卵巢癌的分子靶向治療進(jìn)展

楊梅琳，李澗，張廷彰，徐叢劍

婦科腫瘤研究

卵巢癌的分子靶向治療進(jìn)展

楊梅琳，李澗，張廷彰，徐叢劍△

卵巢癌是婦科腫瘤死亡的首要原因?；熕幬镌诼殉舶┏跏贾委煏r多數(shù)有效，但長時間使用則會引起腫瘤耐藥性和正常組織嚴(yán)重?fù)p傷等，因此在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療中具有局限性。分子靶向治療作為卵巢癌治療的新方式，近年獲得了多項突破性研究成果，尤其在復(fù)發(fā)性及耐藥性卵巢癌中其可以延長疾病無進(jìn)展生存期，從而彌補(bǔ)了化療的不足。其中，抗血管生成類藥物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑已逐步運用于臨床治療。此外，分子靶向治療也可通過生物標(biāo)志物進(jìn)行分子分型，實現(xiàn)卵巢癌的個體化治療，這將成為未來治療研究的新趨勢。本文回顧卵巢癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展，分析分子分型運用于卵巢癌治療的前景，進(jìn)而探討分子靶向藥物在卵巢癌治療中的價值。

卵巢腫瘤；受體，表皮生長因子；血管生成抑制劑；聚ADP核糖聚合酶類；免疫抑制劑；治療

2016年美國癌癥統(tǒng)計報告顯示，卵巢癌仍居婦科腫瘤死因首位［1］。美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）2002—2012年10年統(tǒng)計顯示，卵巢癌的死亡率無明顯改變，5年生存率僅為45.6％［2］，這可能是由于卵巢癌早期診斷困難、高復(fù)發(fā)率以及復(fù)發(fā)性卵巢癌難以治療等原因。目前，對于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者仍缺乏有效治療手段，治療目的在于盡量延長無進(jìn)展生存期（PFS），公認(rèn)的主要治療方法仍是化療和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。對鉑類敏感患者主要采用鉑類+紫杉醇方案，而鉑類耐藥患者則采用脂質(zhì)體阿霉素、吉西他濱、拓?fù)涮婵档葐嗡幈M量延長無鉑治療期，繼而再考慮含鉑化療方案。隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的逐步深入，分子靶向治療也不斷取得新的進(jìn)展，該方法針對已明確的致癌位點進(jìn)行靶向性藥物治療，對腫瘤細(xì)胞予以特異性殺傷，最大限度地保護(hù)正常組織，從而將不良反應(yīng)最小化。在各個系統(tǒng)的腫瘤中，已有部分靶向藥物成功運用于臨床治療并收獲可觀的治療效應(yīng)，例如伊馬替尼用于治療胃腸道間質(zhì)瘤，貝伐單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療用藥，索拉非尼治療晚期肝癌，舒尼替尼治療腎癌等，此外乳腺癌和肺癌亦分別擁有療效顯著的分子靶向藥物。相比之下，卵巢癌的分子靶向治療研究起步較晚，但根據(jù)目前已有臨床證據(jù)顯示，分子靶向治療可能成為卵巢癌治療的有效手段之一，尤其在耐藥性、復(fù)發(fā)性、晚期卵巢癌患者中，分子靶向治療突顯其治療優(yōu)勢?，F(xiàn)對卵巢癌的靶向治療藥物進(jìn)行綜述，并探討未來的研究趨勢。

1　抗人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER/ErbB）的藥物

HER/ErbB家族是一組跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs），該家族包括4種同源蛋白：HER1/ErbB1（也稱為epidermal growth factorreceptor，EGFR）、HER2/ErbB2（neu）、HER3/ ErbB3、HER4/ErbB4。HER家族廣泛參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管生成等。目前運用于臨床試驗研究的EGFR抑制劑可分為單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）和小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）兩類。在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等腫瘤中，該類藥物已逐步運用于臨床治療，而在卵巢癌中的研究相對不足，其中EGFR（HER1/ErbB1）和HER2兩個靶點研究較多。

1.1抗EGFR（HER1/ErbB1）藥物在正常的卵巢上皮細(xì)胞中，EGFR的表達(dá)量較低，而在上皮性卵巢癌中EGFR有不同程度的過表達(dá)。EGFR的表達(dá)量與預(yù)后不良呈正相關(guān)，且EGFR的配體是腫瘤發(fā)展和鉑類耐藥重要的影響因子［3］。

