子癇前期相關(guān)miRNAs的研究進(jìn)展

嚴(yán)歡，張殊，林其德

產(chǎn)科生理及產(chǎn)科疾病

子癇前期相關(guān)miRNAs的研究進(jìn)展

嚴(yán)歡，張殊△，林其德△

子癇前期是妊娠特異性疾病，是孕婦和新生兒死亡的主要原因之一，但是目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類具有組織特異性、發(fā)育階段特異性和疾病特異性表達(dá)的非編碼小RNA，含有21～25個(gè)核苷酸，參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。miRNA在維持胎盤的正常發(fā)育中發(fā)揮著重要作用，其異常表達(dá)常導(dǎo)致胎盤發(fā)育不良，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生。子癇前期患者的胎盤和血清中可檢測到一些差異性表達(dá)的miRNA，這些miRNA的靶基因直接參與了子癇前期的發(fā)生和發(fā)展。從miRNA的角度在胎盤基因水平上揭示子癇前期的發(fā)病機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)。miRNA有望成為子癇前期預(yù)測和監(jiān)測的生物標(biāo)記物及其治療的靶點(diǎn)?，F(xiàn)對表達(dá)于胎盤，特別是與子癇前期相關(guān)的miRNA及其靶基因功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

先兆子癇；微RNAs；妊娠；胎盤；基因；診斷

【Abstract】Pre-eclampsia is a disorder specific to human pregnancy，which is one of the main reasons for the death of pregnant women and newborns，but the pathogenesis is still unclear.MicroRNAs（miRNAs）are a class of non-coding small RNAs，expressed in a tissue-specific，developmental stage-specific and disease-specific manner.They are 21-25 nucleotides in length and regulate gene expression at post-transcriptional level.MicroRNAs play important roles in maintaining the normal development of the placenta，so the aberrant miRNAs expression often leads to poor placental development，resulting in the occurrence of pregnancy complications.Several miRNAs are differentially expressed in the placental tissue and serum of pregnant women，who later developed into pre-eclampsia and the target genes of these miRNAs are directly involved in the development of pre-eclampsia.It has been a hot topic to explore the pathogenesis of pre-eclampsia from the perspective of miRNAs.MicroRNAs are expected to be prediction and monitoring biomarkers and therapeutic targets for pre-eclampsia.Here，we summarized the research progress on miRNAs expressed in placenta，especially pre-eclampsia related miRNAs and their target genes.

【Keywords】Pre-eclampsia；MicroRNAs；Pregnancy；Placenta；Genes；Diagnosis （J Int Obstet Gynecol，2016，43：377-380，398）

子癇前期（pre-eclampsia，PE）是妊娠特異性疾病，表現(xiàn)為妊娠20周及以后新發(fā)的高血壓（收縮壓≥160 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）和蛋白尿（24 h尿蛋白≥300 mg）［1］。PE的發(fā)病率約為5％～8％，是孕婦和新生兒死亡的主要原因之一。子宮螺旋動(dòng)脈重塑不良、胎盤缺氧、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和靶器官內(nèi)皮功能障礙是PE發(fā)病中的關(guān)鍵階段。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類含有21～25個(gè)核苷酸的非編碼小RNA，參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。1993年，Lee等［2］在秀麗隱桿線蟲（C.elegans）中首次發(fā)現(xiàn)了miRNA，目前為止在人體中發(fā)現(xiàn)的miRNA已超過1 000種。據(jù)估計(jì)，miRNA調(diào)控人類將近30％的基因表達(dá)，參與細(xì)胞分化、增殖、遷移和凋亡等在內(nèi)的所有生命過程。胎盤組織特異性地表達(dá)一群miRNA，同時(shí)PE胎盤中也發(fā)現(xiàn)了許多差異性表達(dá)的miRNA［3］。功能學(xué)研究表明，miRNA是調(diào)節(jié)胎盤發(fā)育和功能發(fā)揮的重要途徑。然而，miRNA在PE胎盤中的調(diào)控機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)綜述與人類胎盤發(fā)育及PE相關(guān)的miRNA及其靶基因的功能。

