Irisin與糖脂代謝性疾病的研究進(jìn)展

宋盼，柯麗娜

·論著·

Irisin與糖脂代謝性疾病的研究進(jìn)展

宋盼，柯麗娜△

Irisin是一種新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子，其前體物質(zhì)為Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）。運(yùn)動(dòng)使骨骼肌中的過氧化物酶體增殖活化受體γ（PPARγ）輔助激活因子1α（PCG-1α）的表達(dá)增加，PCG-1α能誘導(dǎo)FNDC5表達(dá)，F(xiàn)NDC5斷裂后可形成分泌性的肌肉因子Irisin，從而誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，導(dǎo)致能量消耗增多，體質(zhì)量減輕，改善糖耐量和胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝和能量代謝。因此，Irisin有望成為治療糖脂代謝性疾病的新靶點(diǎn)。本文對Irisin與糖脂代謝性疾病的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5；Irisin；超重；胰島素抗藥性；糖尿病，2型；糖尿病，妊娠

【Abstract】Irisin is a newly discovered muscle factor，the precursors for fibronectin typeⅢdomain-containing 5 （FNDC5）.The expression of the activated receptor 1α（PCG-1α）in the skeletal muscle is induced by exercise，PCG-1α expression in muscle stimulates an increase in expression of FNDC5，which is cleaved and secreted as a newly identified hormone，Irisin.Irisin can drive brown-fat-like development of white fat，increase in energy consumption，reduce body weight，improve glucose tolerance and diet-induced insulin resistance，regulation of glucose and lipid metabolism and energy metabolism.Therefore，Irisin is expected to become a new target for treatment of glucose and lipid metabolism diseases.In this paper，the research on the correlation between Irisin and the metabolic diseases of glucose and lipid was reviewed.

【Keywords】Fibronectin typeⅢdomain-containing 5；Irisin；Overweight；Insulin resistance；Diabetes mellitus，type 2；Diabetes，gestational （J Int Obstet Gynecol，2016，43：463-466）

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，代謝性疾病的發(fā)病率也越來越高，糖脂代謝功能紊亂也日趨頻繁，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，為社會(huì)和家庭都帶來了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。研究表明，骨骼肌是一種內(nèi)分泌器官，可以分泌多種因子，如肌肉抑制素（myostatin）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-15等，這些因子或以激素樣方式發(fā)揮內(nèi)分泌功能，或以旁分泌方式作用于骨骼肌，參與調(diào)節(jié)骨骼肌葡萄糖攝取、脂肪酸氧化、肝糖異生和脂肪分解等生理過程［1-2］。近年研究發(fā)現(xiàn)一種新的肌肉因子——Irisin，其能誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，使能量消耗增多，體質(zhì)量減輕，改善糖耐量和胰島素抵抗（IR），從而參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和能量代謝。大部分研究認(rèn)為，Irisin有望成為治療糖脂代謝性疾病的新靶點(diǎn)。

1　Irisin概述

1.1分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)Irisin是一種新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子，于2012年被首次報(bào)道［3］。其是由Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）在激活的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）輔助激活因子1α（PGC-1α）的作用下蛋白水解加工形成的多肽片段。有報(bào)道稱FNDC5為Ⅲ型纖連蛋白重復(fù)包含蛋白2（fibronectin typeⅢrepeat cotaining protein 2，F(xiàn)rcp2）或過氧化物酶體蛋白（peroxisomal protein，PeP）［4-5］。研究表明，小鼠Fndc5基因位于第4號染色體上，基因長度約為5.1 kb，其中含有6個(gè)外顯子。FNDC5的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)位于第1個(gè)外顯子，第1和第2外顯子共同表達(dá)信號肽，第2和第3外顯子共同表達(dá)Ⅲ型纖連蛋白組件，第4和第5外顯子則表達(dá)跨膜結(jié)構(gòu)域［4］。FNDC5是由氨基端的1個(gè)信號肽（SP），中間的Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域（FND），后面的疏水結(jié)構(gòu)域（H）和羧基末端組成。通過質(zhì)譜分析研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NDC5在切除氨基端信號肽后，在112號谷氨酸處被蛋白水解酶裂解，形成一段約110個(gè)氨基酸的多肽片段，即Irisin。此外，值得關(guān)注的是Irisin的序列在種屬間高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同［3］。