厄洛替尼（Erlotinib，OSI-774）是研究較早的抗EGFR的小分子TKI，其與三磷酸腺苷（ATP）競爭性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶催化域，阻斷EFGR介導(dǎo)的下游信號傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡。多項Ⅱ期臨床試驗表明，厄洛替尼不論作為單藥，或聯(lián)合鉑類化療用于治療復(fù)發(fā)性、晚期、耐藥性卵巢癌的效果不理想，在鉑類耐藥患者中客觀緩解率（ORR）均不足10％［4-5］。在一項納入835例患者的Ⅲ期臨床試驗中，厄洛替尼作為一線化療治療后的維持治療藥物，PFS和總生存期（OS）均無改善［6］。但是，在一項僅有6例患者的臨床試驗中，評價了大劑量拓?fù)涮婵抵委熓』颊邞?yīng)用厄洛替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵档寞熜?，以糖類抗?25（CA125）作為評價標(biāo)準(zhǔn)，其中1例患者達(dá)到部分緩解（PR）［7］。吉非替尼（Gefitinib，Iressa）是另一種抗EGFR的TKI，其治療卵巢癌的臨床試驗結(jié)果不盡如人意。由國際婦科腫瘤學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）發(fā)起的一項Ⅱ期臨床試驗中，運用吉非替尼單藥治療30例原發(fā)或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，僅有4例患者的PFS大于6個月，而中位PFS僅有2.17個月［8］。拉帕替尼（Lapatinib，GW572016）是一種能夠雙重抑制EGFR和HER-2 的TKI，在拉帕替尼單藥或者聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委熉殉舶┑呐R床Ⅱ期試驗中，療效均不顯著［9-10］。

西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux）是抗EGFR的mAb。目前，僅有Konner等［11］肯定了西妥昔單抗可能存在部分治療價值，發(fā)現(xiàn)針對晚期卵巢癌患者，聯(lián)合西妥昔單抗和卡鉑/紫杉醇作為初始治療方案，可以延長中位PFS達(dá)到14.4個月，其中PFS為18個月的比例占38.8％。

1.2抗HER2的藥物主要代表藥物有曲妥珠單抗 （Transtuzumab，Herceptin） 和 帕 妥 珠 單 抗（Pertuzumab，2C4，Perjeta），均為mAb。曲妥珠單抗已被批準(zhǔn)治療HER2/neu陽性的乳腺癌患者，而在卵巢癌中的效果卻不理想。Bookman等［12］在一項Ⅱ期臨床試驗中，運用曲妥珠單抗單藥治療復(fù)發(fā)性或高表達(dá)HER2的原發(fā)性卵巢癌，結(jié)果ORR僅為7.3％，39％患者疾病無進(jìn)展。帕妥珠單抗在Ⅱ期臨床試驗中，ORR僅為4.3％～13.8％，未能證明其在復(fù)發(fā)性、耐藥性卵巢癌治療中的顯著效果［13-14］。但是，在2015年美國臨床腫瘤協(xié)會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）會議上Kurzeder等［15］匯報的PENELOPE試驗則肯定了帕妥珠單抗對卵巢癌的療效。PENELOPE是一項隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗，對156例患者的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療與帕妥珠單抗治療鉑類耐藥且HER3 mRNA低表達(dá)的卵巢癌患者有效，其中化療方式包括了吉西他濱、紫杉醇、拓?fù)涮婵?種，帕妥珠單抗可改善中位PFS，其中聯(lián)合吉西他濱和紫杉醇的效果更為顯著。因此HER3 mRNA可作為篩選卵巢癌患者的生物標(biāo)志物，揭示了更適合帕妥珠單抗臨床獲益的人群。雖然抗HER/ErbB藥物用于治療卵巢癌的多項臨床試驗的結(jié)論令人失望，但在基于尋找不同生物標(biāo)志物的前提下，仍有很大的探索空間。

2　抗血管生成的藥物

血管生成是指在已有的微血管床上芽生出新的毛細(xì)血管的過程。腫瘤組織有其特有的復(fù)雜的血管生成調(diào)節(jié)途徑，血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF） -VEGF受 體（VEGFR）和血管生成素軸（Ang-Tie2）是其主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其在卵巢癌生長、轉(zhuǎn)移以及腹水形成過程中起著重要作用。

