，同時(shí)哮喘患者體內(nèi)免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞、大氣污染物、香煙煙霧以及顆粒物質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基,也可導(dǎo)致其機(jī)體內(nèi)氧化/抗氧化失衡，比如，與正常人相比，哮喘患者血液中的中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞釋放的H2O2以及呼出氣冷凝液中的H2O2濃度升高，超氧化物的水平增高[12]。哮喘患者的抗氧化防御能力以及總抗氧化能力降低，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧自由基增多[13]。據(jù)報(bào)道哮喘患者的超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，而SOD的活性與氣道高反應(yīng)性、氣道阻塞以及氣道重塑相關(guān)[14]。

4 氧自由基與急性肺損傷/成人呼吸窘迫綜合征

急性肺損傷/成人呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）是以肺換氣功能障礙為主的一種急性非心源性肺水腫，氧化/抗氧化失衡和炎癥反應(yīng)的失控在ALI/ARDS的發(fā)病中起著重要的作用[15]，ALI/ARDS患者肺受到內(nèi)外源性因素的刺激后激活炎性細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞[16]，從而啟動(dòng)肺氧化損傷，其關(guān)鍵為中性粒細(xì)胞的浸潤[17]，中性粒細(xì)胞所釋放的炎性介質(zhì)的刺激可導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、間皮細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的氧自由基，惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致“呼吸爆發(fā)”。氧自由基可通過與細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng),進(jìn)一步加重對(duì)肺組織細(xì)胞的損傷。研究顯示，ALI/ARDS患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)減弱，患者血漿中的維生素C、維生素E、和硒水平降低，而脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如丙二醛水平增高[18]。

5 氧自由基與高原肺水腫

高原肺水腫（high altitude pulmonary edema，HAPE）是指由低海拔急速進(jìn)入高海拔（指海拔在3000m以上）或從高海拔進(jìn)入更高海拔地區(qū)機(jī)體對(duì)低壓低氧環(huán)境的不適應(yīng)，而出現(xiàn)的肺動(dòng)脈壓力升高，肺循環(huán)血量增加，使肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致液體從肺泡毛細(xì)血管漏至肺間質(zhì)和（或）肺泡而引起的一系列病理生理改變。其發(fā)病機(jī)制闡述不清，氧化/抗氧化失衡在高原肺水腫的發(fā)生的研究越來越多，并且在高原環(huán)境下人和動(dòng)物的抗氧化系統(tǒng)的活性是降低的。高原缺氧刺激血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，消耗大量的抗氧化酶如SOD、過氧化酶等，肺內(nèi)氧自由基清除障礙，引起肺組織和細(xì)胞損傷，使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮依賴的血管舒張反應(yīng)減弱，收縮反應(yīng)增強(qiáng)[19]。高原缺氧氧化/抗氧化失衡使自由基產(chǎn)生增加，影響肺基底膜Na+-K+-ATP酶的功能，使細(xì)胞內(nèi)Na+轉(zhuǎn)到胞外的功能減弱，導(dǎo)致Na+在細(xì)胞內(nèi)堆積，肺內(nèi)液體的清除能力降低，可能引起肺水腫[20]。研究發(fā)現(xiàn)高原缺氧還可以使一氧化氮的合成和釋放減少，促成高原肺水腫發(fā)生[21]。

此外，氧自由基在肺栓塞、肺癌、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等肺部疾病的發(fā)病機(jī)制中也起著重要的作用。綜上所述，氧自由基在肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，但多數(shù)肺部疾病其發(fā)病機(jī)制不清，使得無法從根源上抑制其發(fā)展，更進(jìn)一步研究氧自由基在肺部疾病發(fā)病機(jī)制中的作用，糾正氧化/抗氧化失衡狀態(tài)，為肺部疾病的治療提供一種新的方向。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.008

青海 810001 青海大學(xué)研究生院 （茍三玉） 810007 青海省人民醫(yī)院呼吸科 （顧玉海）