1.2分布Irisin自發(fā)現(xiàn)以來就受到廣泛關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)其可能存在于血液、骨骼肌、心包、直腸、心肌等多種組織。大部分學(xué)者通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測到血液中的Irisin，但有學(xué)者對該檢測方法表示質(zhì)疑，他們認(rèn)為FNDC5是以啟始密碼子的變異進(jìn)行翻譯，以典型的啟始密碼子進(jìn)行翻譯時(shí)FNDC5的含量很低，因此用ELISA法很難檢測到分泌和降解到血液中的Irisin［6］。Jedrychowski等［7］通過定量質(zhì)譜分析研究證實(shí)人類血液中存在Irisin。Huh等［8］對人體47種不同組織進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NDC5 mRNA在骨骼肌以及含肌肉較多的組織（如心包、直腸）表達(dá)最多，其次是心肌，而在其他組織（如脂肪組織、腎臟、肺）中表達(dá)相對較少。此外，在大腦、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺等也有一定表達(dá)。血漿、腦脊液、唾液、乳汁等組織體液中也可檢測到Irisin［8-10］。

2　Irisin的生物學(xué)功能

2.1誘導(dǎo)白色脂肪棕色化Irisin能誘導(dǎo)白色脂肪棕色化并刺激解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達(dá)［3，11-12］。人體存在棕色脂肪組織和白色脂肪組織。棕色脂肪組織的主要作用是產(chǎn)熱和消耗能量，其代謝特點(diǎn)是氧化產(chǎn)熱效率高。棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含有豐富的線粒體，并能特異性表達(dá)UCP1，UCP1通過消耗由營養(yǎng)物質(zhì)氧化磷酸化形成的線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子梯度產(chǎn)熱［13-14］。體內(nèi)棕色脂肪組織和UCP1表達(dá)增加后可以快速利用脂肪和葡萄糖等能量物質(zhì)產(chǎn)熱，并且當(dāng)自身儲存的脂肪消耗殆盡后，周圍的白色脂肪的動(dòng)員將會(huì)增加，從而減輕體質(zhì)量，改善糖脂代謝。Shan等［15］研究發(fā)現(xiàn)通過激活骨骼肌中的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-PGC-1α-FNDC5通路，能使Irisin的分泌增加并誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化。關(guān)于Irisin誘導(dǎo)白色脂肪棕色化的機(jī)制仍不清楚，部分學(xué)者認(rèn)為是通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑使皮下白色脂肪棕色化的特異性基因表達(dá)增多，從而使棕色脂肪組織增多［16］。

2.2Irisin與IRIR是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。IR是糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一，也是代謝綜合征發(fā)病機(jī)制的核心，但導(dǎo)致IR的具體分子機(jī)制仍不十分清楚，學(xué)者們很早以前就明確適當(dāng)強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以改善胰島素敏感性［17］，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及肌纖維結(jié)構(gòu)改變、線粒體生物合成、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4有關(guān)［18］，其具體分子機(jī)制可能與PPAR和PGC-1α表達(dá)失調(diào)有關(guān)，Irisin是受PGC-1α調(diào)控的產(chǎn)物之一，故認(rèn)為Irisin與胰島素之間也存在一定關(guān)系。最初研究認(rèn)為FNDC5/Irisin能減輕肥胖誘導(dǎo)的IR，然而后來幾項(xiàng)對人體的觀察性研究卻產(chǎn)生了較大分歧：有報(bào)道指出血清Irisin與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈負(fù)相關(guān)［19］，Piya等［20］卻認(rèn)為血清Irisin 與IR呈正相關(guān)。而Liu等［21］和Choi等［22］的研究結(jié)論是血清Irisin與IR無相關(guān)性。雖然Irisin與IR的具體關(guān)系至今尚不明確，但由于IR是糖代謝紊亂的關(guān)鍵，故Irisin與IR的關(guān)系及作用機(jī)制仍值得進(jìn)一步探討，以期為治療糖尿病帶來新的理論依據(jù)。

3　Irisin與糖脂代謝性疾病

3.1Irisin與肥胖一些學(xué)者對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6小鼠研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒10 d后，與對照組相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均顯著增加，體質(zhì)量明顯減輕［3］。由此可見，外源性給予Irisin可顯著減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠的肥胖程度。隨著研究的深入，Crujeiras等［23］對94例肥胖患者 ［其中男50例，女44例，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（35.6±4.5）kg/m2］和48名體質(zhì)量正常者［其中男16名，女32名，BMI為（22.9±2.2）kg/m2］先實(shí)施8周的低能量飲食以減輕體質(zhì)量，接著在隨后的16周內(nèi)逐漸增加食物量使其恢復(fù)到原始體質(zhì)量。觀察血漿Irisin水平隨體質(zhì)量的變化，8周時(shí)Irisin隨體質(zhì)量降到最低點(diǎn)，24周時(shí)隨體質(zhì)量的恢復(fù)而回升至原來的水平。且血漿Irisin水平與體質(zhì)量、BMI、腰圍、體脂量呈正相關(guān)。故學(xué)者認(rèn)為外周血Irisin水平可明顯反映體脂水平。此外有學(xué)者還觀察到，肥胖者血漿Irisin水平明顯升高，且越是肥胖升高程度越大［24］。與此相反，有研究顯示伴有代謝綜合征的腹型肥胖者血清Irisin水平明顯下降，與腰圍、空腹血糖和胰島素呈明顯負(fù)相關(guān)［25］。Zhang等［26］對296例伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的成年肥胖患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其血清Irisin水平下降，且血清Irisin水平與肝臟三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)。Irisin在肥胖的小鼠和人體研究中存在較大差異，可能是由于種屬差異、受試對象及實(shí)驗(yàn)方案的差異造成。Irisin與肥胖的關(guān)系仍值得繼續(xù)深入探討，以期為治療和預(yù)測肥胖帶來新思路和新方法。