1　miRNA簡介

在哺乳動(dòng)物中，miRNA的合成在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中進(jìn)行。在細(xì)胞核中，編碼miRNA的基因首先在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，產(chǎn)生初始miRNA（primiRNA）。然后，在核糖核酸酶Ⅲ（RNaseⅢ）家族的Drosha核酸酶及迪喬治綜合征危象區(qū)基因 8 （DGCR8）組成的微剪輯復(fù)合體作用下，pri-miRNA被剪切成長度為60～70個(gè)核苷酸、具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體miRNA（pre-miRNA）。pre-miRNA被GTP結(jié)合的小G蛋白Ran（Ran-GTP）依賴的核輸出受體5 （exportin-5）特異性識別后從細(xì)胞核運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。隨后，pre-miRNA在胞質(zhì)中被Dicer核酸酶切除末端莖環(huán)結(jié)構(gòu)，形成雙鏈miRNA復(fù)合體，其中只有一條鏈能行使成熟的miRNA的功能，另一條鏈則被降解。之后，成熟的miRNA鏈進(jìn)入RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）并參與形成非對稱RISC復(fù)合物（asymmetric RISC assembly）。miRNA-RISC復(fù)合物與靶mRNA的3′非翻譯區(qū)（3′-UTR）上的同源序列部分或完全結(jié)合，阻礙翻譯的繼續(xù)或引起靶mRNA降解［4］。

一個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，一個(gè)基因也可被多個(gè)miRNA調(diào)控。miRNA主要下調(diào)基因的表達(dá)，但也有文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iRNA可以正向調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，例如，miR-373與E鈣黏附蛋白（E-cadherin）和冷休克結(jié)構(gòu)域蛋白C2的啟動(dòng)子結(jié)合，從而誘導(dǎo)這2種蛋白的表達(dá)［5］。

2　胎盤特異性miRNA

研究表明許多miRNA的表達(dá)具有組織特異性，尤其胎盤組織中的miRNA。研究者利用miRNA芯片和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）的方法可以檢測人類正常妊娠胎盤的miRNA表達(dá)譜，研究發(fā)現(xiàn)胎盤表達(dá)一群特異性的miRNA，這些miRNA可定位到相同的染色體基因集簇。通過對胎盤絨毛組織的小RNA文庫測序也發(fā)現(xiàn)，這些在胎盤中特異性表達(dá)的miRNA幾乎由 19號染色體 miRNA集簇（chromosome 19 microRNA cluster，c19mc）編碼［6］。c19mc基因集簇是目前發(fā)現(xiàn)的最大的miRNA基因簇，其跨越人類染色體19q13.41約100 kb的核苷酸，包含46個(gè)固有的miRNA基因，可以產(chǎn)生58個(gè)成熟的miRNA［7］。c19mc基因集簇編碼的miRNA涵蓋了人胎盤原代滋養(yǎng)細(xì)胞（PHT）中高表達(dá)的絕大數(shù)miRNA［8］。Lee等［9］報(bào)道細(xì)胞中c19mc基因集簇上的miRNA如miR-525-3p、miR-517-5p和miR-517b-3p超高水平的表達(dá)（與人胚胎干細(xì)胞和胚胎癌細(xì)胞相比增高10～10 000倍）可以作為妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞的特征和標(biāo)志。另外，胎盤特異性miRNA的表達(dá)并不局限在滋養(yǎng)細(xì)胞，例如，miR-517a-3p、miR-519a-3p和miR-520c-3p也在胎盤來源的間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)［10］。盡管胎盤中c19mc基因簇的生物學(xué)功能尚未完全清楚，但可以確定的是其對維持胎盤正常發(fā)育有重要作用。

