白血病真菌感染的新藥與臨床治療分析

呂乃武 王紅梅 張軼斌 劉福慶 賈 銳

白血病真菌感染的新藥與臨床治療分析

呂乃武 王紅梅 張軼斌 劉福慶 賈 銳

目的 探討白血病真菌感染的新藥與臨床治療。方法 選取白血病患者共276例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各138例。對(duì)照組患者接受兩性霉素B藥物治療，觀察組患者接受新唑類藥物伊曲康唑治療，對(duì)比2組患者治療效果。結(jié)果 使用伊曲康唑治療白血病真菌感染患者中有83例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為60.14%，使用兩性霉素B治療白血病真菌感染患者中有60例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為43.48%，2組數(shù)據(jù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.702，P<0.05）。結(jié)論 新唑類藥物可以有效抑制曲霉菌的生長(zhǎng)，可以有效預(yù)防以及治療白血病真菌感染，具有安全性及有效性，值得臨床應(yīng)用與推廣。

侵蝕性真菌感染；白血病；唑類；棘白菌素類

侵蝕性的真菌感染是白血病的一個(gè)常見(jiàn)的并發(fā)癥，容易致死。傳統(tǒng)的治療白血病真菌感染的藥物是兩性霉素B，具有比較大的副作用，例如腎毒性等。同時(shí)在治療過(guò)程中需要緩慢地提升藥物的劑量，不利于重?；颊叩膿尵?。20世紀(jì)90年代，白血病治療上使用氟康唑藥物，可以有效治療白色念珠，但是對(duì)非白色念珠以及曲霉素沒(méi)有作用。本次研究使用新唑類伊曲康唑藥物治療白血病真菌感染患者取得了良好的治療效果，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2008年2月～2015年5月來(lái)解放軍第四六三醫(yī)院接受治療的276例白血病真菌感染患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各138例。觀察組中，男90例，女48例，年齡12～78歲，平均年齡（35.9±4.6）歲。對(duì)照組患者男81例，女57例，年齡13～75歲，平均年齡（34.3±5.1）歲。2組患者在年齡、性別等一般資料上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者接受兩性霉素B(華北制藥集團(tuán)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H13020284)藥物治療，對(duì)患者進(jìn)行靜脈注射從1～5mg開始，之后每天觀察患者的情況逐量的增加5mg左右，療程為1～3個(gè)月，最高延長(zhǎng)至6個(gè)月；觀察組患者接受新唑類藥物伊曲康唑（Ben-V enueLaboratories生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)H20040379）治療，對(duì)患者口服濃度為0.4μg/mL的伊曲康唑每天1次，療程為3個(gè)月。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任一條件者，即可確診為真菌感染：（1）患者感染部位采用鏡檢，發(fā)現(xiàn)有真菌菌絲或者孢子；（2）臨床治療上使用抗生素?zé)o效，使用抗真菌藥物后，相關(guān)的臨床體征消失。深部真菌感染按照全國(guó)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS18.0對(duì)數(shù)據(jù)做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 致死率對(duì)比 接受兩性霉素B藥物治療的138例患者，有12例患者死亡，致死率為8.70%；單純接受伊曲康唑藥物治療的138例患者，有1例患者死亡，致死率為0.72%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.1177，P<0.05）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 對(duì)于血液惡性腫瘤中性粒細(xì)胞減少合并發(fā)熱的患者，使用伊曲康唑治療白血病真菌感染患者中有83例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為60.14%（83/138），使用兩性霉素B治療白血病真菌感染患者中有60例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為43.48%(60/138)，2組數(shù)據(jù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.702，P<0.05）。

3 討論

急性的白血病具有一種比較威脅的并發(fā)癥，即侵蝕性真菌感染。治療白血病的真菌感染藥物比較多樣，12世紀(jì)出現(xiàn)的新型真菌抗炎藥物，主要有以伏立康唑及泊沙康唑?yàn)榇淼男逻蝾愃幬铮€有棘白菌素類藥物。

長(zhǎng)期使用抗生素藥物是引發(fā)真菌感染的一個(gè)重要因素?？咕幬锬軌?qū)δc道合成B族維生素的能力造化影響，進(jìn)而降低患者的組織抵抗能力，有助于真菌吸附在呼吸道粘膜上，最終穿透組織器官，同時(shí)還會(huì)對(duì)人體內(nèi)的蛋白代謝活動(dòng)造成影響，甚至危害到肝臟、骨髓等組織器官。人體在長(zhǎng)期使用抗菌藥物后，會(huì)使得其菌群失去平衡，促進(jìn)致病菌的繁殖。