3.2Irisin與2型糖尿?。═2DM） 有臨床研究顯示，與正常健康者相比，新診斷的T2DM患者血清Irisin水平明顯降低。多元回歸分析表明餐后2 h血糖是影響血清Irisin水平的一個(gè)獨(dú)立因素。學(xué)者認(rèn)為Irisin可能在血糖不耐受和T2DM的發(fā)生中起重要作用［22］。與此類似，Liu等［21］對96例T2DM患者與60名非糖尿病患者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的循環(huán)Irisin水平顯著降低，而非糖尿病患者循環(huán)Irisin水平與年齡、BMI、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和舒張壓呈正相關(guān)，進(jìn)行多因素校正后，Irisin水平仍與BMI和血糖呈正相關(guān)。Zhang等［27］也認(rèn)為T2DM的血清Irisin水平降低。而部分學(xué)者卻認(rèn)為T2DM與健康對照組的血清Irisin水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28-29］。除了血清學(xué)研究以外，Kurdiova等［29］研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者比健康對照組脂肪組織中的FNDC5/Irisin減少了40％，肌肉組織中的差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Moreno-Navarrete等［30］研究認(rèn)為T2DM患者皮下脂肪組織和肌肉組織中的FNDC5基因表達(dá)水平均降低。

3.3Irisin與妊娠期糖尿?。℅DM）目前普遍研究證實(shí)GDM與T2DM有著相似的發(fā)病基礎(chǔ)，即遺傳基因缺陷基礎(chǔ)上存在IR和胰島β細(xì)胞功能障礙，其中IR占主要地位。由于Irisin與IR可能存在相關(guān)性，故一些學(xué)者對血清Irisin與GDM的關(guān)系進(jìn)行了研究。Kuzmicki等［31］對妊娠晚期（孕28～30周）孕婦（GDM 130例，健康孕婦140例，2組BMI均超過24 kg/m2）的血清Irisin水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者較正常孕婦的血清Irisin水平低，而正常孕婦的血清Irisin水平與胰島素敏感性成正比，與胰島素和IR成反比。Yuksel等［32］認(rèn)為GDM患者母血中的血清Irisin水平降低，而臍帶血中無差異。與此相反，Piya等［20］對91例孕婦［肥胖（BMI＞30 kg/m2）39例，非肥胖（BMI＜30 kg/m2）34例，GDM 18例］進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)BMI、血脂和葡萄糖后，非肥胖孕婦的血清Irisin比GDM和肥胖者低。而Ebert等［33］卻認(rèn)為在妊娠晚期（孕齡＞28周）GDM孕婦與正常孕婦的Irisin無差異，而在分娩后GDM患者的血清Irisin較正常者高?，F(xiàn)階段，關(guān)于Irisin與GDM的研究較少，僅限于血清學(xué)且研究存在較大爭議，故其是否能改善GDM的妊娠狀態(tài)及妊娠結(jié)局仍值得探討。

4　結(jié)語

綜上所述，Irisin是一種新發(fā)現(xiàn)的與糖脂代謝有關(guān)的肌肉因子，與肥胖和糖尿病存在一定的相關(guān)性，但其之間的關(guān)系至今仍不明確，需要更多的大樣本及更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)方案去探索Irisin與其之間的關(guān)系，為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病患者的病因和發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)，為臨床治療肥胖癥及糖尿病尋找新的靶點(diǎn)，對改善肥胖和糖尿病患者的生存質(zhì)量具有重大意義。

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［本文編輯王昕］

Research Progress of Irisin and Metabolic Disorders of Glucose and Lipid

SONG Pan，KE Li-na.Department of Obstetrics and Gynecology，Dongfeng Hospital of Hubei Medical College，Shiyan 442000，Hubei Province，China

KE Li-na，E-mail：2399717034@qq.com

442000湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院婦產(chǎn)科

柯麗娜，E-mail：2399717034@qq.com

△審校者

2015-11-24）