3　PE胎盤中差異性表達(dá)的miRNA

與正常妊娠的胎盤組織相比，PE胎盤中存在一群差異性表達(dá)的miRNA。Enquobahrie等［11］利用miRNA芯片和實(shí)時(shí)定量PCR檢測了PE患者胎盤和正常妊娠胎盤組織（n=20）中差異性表達(dá)的miRNA，發(fā)現(xiàn)1個(gè)上調(diào)（miR-210），7個(gè)下調(diào)（miR-328、miR-584、miR-139-5p、miR-500、miR-1247、miR-34c-5p和miR-1）。Xu等［12］比較了重度PE和正常妊娠婦女胎盤中差異性表達(dá)的miRNA，發(fā)現(xiàn)7個(gè)上調(diào)（miR-210、miR-30a-3p、miR-518b、miR-524、miR-17-3p、miR-151和miR-193b），9個(gè)下調(diào)（miR-195、miR-223、miR-218、miR-17、miR-18a、miR-19b1、miR-92a1、miR-379和miR-411）。對比兩者的測序結(jié)果可發(fā)現(xiàn)重疊的miRNA是miR-210，其在PE胎盤組織中高表達(dá)。Kleinrouweler等［13］的薈萃分析納入了4項(xiàng)針對妊娠晚期婦女PE胎盤組織中差異性表達(dá)的miRNA的測序結(jié)果，進(jìn)而在這些結(jié)果中挑選出有2篇及以上文獻(xiàn)報(bào)道變化一致的miRNA，共有17個(gè)，其中miR-210有3篇文獻(xiàn)報(bào)道上調(diào)，miR-126和miR-584有3篇文獻(xiàn)報(bào)道下調(diào)，其他變化一致的miRNA有miR-1、miR-139-5p、miR-150、miR-181a、miR-542-3p、miR-625和miR-638。另外，Betoni等［14］將其關(guān)于PE差異性表達(dá)的miRNA芯片結(jié)果與8篇文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果進(jìn)行對比，挑選出至少有1篇文獻(xiàn)與其報(bào)道結(jié)果一致的miRNA，在138個(gè)miRNA中發(fā)現(xiàn)只有20個(gè)變化一致，即miR-1、miR-101、miR-126、miR-141、miR-145、miR-181a、miR-182、miR-193b、miR-210、miR-218、miR-223、miR-224、miR-29c、miR-30d、miR-363、miR-451、miR-517c、miR-518b、miR-519e和miR-542-3p。

由于使用的miRNA芯片種類、芯片囊括的miRNA數(shù)目、疾病的嚴(yán)重程度、孕齡、樣品處理和數(shù)據(jù)分析方法等的差異，這些研究報(bào)道的PE相關(guān)miRNA只有少數(shù)重疊。從以上結(jié)果可以看出最常見的PE差異性表達(dá)的miRNA是miR-210，已知胎盤缺氧對PE的發(fā)生、發(fā)展起調(diào)節(jié)作用［15］，而低氧培養(yǎng)可上調(diào)滋養(yǎng)細(xì)胞miRNA-210的表達(dá)［16］，從而證實(shí)了miR-210與PE的關(guān)系密切。

4　循環(huán)miRNA與PE的早期診斷

PE的病理發(fā)生從妊娠早期就已開始，如果能在早期預(yù)測PE并對妊娠進(jìn)行積極處理，可以避免許多妊娠不良事件的發(fā)生，因此尋找PE的早期診斷標(biāo)志物尤為關(guān)鍵。從診斷的角度來看，檢測患者血樣中的特異性標(biāo)志物是最簡單易行的。研究已發(fā)現(xiàn)很多具有PE早期診斷價(jià)值的血清可溶性分子，如可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（sFlt1）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A （PAPP-A）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）和胎盤蛋白13（PP13）等，但是均缺乏較高的敏感度和特異度。近年來循環(huán)miRNA的檢測已成為多種疾病早期診斷的分子標(biāo)志物。Wu等［17］利用基因芯片技術(shù)檢測了妊娠37～40周內(nèi)發(fā)病的PE患者和正常妊娠女性的血清miRNA譜，比較后得出15個(gè)差異性表達(dá)的miRNA，利用逆轉(zhuǎn)錄PCR（RTPCR）驗(yàn)證后得出7個(gè)有顯著性差異的miRNA，即miR-24、miR-26a、miR-103、miR-130b、miR-181a、miR-342-3p和miR-574-5p。Li等［18］的測序結(jié)果顯示PE的母體血漿中有51種差異性表達(dá)的miRNA，利用RT-PCR技術(shù)在更多的樣本中驗(yàn)證測序結(jié)果的可靠性，最終發(fā)現(xiàn)miR-141和miR-29a在輕度PE中高表達(dá)，miR-144在輕度和重度PE中表達(dá)下調(diào)。Miura等［19］也發(fā)現(xiàn)妊娠27～34周的重度PE患者血循環(huán)中存在c19mc基因簇中某些miRNA的高表達(dá)。前文已闡述miR-210在PE患者胎盤中高表達(dá)，Anton等［20］證實(shí)PE患者血清中也存在miR-210的高表達(dá)，其中的病例對照研究揭示miR-210的表達(dá)與PE的發(fā)生顯著相關(guān)，前瞻性隊(duì)列研究顯示miR-210可以很早地預(yù)測PE的發(fā)生，其診斷時(shí)間比臨床診斷時(shí)間提前幾個(gè)月，因此血清miR-210檢測是預(yù)測PE的良好標(biāo)志物。