唑類的抗真菌藥主要?jiǎng)澐譃閮深悾哼溥蜻约叭蝾?。其中，咪唑類藥物一般屬于局部用藥，在臨床應(yīng)用上比較廣泛，具有比較狹窄的抗真菌普，主要用于治療白色念珠菌[1]。

伊曲康唑是一種新型的唑類藥物，它可以有效治療念珠菌以及曲霉菌，可以用作白血病真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療以及確診治療。Schuler等報(bào)道，伊曲康唑可以通過(guò)細(xì)胞色素代謝，其使用必須要注意與其他藥物的相互作用。

伏立康唑藥物也是一種新型唑類藥物，要擁有比伊曲康唑更廣泛的抗真菌普，對(duì)曲霉菌具有比較強(qiáng)的作用。伏立康唑藥物與伊曲康唑藥物比較類似的一點(diǎn)是，也可以經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素代謝，因此其使用也必須要注意與其他藥物的相互作用[2]。

現(xiàn)今研發(fā)的唑類新藥主要與Isavuconazole、ravuconazole以及ALbaconazole等[3]。其中，前兩種藥物具有眾多相似的地方，都具有廣譜抗菌活性，具有比較長(zhǎng)的半衰期，具有比較廣的藥物分布范圍，同時(shí)藥物活性數(shù)據(jù)都支持藥物對(duì)侵襲性曲霉病以及念珠菌病的治療。該兩者藥物均在臨床試驗(yàn)階段。Albaconazole針對(duì)念珠菌屬、隱球菌屬以及曲霉屬具有比較強(qiáng)的活性，同時(shí)在治療女性陰道的念珠菌病上具有良好的療效，同時(shí)具有比較好的耐受性，與其他藥物的相互作用比較少[4]。

棘白菌素類藥物是一種嶄新的藥物，可以作用到真菌上，對(duì)真菌的細(xì)胞壁合成具有阻礙作用。同時(shí)，由于人體細(xì)胞不具有細(xì)胞壁，因此認(rèn)為此類藥物具有比較高的安全性[5]。已經(jīng)投入生產(chǎn)的棘白菌素類抗生素藥物有卡泊芬凈、阿尼芬凈以及米卡芬凈。這三種藥物具有比較相似的抗菌譜，體外抗菌活性以及體內(nèi)療效。該種抗菌藥物可以有效治療念珠菌屬，對(duì)平滑念珠菌以及光滑念珠菌也具有比較大的作用效果，可以有效抑制霉菌生長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)新生隱球菌沒(méi)有作用[6]。

兩性霉素B具有比較大的不良反應(yīng)，先后研制出三種含脂類制劑：兩性霉素B硫酸膽甾醇酯、兩性毒素B脂質(zhì)體復(fù)合物以及兩性霉素B脂質(zhì)體[7]。這三種藥物具有的抗菌譜以及抗菌作用和常規(guī)制劑相同，同時(shí)它們?cè)诰W(wǎng)狀內(nèi)皮組織氣器官處分布，可以降低人體腎毒性，同時(shí)，三種含脂質(zhì)兩性霉素B的抗菌譜以及抗菌活性比較相似，在臨床應(yīng)用上可能會(huì)產(chǎn)生較大的毒副作用[8]。兩性霉素B具有多烯復(fù)合物，可以將不同組分去除，制成高密度的兩性霉素B。

[1] 王述華,鄧經(jīng)德,劉素珍,等.頸椎骨折術(shù)后患者深部真菌感染原因分析與臨床治療[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014（14）:3567-3568,3571.

[2] 陳榮華,張曉娟,梁麗杰,等.伏立康唑與兩性霉素B治療急性淋巴細(xì)胞白血病真菌感染的臨床療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014(14):3450-3452.

[3] 楊尚倫.急性淋巴細(xì)胞白血病真菌感染臨床特點(diǎn)分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2014(9):1182-1184.

[4] 梁莉.急性白血病合并真菌感染的病原學(xué)分析[D].山西.山西醫(yī)科大學(xué),2007.

[5] 曹國(guó)洪.白血病肺部并發(fā)癥的臨床與CT研究[D].第一軍醫(yī)大學(xué),2006.

[6] 邵劍峰,林茂芳,鐘永根,等.急性白血病患者醫(yī)院真菌感染的臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2007,17(1):29-31.

[7] 楊旭峰,郭歡儀,周麗莎,等.白血病肝臟真菌感染的CT表現(xiàn)[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2014,35(5):786-790.

[8] 陳榮華,郭樹霞,張曉娟,等.卡泊芬凈對(duì)成年人白血病真菌感染的療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2013,23(14):3504-3505,3508.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.7.094

遼寧 110000 解放軍第四六三醫(yī)院血液科 （呂乃武 王紅梅 張軼斌 劉福慶 賈銳）