2.1抗VEGF藥物腫瘤細(xì)胞可通過分泌VEGF誘導(dǎo)血管生成，增加血管通透性，協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)。貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）是較早研究發(fā)現(xiàn)的VEGF抑制劑。2004年，貝伐單抗通過美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)成為首個上市的VEGF抑制劑，并于2010年在中國成功上市。迄今已有4項關(guān)于貝伐單抗治療卵巢癌的Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗（RCT）完成。

2011年報道的2項臨床Ⅲ期試驗分別為GOG 218試驗［16］和ICON7試驗［17］。GOG 218試驗選取晚期卵巢癌患者，包括理想減瘤術(shù)后、亞理想減瘤術(shù)后以及Ⅳ期患者，在化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗能有效延長PFS。ICON7試驗發(fā)現(xiàn)在高危組卵巢癌患者中［根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期將患者分為低危組（Ⅰ～Ⅲ期，殘余病灶≤25 px）和高危組（Ⅳ期的患者或Ⅲ期非滿意減瘤或未手術(shù)的患者）］，化療聯(lián)合貝伐單抗組PFS顯著改善3.6個月，OS顯著改善7.8個月。GOG 218試驗和ICON7試驗一致支持在具有進(jìn)展高危因素的預(yù)后不良患者中，聯(lián)合使用貝伐單抗作為一線治療可能延遲復(fù)發(fā)和延長生存期。

針對貝伐單抗治療鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌，目前有2項Ⅲ期臨床試驗，分別為2012年的OCEANS試驗［18］和2015年的GOG 213試驗。OCEANS試驗選擇了484例鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，應(yīng)用卡鉑聯(lián)合吉西他濱及貝伐單抗治療復(fù)發(fā)患者時，中位PFS顯著延長4個月，ORR達(dá)到78.5％，而卡鉑聯(lián)合吉西他濱組為57.4％（P＜0.000 1）。GOG 213也為臨床Ⅲ期試驗，目前正在進(jìn)行中。鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者是臨床治療的難點，目前單藥化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，而近期的臨床Ⅲ期AURELIA試驗則證實了聯(lián)合貝伐單抗能有效抑制疾病進(jìn)展。該試驗納入361例既往接受過不超過2種抗癌療法的鉑類耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者，將患者進(jìn)行隨機(jī)分配，其中化療治療藥物包括紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵怠＝Y(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合化療組中位PFS為6.7個月，ORR為30.9％，單純化療組中位PFS為3.4個月（P＜0.001），ORR為12.6％（P＜0.001），達(dá)到了研究的主要終點，且所有亞組患者的無進(jìn)展生存均一致獲益。在基線水平即有腹水的患者中，貝伐單抗也有效降低了腹水穿刺率。OS也有延長趨勢（貝伐單抗組OS為16.7個月，單純化療組OS為13.3個月）［19］。以上Ⅲ期臨床試驗奠定了貝伐單抗在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的地位，尤其在鉑類耐藥性復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中。2014年貝伐單抗已成為首個被歐盟批準(zhǔn)用于一線、鉑類耐藥復(fù)發(fā)及鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療，并且得到美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）實踐指南的推薦。

基于貝伐單抗治療卵巢癌的有效性，許多臨床試驗進(jìn)一步針對最佳用藥方法開展研究，包括最佳用藥時間（AGO-OVAR-17/BOOST）、聯(lián)合高劑量密度化療（GOG 262，OCTAVIA）、聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注化療（GOG 252）或聯(lián)合新輔助化療（GOG 262，ROSiA）的研究等。此外，為進(jìn)一步闡釋貝伐單抗治療卵巢癌的適宜人群，在2015年ASCO會議上Birrer等［20］匯報的一項回顧GOG 218試驗的研究中，發(fā)現(xiàn)了5項生物標(biāo)記物與PFS/OS有關(guān)，分別是CD31、VEGF-A、VEGFR-2、神經(jīng)纖毛蛋白1（Neuropilin-1）和MET，其中CD31高表達(dá)的患者接受貝伐單抗治療及維持治療可改善PFS和OS，提示CD31可能成為貝伐單抗用于卵巢癌臨床治療的生物篩選標(biāo)志物。

2.2抑制Ang-Tie2藥物Trebananib（AMG386）是一種重組縮氨酸-Fc融合蛋白（肽體），通過調(diào)控Ang-Tie2實現(xiàn)對腫瘤生長調(diào)控。Monk等［21］為評價Trebananib治療卵巢癌的效果進(jìn)行了TRINOVA-1臨床試驗，納入的919例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，隨機(jī)分為紫杉醇+安慰劑組和紫杉醇+Trebananib組。紫杉醇+Trebananib組的中位PFS為7.2個月，明顯大于紫杉醇+安慰劑組的 5.4個月（P＜0.000 1）。Trebananib治療過程中的一些不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為水腫，如局部水腫、胸腔積液、腹水等，總體評估2組間不良反應(yīng)無明顯差異。