為尋找更早期的診斷標(biāo)志物，Ura等［21］檢測并分析重度PE婦女（n=24）在妊娠早期（12～14周）血漿中差異性表達(dá)的miRNA，結(jié)果顯示12個(gè)miRNA表達(dá)上調(diào)（miR-1233、miR-650、miR-520a、miR-215、miR-210、miR-25、miR-518b、miR-193a-3p、miR-32、miR-204、miR-296-5p和miR-152），7個(gè)miRNA表達(dá)下調(diào)；進(jìn)而用實(shí)時(shí)定量PCR驗(yàn)證測序結(jié)果得出差異性最明顯的miRNA是miR-1233。以上報(bào)道的分子標(biāo)志物，不論是蛋白分子還是某些miRNA，檢測時(shí)間都在妊娠10周以后，這時(shí)錯(cuò)過了對妊娠進(jìn)行預(yù)防性處理的最佳時(shí)間窗。因此，Winger等［22］報(bào)道了妊娠10周前［胚胎種植后（34.9±19.2）d］對母體循環(huán)血細(xì)胞中某些特定miRNA（如miR-132、miR-33a、miR-153、miR-545、miR-32、miR-1537）的定量檢測可以準(zhǔn)確預(yù)測妊娠晚期PE的發(fā)生，這些miRNA有望成為目前能夠最早預(yù)測PE發(fā)病的分子標(biāo)志物，其簡單、易行、敏感度高。

5　PE相關(guān)miRNA的靶基因功能

miRNA在胎盤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，F(xiàn)orbes等［23］通過小干擾RNA敲除Dicer核酸酶，使得孕早期細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞中miRNA整體減少，導(dǎo)致胎盤移植物中細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖顯著增加，這說明miRNA在滋養(yǎng)細(xì)胞中主要起著負(fù)性調(diào)節(jié)作用。利用已建株的滋養(yǎng)細(xì)胞系和原代滋養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)模型進(jìn)行功能學(xué)的研究顯示，miRNA在調(diào)控胎盤發(fā)育、血管生成及母胎免疫耐受中發(fā)揮著重要作用。

PE的發(fā)病機(jī)制涉及滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力不足導(dǎo)致的間質(zhì)浸潤過淺和子宮螺旋動(dòng)脈的重塑不良。而很多PE相關(guān)miRNA的靶基因與細(xì)胞的增殖和侵襲有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）家族是降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)細(xì)胞侵襲的重要調(diào)節(jié)者。Yu等［24］發(fā)現(xiàn)在PE胎盤中高表達(dá)的miR-204通過靶向干擾MMP-9的表達(dá)，抑制了滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲浸潤。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族在胚胎的發(fā)育、分化中起著重要作用，該超家族中的許多成員如激活素A（activin A）和Nodal在PE的胎盤中高表達(dá)，activin A和Nodal與兩者的受體ⅡA型激活素受體（ActRⅡA）相互作用抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和侵襲，并誘導(dǎo)其凋亡。miR-195在PE中表達(dá)下調(diào)，在人絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞（HTR-8/SV-neo細(xì)胞）中證實(shí)了過表達(dá)miR-195可通過下調(diào)其靶基因——ActRⅡA的表達(dá)促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲［25］。

目前對miR-210的研究是最多的，PE患者的胎盤組織和血清中均能檢測到miR-210的高表達(dá)。已證明miR-210是細(xì)胞在低氧環(huán)境中的表達(dá)產(chǎn)物之一，其在進(jìn)化上很保守，普遍表達(dá)于不同類型的細(xì)胞，可特異性地被缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）所誘導(dǎo)。Kopriva等［26］報(bào)道活化的Toll樣受體3（TLR3）可以通過HIF-1α和核因子κB p50蛋白（NF-κB p50）誘導(dǎo)miR-210的表達(dá)，進(jìn)而靶向抑制白細(xì)胞介素4/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子6（IL-4/STAT6）炎癥信號通路，參與PE的發(fā)生、發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-210通過靶向硫酸簇組裝支架蛋白（ISCU）干擾滋養(yǎng)細(xì)胞的鐵代謝［27］，ISCU位于線粒體內(nèi)膜上，可以聚集線粒體上的硫酸鐵并促進(jìn)電子傳遞，參與氧化還原反應(yīng)，與許多細(xì)胞生理功能有關(guān)。Zhang等［16］發(fā)現(xiàn)低氧可誘導(dǎo)miR-210的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的肝細(xì)胞受體（Eph受體）的配體ephrin-A3和同源盒基因A9（HOXA9）的表達(dá)，兩者與滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移、侵襲及血管重塑有關(guān)。有研究還發(fā)現(xiàn)miR-210的靶基因之一是鉀離子通道調(diào)節(jié)因子1（KCMF1），miR-210通過干擾KCMF1的表達(dá)來抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲［28］。這些結(jié)果提示miR-210在胎盤發(fā)育中的重要調(diào)控作用。

miR-17家族（miR-17、miR-20a和miR-20b）屬于miR-17-92集簇，是PE相關(guān)miRNA，在血管生成中發(fā)揮著重要作用［29］。使用靶基因預(yù)測數(shù)據(jù)庫進(jìn)行生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，miR-17家族有許多靶基因包括HIF-1α、IL-8、組織金屬蛋白酶組織抑制劑2、MMP-2、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）、ephrin-B2 （EFNB2）和Eph受體B4（EPHB4）。EFNB2和EPHB4分別是動(dòng)脈和靜脈的分子標(biāo)志，屬于ephrin配體和Eph受體酪氨酸激酶家族，它們在胎盤早期形成過程中介導(dǎo)細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞向EFNB2表達(dá)的子宮螺旋動(dòng)脈而不是EPHB4表達(dá)的子宮靜脈侵襲，進(jìn)而參與子宮螺旋動(dòng)脈的重塑［30］。而PE胎盤中高表達(dá)的 miR-17家族成員可能通過抑制 EFNB2和EPHB4的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的血管內(nèi)轉(zhuǎn)化及血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞向螺旋動(dòng)脈的侵襲，進(jìn)一步導(dǎo)致螺旋動(dòng)脈重塑失敗，母胎界面血流量減少，最終導(dǎo)致PE［31］。

6　結(jié)語

綜上，PE的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為其發(fā)生涉及胎盤氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫適應(yīng)不良和信號通路改變等諸多領(lǐng)域，而miRNA可參與其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)。測序技術(shù)的發(fā)展使得從PE胎盤組織和血漿中檢測差異性表達(dá)的miRNA的研究得到快速發(fā)展，鑒定新的miRNA、確定其靶基因并明確其功能是PE發(fā)病機(jī)制研究的重要方向。如果能在妊娠中期甚至是妊娠早期篩查出PE的高危孕婦，進(jìn)而對其進(jìn)行干預(yù)，對降低孕婦和新生兒死亡率意義重大。未來期待針對PE相關(guān)miRNA建立一套系統(tǒng)規(guī)范的檢測流程，為其早期診斷提供有效的幫助。因此，PE相關(guān)miRNA有望成為疾病預(yù)測、監(jiān)測標(biāo)志物及治療的靶點(diǎn)，是PE轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的主要突破點(diǎn)之一。

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［本文編輯秦娟］

Research Progress of microRNAs in Pre-eclampsia

YAN Huan，ZHANG Shu，LIN Qi-de.Department of Obstetrics and Gynecology，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai Key Laboratory of Gynecologic Oncology，Shanghai 200127，China.

LIN Qi-de，E-mail：linqidesh@126.com；ZHANG Shu，E-mail：drzhangshu@126.com

·綜述·

200127上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

林其德，E-mail：linqidesh@126.com；張殊，E-mail：drzhangshu@ 126.com

△審校者

2016-03-23）