此外，還有一些臨床研究相對較少的抗血管生成藥物也表現(xiàn)出了較好的應(yīng)用價值。例如，一項Ⅲ期臨床試驗顯示帕唑帕尼（Pazopanib）作為化療治療后無進(jìn)展的卵巢癌患者的維持治療方案，可延長中位PFS［22］。ICON6Ⅲ期臨床試驗研究的西地尼步（Cediranib，AZD2171）治療復(fù)發(fā)性鉑類敏感卵巢癌患者，可顯著延長中位PFS［23］。

3　聚腺苷酸二磷核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑

放療和部分化療藥物通過損傷DNA而殺滅腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞可以通過DNA修復(fù)酶進(jìn)行損傷修復(fù)，從而使其具備治療抗性。PARP是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。PARP抑制劑則可以阻斷腫瘤細(xì)胞自身DNA修復(fù)過程，使基因組不穩(wěn)定而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

奧拉帕利（Olaparib，AZD2281，KU-0059436，AstraZeneca）是首個在歐盟獲批上市的PARP抑制劑。Ledermann等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利可作為鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療藥物，且對含有同源重組基因缺陷［如攜帶乳腺癌易感基因（BRCA）突變］的患者更敏感。BRCA突變?nèi)巳褐校瑠W拉帕利可顯著延長中位PFS 6.9個月。基于已發(fā)表的臨床試驗，目前奧拉帕利作為維持治療的2項Ⅲ期臨床試驗（SOLO1和SOLO2）正在進(jìn)行中，預(yù)計在2016年得出結(jié)果。此外，Liu等［25］進(jìn)行的一項隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗值得關(guān)注，該研究聯(lián)合奧拉帕利和西地尼步2種分子靶向藥物治療鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，結(jié)果表明聯(lián)合治療組PFS得到顯著改善（17.7個月vs. 9個月，P=0.005），ORR可達(dá)80％。并且在野生型BRCA患者和BRCA突變狀態(tài)不明的患者中，聯(lián)合治療組PFS也顯著延長。這項研究將分子靶向藥物取代化療藥物作為卵巢癌復(fù)發(fā)的初始治療，為復(fù)發(fā)性卵巢癌提供了新的治療方案。

蘆卡帕利（Rucaparib）是首個獲得美國FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑。ARIEL2試驗為一項Ⅱ期臨床試驗，該試驗中運用了基因組瘢痕即同源重組標(biāo)志技術(shù)，將受試患者分為了BRCA突變組、BRCA突變類似亞組以及生物標(biāo)志物均陰性組。研究對象為204例高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，他們均接受過至少1次鉑類為基礎(chǔ)的治療但仍對鉑類敏感。結(jié)果表明蘆卡帕利對突變型BRCA卵巢癌患者有益，中位PFS為9.4個月，ORR為82％，對BRCA突變類似亞組患者中也是有效的，中位PFS為7.1個月，ORR為45％，而生物標(biāo)志物均陰性者中位PFS 為3.7個月，ORR為21％，臨床效果十分顯著［26］。此外，Abbott的veliparib、BioMarin的BMN-673、Tesaro 的niraparib等也都逐步進(jìn)入臨床試驗研究中。

4　免疫制劑

葉酸受體抗體（folate receptor antibodies）和CA-125單克隆抗體是卵巢癌治療中研究較早的免疫制劑。Vintafolide（EC145）是葉酸-去乙酰基長春堿單酰肼綴合物，臨床Ⅱ期PRECEDENT試驗［27］評估Vintafolide聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素（PLD）與PLD單藥治療復(fù)發(fā)性鉑類耐藥卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)僅在葉酸受體陽性的患者中，中位PFS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項臨床Ⅲ期 PROCEED試驗進(jìn)一步探討了Vintafolide對鉑類耐藥的卵巢癌患者的治療效果，結(jié)果顯示PFS無顯著改善，該試驗已于2014年初宣告停止。另1種葉酸受體抗體Farletuzumab（MORAb-003）用于鉑類敏感首次卵巢癌復(fù)發(fā)治療的臨床Ⅲ期FAR 131試驗也未能達(dá)到PFS的主要觀察終點，但對于某些亞群患者PFS能否有改善目前尚在研究中［28］。此外，葉酸受體抗體IMGN853通過Ⅰ期臨床試驗證實了其在葉酸受體α陽性鉑類耐藥卵巢癌患者中有治療效果，進(jìn)一步臨床試驗驗證正在進(jìn)行中［29］。鼠源性單克隆抗體OvaRex（Mab-B43.13，oregovomab）是一種CA125抗體，目前暫未獲得其對卵巢癌治療顯著有效的臨床證據(jù)。

值得關(guān)注的是，近期發(fā)現(xiàn)對復(fù)發(fā)性卵巢癌有療效的新藥納武單抗（Nivolumab，Opdivo）能結(jié)合阻礙機(jī)體免疫應(yīng)答的PD-1抗體，從而恢復(fù)機(jī)體免疫對腫瘤細(xì)胞的抵抗力。已有臨床試驗證實納武單抗對鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌治療有效，更多的臨床試驗將以此為基礎(chǔ)開展［30］。

5　結(jié)語

越來越多的研究對卵巢癌發(fā)病、耐藥等分子機(jī)制進(jìn)行了詳盡的闡釋，但目前的臨床試驗僅證實了少數(shù)藥物的有效性，其中包括抗血管生成藥物和PARP抑制劑。區(qū)別于傳統(tǒng)化療，分子靶向藥物治療的優(yōu)勢不在于提高ORR，而是基于其對正常組織的良好保護(hù)性，在長期使用中實現(xiàn)PFS和OS的延長。除新藥開發(fā)外，在已有的臨床試驗基礎(chǔ)上進(jìn)行回顧性分析，通過不斷尋找合適的生物標(biāo)志物，將分子靶向藥物應(yīng)用于臨床使患者獲益最佳將具有重要臨床意義，在此基礎(chǔ)上可實現(xiàn)卵巢癌的個體化治療，這是目前研究欠缺之處，也是未來分子靶向治療的重要發(fā)展方向。

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［本文編輯秦娟］

Progress of Molecular Targeted Therapy in Ovarian Cancer

YANG Mei-lin，LI Jian，ZHANG Ting-zhang，XU Cong-jian. Department of Obstetrics and Gynecology，Xiamen Chang Gung Hospital，Xiamen 350200，China（YANG Mei-lin，LI Jian，ZHANG Ting-zhang）；Department of Obstetrics and Gynecology，Gynecologic Cancer Research Center，Taoyuan Branch Hospital of Chang Gung Memorial Hospital，Taoyuan，Taiwan Province，China（ZHANG Ting-zhang）；Obstetrics and Gynecology Hospital，Department of Obstetrics and Gynecology of Shanghai Medical School，F(xiàn)udan University，Shanghai 200011，China（XU Cong-jian）；Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases，Shanghai 200433，China（XU Cong-jian）；Institutes of Biomedical Sciences，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China（XU Cong-jian）

LI Jian，E-mail：jack_leecg@126.com

【Abstract】Ovarian cancer is still the leading cause of death from gynecological caner.Chemotherapy usually shows effectiveness in initial treatment of ovarian cancer，but resistance and toxicities increase over time which limits its use in recurrent cases.Targeted therapy offers a new treatment of ovarian cancer and some impressive breakthroughs have been achieved.Especially in the recurrent and resistant ovarian cancer，targeted therapy can prolong the progression free survival that make up for the deficiency of chemotherapy.Among them，antiangiogenic therapy and PARP inhibitors have been gradually applied in clinical treatment.Besides，personalized medicine could probably be realized in the future through biomarker profiles in targeted therapy.We here summarize drugs in targeted therapy of ovarian cancer，describe the prospects of biomarkers and define the role of molecular targeted therapy in the treatment of ovarian cancer.

Ovarian neoplasms；Receptor，epidermal growth factor；Angiogenesis inhibitors；Poly（ADP-ribose）polymerases；Immunosuppressive agents；Therapy （J Int Obstet Gynecol，2016，43：407-411）

國家自然科學(xué)基金（81272879）

350200福建省廈門長庚醫(yī)院婦產(chǎn)科（楊梅琳，李澗，張廷彰）；臺灣省桃園市長庚紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科，臺灣省桃園市長庚紀(jì)念醫(yī)院婦科腫瘤研究所（張廷彰）；復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)系，上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點實驗室，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院（徐叢劍）

李澗，E-mail：jack_leecg@126.com

△審校者

2016-03-11）